Finde Ponce De Leons pille: Udfordringer i screening for anti-aldringsmolekyler Ⅱ

Andre potentielle kandidater mod aldring

I de seneste årtier er talrige forbindelser medpro-sundhed og -langtidsvirkningerer blevet identificeret. På grund af pladsbegrænsning, begrænser vi vores diskussion til nogle få vigtige små molekylerhar vist gavnlige effekter, fra hvirvelløse modeller til mus(Figur 2). Spermidin er et medlem af polyaminfamilien, involveret italrige kritiske cellulære processer, herunder DNA-stabilitet,transkription, translation, apoptose, celleproliferation og cellevækst179. I flere organer har niveauer af polyaminer væretrapporteret at falde med alderen 180.181. Faktisk en undersøgelse af Pucciarelliet al. foreslog, at opretholde høje niveauer af spermidin underaldring kan fremme lang levetid182. Administration af eksogenespermidin forlængede levetiden for gær, fluer, orme ogdyrkede mononukleære humane perifere blodceller183. 

Cistanche Research Forsundhedsfremmende og langtidsvirkninger

Cistanchereducerer også det aldersrelaterede faldaflokomotorisk ydeevneifluer184. Endvidere er det oplyst, at enpolyamin-rig kost nedsat aldersrelateret patologiogøget levetidi Jcl:ICRhanmus185. Omvendt, udtømning af endogent spermidin vedgenetisk manipulation af polyaminvejen forkorter levetideni gær183og mus186. Spermidintilskud reducerer niveauetaldersrelateret oxidativ skade hos mus183og stiger ogsåstressresistens i gær183og fluer187. De gavnlige virkninger afspermidin medieres hovedsageligt via induktion af autofagi183,187, tillader den regulerede nedbrydning og genanvendelse af dysfunktionellecellulære komponenter188. Defekt autofagi forhindrede opståen afspermidintillægsrelaterede ydelser183,187.

Figur 2.Farmakologiske interventioner rettet mod aldringveje og processer.Repræsentative forbindelser (gulkasser) målrette mod forskellige processer eller veje, der bidrager tilaldringog enten fremme eller undertrykke deres aktiviteter/fremskridt,resulterer i forbedret sundhed og forlænget levetid.

Aspirin, et derivat af salicylsyre, er den prototypiske cyclooxygenasehæmmer og ikke-steroid antiinflammatorisk middel189. Aspirin er et alsidigt lægemiddel med antitrombotisk og antioxidantejendomme190,191. Faktisk reducerer kronisk aspirinbrug hos menneskerrisiko for dødelighed af en række aldersrelaterede sygdomme, herunderåreforkalkning, diabetes og en række kræftformer192–196. Aspirinbrug er blevet rapporteret at være forbundet med øget overlevelse iekstrem høj alder hos mennesker197. I en nylig undersøgelse af Ayyadevaraet al., aspirin viste sig at opregulere ekspressionen af ​​antioxidantgener(superoxiddismutase, katalaser og glutathion-S-transferaser),resulterer i svækkelse af endogene ROS-niveauer og forlængelse afC. eleganslevetid198. En anden undersøgelse viste, at aspirinbehandlingfører til forlængelse af levetiden i cricketA. domesticus96. I studieraf ITP førte aspirinbehandling (21 mg/kg diæt) til en stigning igennemsnitlig levetid for hanmus, men der var ingen effekt hos hunner199. 

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA), også kendt som masoprocol, eren naturligt forekommende katekol, med antioxidant, antiviral, antineoplastiskog antiinflammatoriske aktiviteter200. Det er blevet anmeldt tilvære en potent antagonist af det inflammatoriske cytokin TNF . Diætadministration med NDGA forsinket motorisk forringelse i en musmodel for amyotrofisk lateral sklerose og signifikant udvidetlevetid201. Konsekvent rapporterede ITP, at NDGA (2500 mg/kgdiæt) øgede levetiden for UM-HET3 hanmus199,202. Levetidforlængelse af NDGA blev ikke observeret hos hunmus, selv ved adosis, der producerede blodniveauer svarende til dem hos mænd202. Enmulig forklaring på denne kønsforskel kunne være den mandligekontroller i denne undersøgelse viste en noget kort levetid ved to afde tre ITP-teststeder 202. Der vil være behov for yderligere undersøgelserløse dette problem fuldt ud.

Acarbose er en hæmmer af -glucosidaser, tarmens enzymer, deromdanne komplekse kulhydrater til simple sukkerarter for at lette deresabsorption203. Acarbosebehandling forringer dermed kulhydratfordøjelsenog hæmmer den normale postprandiale glukosestigning203. ITP'enfandt, at acarboseadministration (1000 mg/kg diæt) inducerede ensignifikant stigning i median og maksimal levetid hos begge køn,selvom virkningen var meget mere udtalt hos mænd202. Acarbosebehandling øgede den mandlige medianlevetid med 22 procent(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, maksimal levetidsforlængelse hos mænd og kvinder var 11 procent(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Acarbose-behandlede mushavde en signifikant stigning i niveauer af serum fibroblast vækstfaktor21 (FGF21) og også en mild reduktion i IGF1-niveauer202. FGF21spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​glukose, lipid og energihomøostase204. Transgene mus med konstitutiv FGF21-sekretionvist en stigning i både gennemsnitlig og maksimal levetid, sandsynligvissker via reduceret IIS205,206.

17- -østradiol er et ikke-feminiserende østrogen, med reduceret bindingaffinitet for østrogenreceptorer202. Det hæmmer aktiviteten afenzym 5 -reduktase, ansvarlig for reduktionen aftestosterontil det mere potente androgen dihydrotestosteron207, som har enhøjere affinitet for androgenreceptoren end testosteron208. 17- -østradiol er blevet rapporteret at være neurobeskyttende over forcerebral iskæmi, Parkinsons sygdom og cerebrovaskulærsygdom209–211. For nylig har det vist sig at mindske stofskiftetog inflammatorisk svækkelse hos gamle hanmus ved at reducerekalorieindtag og ændring af næringsstofsansning og inflammatoriske vejei visceralt hvidt fedtvæv uden at inducere feminization212. I ITP-undersøgelser, administration af 17- -østradiol (4,8 mg/kgkost) fra 10 måneders alderen øget mænds mediane levetid med12 procent , uden væsentlig effekt på maksimal levetid eller effekt påkvindelig levetid202. I lighed med NDGA er den relativt korte levetid påmandlige kontroller kan bidrage til denne tilsyneladende kønsforskel202, og yderligere undersøgelser af lang levetid er berettiget ved brug af dette lægemiddel.

-adrenerg receptor ( -AR) antagonister binder til -AR'er ( 1, 2, og 3-AR) og blokerer virkningen af ​​de endogene katekolaminerepinephrin og noradrenalin. Øget aktivitet af -AR'er kanfremskynde udviklingen af ​​aldersrelaterede patologier og øgedødelighed hos genetisk modificerede mus213–218. Konsekvent, kroniskadministration af -AR-agonister fører til øget dødelighed ogsygelighed219. Hos mennesker øges produktionen af 2-AR pgaspecifikke genetiske varianter er forbundet med reduceret levetid220. Omvendt er diætadministration af -AR-blokkere metoprolol(1,1 g/kg i kosten) og nebivolol (0,27 g/kg i kosten) stegden gennemsnitlige levetid for C3B6F1 hanmus med 10 procent (p=0.016) oghenholdsvis 6,4 procent (p=0.023), uden at det påvirker fødeindtagelse ellerudnyttelse221. Der blev dog ikke observeret nogen effekt på maksimumlevetid. Konsekvent behandling med metoprolol (5 mg/ml diæt)og nebivolol (100 ug/mL diæt) forlængede den gennemsnitlige levetid forDrosophilamed 23 procent (sMindre end eller lig med0.0001) og 15 procent (sMindre end eller lig med0.001), hhv.uden indflydelse på fødeindtagelse eller bevægelse221. Svarende til -ARblokkere, en 1-AR-antagonist, doxazosinmesylat, som hæmmerbindingen af ​​noradrenalin til 1-AR på membranen af ​​vaskulærglatte muskelceller, udviderC. eleganslevetid med 15 pct222. Da nogle af disse midler rutinemæssigt administreres clinisom antihypertensiva og deres sikkerhedsprofiler er velkarakteriserede, kan de berettige yderligere evaluering hos mennesker specifiktfor deres potentielle anti-aging virkninger.

Antioxidants, forbindelser, der givermodstand mod oxidativ stress, har i nogle tilfælde også vist sig at have succes medøget levetid, især i lavere organismer.Kosttilskudmedglutathion precursor N-acetylcystein (NAC) øgede resistenstil oxidativ stress, varmestress og UV-bestråling og væsentligtforlænget både den gennemsnitlige og den maksimale levetid forC. elegans223 ogD. melanogaster224. Endvidere behandling med EUK-134 ogEUK-8, små molekyle syntetiske katalytiske mimetika af superoxiddismutase (SOD) og katalase, blev rapporteret at forlængeC. eleganslevetid225; dog, som diskuteret af Gems og Doonan, andetgrupper har ikke observeret denne effekt226. Behandling af en blandet gruppeaf han- og hunmus C57BL/6 med en anden SOD-mimetik,carboxyfulleren (C3, ved 10 mg/kg/dag), nedsat aldersassocieretoxidativ stress og mitokondriel superoxidproduktion ogbeskedent forlænget middellevetid227. Konsekvent oral administrationcarboxyfulleren (C60; 4 mg/kg/dag) opløst i olivenolietil Wistar-hanrotter fører til en stigning på 90 procent i median levetid somsammenlignet med vandbehandlede kontroller228. Tilsvarende nogle andre undersøgelserhar vist antioxidanters evne til at forlænge levetiden i flereorganismer229,230

Omvendt er der mange rapporter, der ikke understøtter ideenat kosttilskud med antioxidanter kan øgelevetid for raske dyr eller mennesker som hovedregel. Diættilskud med enten E-vitamin ( -tocopherol) eller C-vitamin(ascorbinsyre) forkortede levetiden for korthalede markantmarkmusmus231. Tilsvarende behandling af hanmus med en nutraceutical blanding beriget med antioxidanter var ineffektiv til at forlængelevetid232. Desuden som beskrevet i en nylig anmeldelse af Bjelakovicet al., systematisk gennemgang og metaanalyser af en lang række afrandomiserede kliniske forsøg, der evaluerer virkningerne af kosttilskudmed forskellige antioxidanter ( -caroten, vitamin A,C-vitamin, E-vitamin og selen) hos mennesker afslørede ikke nogensamlet fordel; ja, i nogle tilfælde var der beviser forøget dødelighed, der opstår som reaktion på disse midler233. Delalvorlige virkninger af antioxidanttilskud kan skyldesuhensigtsmæssig undertrykkelse af de normale signaleringsfunktioner ROSspiller i celler, herunder i afgørende cellepopulationer såsom stamceller234.

Selektiv deletion af senescerende celler med senolytiske lægemidler

Cellulær senescens refererer til permanent cellulær vækststop,som kan induceres af flere stressfaktorer, herunder serielpassage, telomernedslidning, uhensigtsmæssige mitotiske stimuli oggenotoksisk fornærmelse235. Alderdom menes at spille en vigtig rollerolle i tumorundertrykkelse hos pattedyr236,237. Dog ældreceller udvikler en ændret sekretorisk fænotype (kaldet SASP)karakteriseret ved frigivelse af faktorer såsom proteaser, vækstfaktorer, interleukiner, kemokiner og ekstracellulær remodelleringproteiner238. Med fremadskridende alder ophobes senescentceller i forskelligevæv239–241og potentielt bidrage til patologiske tilstande, somfaktorer, de udskiller, fremkalder kronisk inflammation, funktionstabi progenitorceller og ekstracellulær matrix dysfunktion236,242. Detfunktionel påvirkning af senescentcellerin vivohar været en heftigt debatteretemne i aldringsbiologi i mange år. For nylig, genetiske tilgangeat slette ældre celler i mus er blevet beskrevet, via aktiveringaf et lægemiddelinducerbart "selvmordsgen"243. Udtømme ældende celler i enprogeroid musemodel væsentligt forsinket starten af ​​multiplealdersrelaterede fænotyper, herunder lordokyphosis (et mål for sarcopeni i denne model), grå stær, tab af fedtvæv og svækketmuskel funktion243. Imidlertid var den samlede overlevelse af disse musmåske ikke udvidet væsentligt ved deletion af senescerende cellerfordi selvmordsgenet ikke blev udtrykt i hjertet eller aorta;hjertesvigt menes at repræsentere en væsentlig årsag til dødelighedi denne stamme243. En nylig skelsættende undersøgelse af Bakeret al.visteat clearing af naturligt forekommende senescensceller i nonprogeroidmus bevarede funktionaliteten af ​​flere organer medalder, forsinket dødelig tumorigenese og forlænget median levetid iblandet og ren C57BL/6 genetisk baggrund med 27 procent (s<0.001) og 24 procent (s<0.001), respectively244. Denne undersøgelse giver meget stærkbevis for, at aldersassocieret ophobning af senescerende celler konhylder aldersrelaterede patologier og forkorter levetiden i WTdyr.

Farmakologiske, i modsætning til genetiske, tilgange til udtømningsenescent celler har udgjort en stor teknisk og konceptueludfordring. En nylig undersøgelse viste, at senescerende celler visesøget udtryk for pro-overlevelsesfaktorer, ansvarlige for deresvelkendt resistens mod apoptose245. Interessant nok små forstyrrendeRNA (siRNA)-medieret dæmpning af mange af disse faktorer(ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL og andre) selektivt dræbtældende celler, men efterlod delende og hvilende celler upåvirkede.Disse siRNA'er blev betegnet "senolytiske" siRNA'er245. Små molekyler(senolytiske lægemidler) rettet mod de samme faktorer også selektivt dræbtsenescent celler. Ud af 46 testede midler, dasatinib og quercetinvar særligt effektive til at eliminere senescerende celler. Dasatinib, der bruges i kræftbehandling, er en hæmmer af multipletyrosinerkinaser246. Quercetin er en naturlig flavonol, der hæmmer PI3K,andre kinaser og serpiner247,248. Dasatinib elimineres fortrinsvissenescent humane præadipocytter, mens quercetin var mere effektivtmod senescent humane endotelceller og senescent knoglemarv-afledte murine mesenchymale stamceller (BM-MSC'er).Kombinationen af ​​dasatinib og quercetin var effektiv i de selektivedrab af senescerende BM-MSC'er, humane præadipocytter ogendotelceller245. Kombinationen var mere effektiv til at dræbeældende museembryonale fibroblaster sammenlignet med begge lægemidleralene. Behandling af kronologisk ældede WT-mus, strålingsudsatteWT mus og progeroidErcc1hypomorfe mus medkombinationen af ​​dasatinib og quercetin reducerede byrdenaf ældende celler. Efter medicinbehandling, gamle WT-musviste forbedret hjertefunktion og karotis vaskulær reaktivitet, udviste bestrålede mus forbedret træningskapacitet, ogprogeroidErcc1-/Δmutanter viste forsinkelse af aldersrelateretsymptomer og patologier245. Tilsvarende en nylig undersøgelse af Changet al.identificeret ABT263 (Navitoclax, en specifik hæmmer afanti-apoptotiske proteiner BCL-2 og BCL-xL) som en anden potentsenolytisk middel249. ABT263, som bruges til behandling afflere kræftformer250–252inducerede apoptose og selektivt dræbtældende celler på en måde, der er uafhængig af celletype eller art249. I kultur, senescent humane lungefibroblaster (IMR90), humannyreepitelceller og museembryofibroblaster (MEF'er).mere følsomme over for ABT263-behandling end deres ikke-ældende modparter 249. I modsætning hertil fandt en anden undersøgelse, at ABT263er ikke et bredspektret senolytikum; i stedet virker den i en celletypespecifikmåde253. I denne undersøgelse blev ABT263 fundet at være senolytiski humane navlestrengsveneceller (HUVEC'er), IMR90-celler og MEF'er,men ikke i humane primære præadipocytter253.

Behandling af enten bestrålede eller naturligt ældede mus med ABT263ikke kun reducerede byrden af ​​ældende celler, inklusive demblandt knoglemarvshæmatopoietiske stamceller (HSC) og musklerstamcelle (MuSC) populationer, men undertrykte også ekspressionenaf flere SASP faktorer og forynget funktionen af ​​alderenHSC'er og MuSC'er249. Disse resultater sammen med det imponerenderesultater opnået i genetiske modeller beskrevet tidligere, indikererat senolytiske lægemidler kan have en rolle i at forbedre vævsfunktionenunder aldring. Nogle senolytiske lægemidler er dog forbundet medtoksiske bivirkninger, såsom trombocytopeni og neutropeni itilfælde af ABT263, som er store potentielle forhindringer i deres brug somanti-aging terapier. Disse toksiciteter kan afbødes noget, hvisdisse lægemidler kan administreres intermitterende i stedet for kronisk, for at opnå deres senolytiske virkninger.Større resultater vedrørende de små molekyler, der er diskuteret i detteanmeldelse er opsummeret iFigur 2.

Fra modelorganismer til mennesker: udfordringerne vedscreening for anti-aging medicin

Flere lægemidler har vist meget lovende i laboratorietsætte sig indforbedre sundheden og levetidenaf flerearter, herunder mus, hvilket øger muligheden for, at det er effektivtfarmakologisk anti-aging terapi hos mennesker kan være mulig. Hvordannogensinde, screening for nye små molekyler med anti-aldringseffekter ipattedyr på en upartisk måde repræsenterer et enormt, potentieltuoverkommelig udfordring. Alternativt, da det er klartat flere cellulære veje påvirker levetiden i en evolutionærtkonserveret måde, kan hvirvelløse modeller være ret nyttige tilsådanne screeningsbestræbelser. Dog nogle kendte molekylære faktorermed stor indvirkning på pattedyrs levetid (e.g.GH) er ikkegodt bevaret mellem hvirvelløse dyr og pattedyr. Følgelig,små molekyle screening indsats udelukkende afhængig af brugen afhvirvelløse dyr vil sandsynligvis savne lægemidler med potente virkninger på pattedyraldring. Desuden er mange af de vigtigste fysiologiske træk vedmennesker og andre pattedyr er ikke godt modelleret i hvirvelløse dyr,da sidstnævnte mangler specifikke væv som hjerte og nyre og kompleksendokrine, nerve- og kredsløbssystemer, der er afgørende målaf pattedyrs aldring og aldersrelaterede patologier. De fleste hvirvelløsealdrende modeller har begrænsede regenerative evner ogufuldstændigt rekapitulere processer såsom stamcellefornyelse,som er nødvendige for vævsreparationsmekanismer, der opretholdervævshomeostase hos pattedyr for at opretholde organfunktionenover år og årtier.

Udviklingen af ​​nye aldringssystemer med kortere levetid for hvirveldyrkunne være enormt gavnlig ved screening for lægemidler med anti-agingaktiviteter. I denne sammenhæng flere træk ved den naturligekortlivede hvirveldyr afrikansk turkis dræberfisk (N. furzeri) lavedenne organisme et attraktivt modelsystem til at studere forskellige aspekteraf hvirveldyrs aldring og potentielt som et lægemiddelscreeningssystem254–258. For nylig brugte ende novo-samlet genom og CRISPR/Cas9teknologi, Harelet al.beskrev en genotype-til-fænotype-pladeform iN. furzeri, hvilket åbner muligheden for screening for genmutationer og lægemidler, der øger levetiden i denne organisme i enintegrerende mode259. En nuværende større begrænsning afN. furzerierbehovet for individuel bolig i ældrestudier, stærkt stigendehusholdningsomkostninger. Desuden er det muligt, at nogle af faktorernemodulerende aldring hos fisk og andre koldblodede hvirveldyr kan væreulig dem hos pattedyr.

Selvom mus trofast rekapitulerer mange aspekter af menneskelig aldringog aldersrelaterede sygdomme, deres anvendelse i primær screening/testningaf et stort antal potentielle anti-aldringsforbindelser er ikke muligtpå grund af de høje omkostninger. Brugen af ​​progeroidmodeller, som f.eksErcc1hypomorfer ellerLmnamutanter, med accelerationated patologi og kort levetid, kan tillade evaluering afmange flere forbindelser, end der med rimelighed kunne testes i WTmus260,261; dog, uanset om sådanne dyr lider af ældning eller eji sig selver et meget omdiskuteret emne262,263. Ligeledes er det muligt atstreng afgrænsning af passende surrogatmarkører for aldring –e.g.øget p16-ekspression264eller ændret DNA-methylering(DNAm)265– kan tillade indledende evaluering af et stort antalforbindelser i mus for potentielle anti-aging effekter, udenbehov for at udføre dyre og lange levetidsundersøgelser på mange forskelligekohorter, hver behandlet med forskellige kandidater til anti-agingforbindelser. I den forbindelse har Horvath-gruppen udviklet entilgang, der tillader estimering af alderen på de fleste væv og cellertyper baseret på aldersrelaterede ændringer i DNAm-niveauer ved 353CpG-steder266. Til forfatterens viden, lang levetid skærme vhasurrogatmarkører såsom DNAm er ikke blevet forsøgt indmus.

Til dato har the opdagelse af anti-aging forbindelserhar hidtil væretudføres via to grundlæggende tilgange. En af disse er fænotypisk,defineret som screening af forbindelser i cellulære eller dyremodellerat identificere lægemidler, der giver ønskede biologiske virkninger,i.e.levetidudvidelse267,268. Selvom denne tilgang har vist sig enormtværdifuld inden for mange områder af biokemisk forskning, identifikation af lægemidlerder kan modulere levetiden er mere tidskrævende, kompleks,og dyrere end for mange andre fænotyper267,268. I øvrigt,belysning af virkningsmekanismen for midler identificeret i sådannefænotypiske "black box" skærme repræsenterer en formidabel udfordring,selvom de kraftfulde genetiske værktøjer, der er tilgængelige i hvirvelløse modellerkan lette en sådan indsats. Et i øjeblikket underudnyttet system medrespekt for små molekyle-baserede lang levetid skærme er spirendegær,S. cerevisiae.To forskellige former for aldring er blevet karakterisereti denne organisme, replikativ og kronologisk (populationsbaseret)269. I princippet kan begge tjene som grundlag for skærmefor anti-aging forbindelser, selvom kronologisk aldring er langt meremodtagelig for high-throughput analyse. En komplementær tilganginvolverer målbaseret screening for modulatorer af kendte vejeeller stærkt mistænkt for at modulere ældningshastigheden267. Dog veddefinition, er det usandsynligt, at sådanne bestræbelser vil identificere nye cellulære faktorerog veje involveret i lang levetid

For at løse disse komplikationer, en holistisk tilgang, der involverer komplementæreindsats i hvirvelløse dyr, pattedyrceller og mus,kan repræsentere en kraftfuld kombination i jagten på anti-agingforbindelser. Med de vigtige forbehold nævnt ovenfor, hvirvelløse dyrkan effektivt bruges til den primære screening af tusindvis af forbindelserat identificere nogle få udvalgte kandidater med potentiel anti-agingeffekter til yderligere test i mus. I denne sammenhæng i vores Center, understøttetaf Glenn Foundation for Medical Research, er forbindelserscreenet for deres evne til at øge helbred og levetid iDrosophilaogC. elegansog for at øge stressmodstandeni pattedyrfibroblaster, en korrelat af levetid hos pattedyr270. Forbindelser, der er effektive i alle disse assays, er kandidaterfor mere dybdegående mekanistisk evaluering og for yderligere test imus (Figur 3).

En beslægtet udfordring i aldringsforskning i øjeblikket er manglen på primatermodelsystemer med en rimelig kort levetid til præklinisk testningaf kandidater mod aldring. Den mest brugte model, denrhesus abe, lever i tre til fire årtier20. En anden primat,den almindelige silkeabe, har flere fordele i forhold til næseabermed hensyn til størrelse, tilgængelighed og andre biologiske egenskaber271. 

Figur 3.Den tilgang, der følges ved University of Michigan foridentifikation af forbindelser med potentielle anti-aldringseffekter.

Lægemidler identificeret for deres evne til at øge sundheden og levetideniDrosophilaogCaenorhabditis elegansog for at øge stressresistens i pattedyrfibroblaster er potentielle kandidater tilyderligere dybdegående mekanistisk evaluering og test i mus.

På grund af deres lille størrelse koster silkeaber generelt mindre at fodreog hus i sammenligning med næseaben. Desudensilkeabe har en drægtighedsperiode på ~147 dage og giver normaltfødsel til 2-3 afkom pr. Nogle silkeaper træk mereligner meget menneskers end dem af rhesus, herunderderes sygdomsmodtagelighedsprofil. I Europa bruges silkeabesom en ikke-gnaverart til lægemiddelsikkerhedsvurdering og toksikologi271. I denne forbindelse, i en nylig rapport, Tardifet al.beskrev doseringenprocedure, farmakokinetik og downstream-signalændringertil administration af rapamycin til silkeaber272. Dog deresmaksimal levetid er ~17 år – kortere end næseaben,men stadig meget upraktisk til at teste farmakologiske indgrebhar til formål at forlænge levetiden. Udviklingen af ​​nyepattedyr aldrende modeller udover musen ville være ekstremtnyttige til bedre at belyse de biologiske processer, der ligger til grundpattedyrs aldring og at fremskynde oversættelsen af ​​farmakologiskinterventioner fra laboratoriet til faktisk klinisk brug imennesker.

En model at overveje i denne henseende er hunde, som deler deres socialemiljø med mennesker273. Desuden har hunde det relativt godtforstået med hensyn til aldring og sygdom, udviser stor uensartethedingen størrelse i kropsstørrelse og levetid og giver en stor pulje af genetiske stoffermangfoldighed. Hunde kan repræsentere en relativt billig modelsystem, især hvis nogle hundeejere var villige til at teste kandidatenlivstidsforlængende lægemidler, der tidligere var blevet validereti hvirvelløse og gnavermodeller. Faktisk identificere interventionerder kan fremme sundhed og levetid hos hunde kan repræsentereen fremragende indgang til at opnå de samme mål hos mennesker.I denne sammenhæng, Matthew Kaeberlein og Daniel Promislow påUniversity of Washington i Seattle har iværksat et pilotforsøginvolverer 30 hunde med det formål at teste effektiviteten af ​​rapamycin iforbedrer det generelle helbred og forlænger levetiden hos store hundenormalt overleve i 8 til 10 år274. 

Testkandidat anti-aldringsforbindelser hos mennesker repræsentereren kæmpe udfordring112. Det er højst usandsynligt, at lægemidletvirksomheder kan overtales til at engagere sig i årtier lang kliniskforsøg med kandidat anti-aldringsmedicin med levetid som enendepunkt. Evalueringen af ​​kortsigtede surrogatfænotyper, f.ekssom molekylære markører eller aldersrelaterede defekter såsom svækkedereaktioner på vaccination75, kan tillade indledende klinisk evaluering afkandidat-anti-aldringsforbindelser inden for en mere rimelig tidsramme.

Konklusion

Siden oldtiden har menneskeheden drømt om indgreb tilsænke ældningsprocessen og forlænge levetiden. Dog kun imoderne æra har forskning i biologisk ældning udviklet sig til det punkthvor indgreb, der forsinker menneskelig aldring, i sidste ende kan gentage sigsendt en reel mulighed. Akkumulerende arbejde i hvirvelløse modellerog gnavere har identificeret en stadigt voksende liste af molekyler medevnen til at forlænge levetiden og fremme det sene liv hos mamsmals. I betragtning af den intime forbindelse mellem aldring og sygdom, sådanne lægemidlerkan dramatisk forbedre menneskers sundhed, hvis de store udfordringer ideres test og implementering kan overvindes.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.BevillingsoplysningerArbejdet i vores laboratorium er støttet af Glenn Foundationtil medicinsk forskning, National Institutes of Health-bevillingR01GM101171 (DL), Forsvarsministeriet tilskud OC140123 (DL),det nationale center for fremme af translationel videnskabNational Institutes of Health under tildelingen UL1TR000433, ogJohn S. og Suzanne C. Munn Cancer Fund fra University ofMichigan Comprehensive Cancer Center. Noget grafik ifigurer blev indhentet og modificeret fra Servier Medical Art fraServer. Finansierne havde ingen rolle i undersøgelsesdesign, dataindsamling oganalyse, beslutningen om at udgive eller udarbejdelse af manuskriptet.AnerkendelserVi takker Dr. Richard A. Miller og peer reviewerne for deres kritikkommentarer til dette manuskript og undskylder til efterforskere, hvisværket blev ikke citeret på grund af pladsbegrænsning.

Referencer

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Aldringens kendetegn. Celle. 2013; 153(6): 1194-217. PubMed abstrakt|Udgiver fuld tekst|Gratis fuld tekst|F1000 Anbefaling 2. Niccoli T, Agerhøne L: Aldring som risikofaktor for sygdom. Curr Biol. 2012; 22(17): 741–52 kr. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Forlængelse af sund levetid--fra gær til mennesker. Videnskab. 2010; 328(5976): 321-6. PubMed abstrakt|Udgiver fuld tekst|Gratis fuld tekst

4. Kenyon CJ: Genetik af aldring. Natur. 2010; 464(7288): 504-12. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: The paradox of the insulin/IGF-1 signaling pathway in longevity. Mek Aging Dev. 2004; 125(6): 397-403. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Rollerne af mTOR-komplekser i lipidmetabolisme. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321-48. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: en næringsstof- og energisensor, der opretholder energihomeostase. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251-62. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuiner, sundhed og levetid hos pattedyr. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Kaloriebegrænsning. Mol Aspekter Med. 2011; 32(3): 159-221. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

10. Fontana L, Partridge L: Fremme af sundhed og lang levetid gennem kosten: fra modelorganismer til mennesker. Celle. 2015; 161(1): 106-18. PubMed abstrakt|Udgiver fuld tekst|Gratis fuld tekst

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Sammenslutning af FOXO3A-locuset med ekstrem lang levetid i en syditaliensk 100-årig undersøgelse. Rejuvenation Res. 2009; 12(2): 95-104. PubMed abstrakt|Forlagets fulde tekst

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700-5. PubMed abstrakt|Udgiver fuld tekst|Gratis fuld tekst|F1000 anbefaling

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Genetisk forening af FOXO1A og FOXO3A med lang levetid i Han-kinesiske populationer. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897-904. PubMed abstrakt|Udgiver fuld tekst|Gratis fuld tekst