Udforskning af molekylære mål i diabetisk nyresygdom

Diabetisk nyresygdomer den førende årsag til nyresygdom i slutstadiet, og det er fortsat en stor udfordring. Mange faktorer, som f.eksglomerulær hyperfiltration, oxidativt stress,betændelse, hypoxi og epigenetik, er forbundet med udviklingen af ​​diabetisk nyresygdom; dog er hele mekanismen endnu ikke helt forstået. Der er ikke etableret nogen specifik behandling for diabetisk nyresygdom, så nye tilgange undersøges i vid udstrækning.Natrium-glucosecotransporter 2-hæmmere har vist renobeskyttende virkninger i adskillige kliniske forsøg på mennesker. Glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister og mineralocorticoid-receptorantagonister er blevet rapporteret at være effektive ved diabetisk nyresygdom, og nye terapeutiske kandidater er også ved at blive undersøgt. I TSUBAKI-forsøget forbedrede en nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2-aktivator, bardoxolon methyl, den glomerulære filtrationshastighed afdiabetisk nyresygdompatienter. Tilsvarende er nye midler, der virker i oxidativ stress og inflammationsveje af stor interesse, såsom pentoxifyllin, apoptose signalregulerende kinase-1-hæmmere, CC-kemokinreceptor 2-hæmmere og Janus-kinase-1/2 inhibitorer. Endotelin-1 receptor A-antagonister og opløselige guanylatcyclase-stimulatorer forventes også at påvirke nyrernes hæmodynamik. Nogle prækliniske undersøgelser tyder på, at hypoxi-inducerbare faktor prolylhydroxylasehæmmere, som påvirker flere inflammationer og oxidative stressveje, reducerer albuminuri ved diabetisk nyresygdom. Avancerede glycation-slutprodukthæmmere og behandlinger relateret til epigenetik har også vist sig lovende som potentielle behandlinger for diabetisk nyresygdom i prækliniske undersøgelser. Opdagelsen af ​​nye mål kunne give nye terapeutiske muligheder for at overvinde diabetisk nyresygdom.

Nøgleord: Bardoxolon methyl,Diabetiske nefropatier, Endothelin A-receptorantagonister,Kronisk nyresvigtPentoxifyllin

KLIK HER FOR AT FÅ TOP KVALITETS CISTANCHE TIL NYREFUNKTION

Introduktion

Diabetisk nyresygdom(DKD) er en alvorlig komplikation til diabetes mellitus, der kan føre til nyresygdom i slutstadiet (ESKD), hjerte-kar-sygdomme og høj dødelighed [1]. Konventionelt diagnosticeres kronisk nyresygdom (CKD) forårsaget af diabetes mellitus som diabetisk nefropati. Den typiske kliniske manifestation starter med glomerulær hypertrofi og hyperfiltration, efterfulgt af mikroalbu minuria, der udvikler sig til makroalbuminuri [2]. Efterfølgende falder nyrefunktionen gradvist, hvilket fører til ESKD. DKD er histologisk karakteriseret ved mesangial matrixudvidelse, fortykkelse af den glomerulære basalmembran og tilstedeværelsen af ​​nodulære læsioner [3]. I de senere år er det dog blevet tydeligt, at nogle patienter med diabetes mellitus har en lav glomerulær filtrationshastighed (GFR) uden albuminuri [4]. Det omdefinerede udtryk "DKD" omfatter ikke kun den konventionelle proteinuriske nefropati af diabetes mellitus, men også nefropati uden åbenlys albuminuri. I denne sammenhæng antages det, at diabetikerbefolkningen ældes, og at forekomsten af ​​følgesygdomme som hypertension og dyslipidæmi, der øger nefrosklerose, er stigende. Indtil for nylig har styring af blodsukker og blodtryk med renin-angiotensin system (RAS) hæmmere (såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin II receptorblokkere [ARB'er]), lipidkontrol og vægtstyring været standard terapeutisk strategi for DKD . Men selv omfattende behandling kan ikke helt standse udviklingen af ​​DKD til ESKD (restrisiko), og forekomsten af ​​DKD blandt diabetespatienter har ikke ændret sig væsentligt i løbet af det seneste årti [4].

Tilgangen til glykæmisk kontrol hos patienter med DKD er begyndt at ændre sig. Dipeptidylpeptidase-4-hæmmere og glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1)-receptoragonister, som begge er inkretin-relaterede lægemidler, dukkede op som nye hypoglykæmiske midler i 2000'erne, og de blev efterfulgt af natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere. Nylige kliniske forsøg har afsløret, at nogle af disse midler ikke kun sænker blodsukkerniveauet, men også beskytter nyrefunktionen.

25% Echinacoside Cistanche til forbedring af nyrerne

Yderligere nye terapeutiske midler er blevet udviklet og undersøgt i dyremodeller og kliniske forsøg. Her gennemgår vi patofysiologien og nyligt afslørede virkninger af eksisterende lægemidler og skitserer potentielle terapeutiske kandidater for DKD.

Patofysiologi af diabetisk nyresygdom

DKD's patofysiologi er multifaktoriel, kompleks og ikke fuldt ud forstået. Mange nye midler i brug og udvikling fokuserer på specifikke mekanismer og relevante molekylære veje, som vist i fig. 1. I dette afsnit gennemgår vi patofysiologien af ​​DKD ved at opdele den i flere faktorer.

Glomerulær hypertension og hyperfiltration

I den tidlige fase forårsager hyperglykæmi glomerulær hypertension og hyperfiltrering af nyrerne. Glomerulær hyperfiltration er mistænkt for at være en risikofaktor for albuminuri og fremtidige fald i den estimerede GFR (eGFR) [5]. Øget glomerulært kapillærtryk øger trækspændingen på kapillærvæggen, og den deraf følgende stigning i ultrafiltratflow ind i Bowmans rum øger forskydningsspændingen på podocytfodprocesserne og kropsoverfladen. Disse mekaniske belastninger inducerer en stigning i den glomerulære basalmembranlængde, podocythypertrofi og til sidst podocyttab og segmental sklerose. Hyperfiltration og den deraf følgende stigning i proksimal tubulær flow øger leveringen og reabsorptionen af ​​opløst stof med lille og stor molekylvægt, med deraf følgende tubuloint erstitiel inflammation, hypoxi og fibrose [6].

Mekanismerne for hyperfiltrering kan forklares på tre måder. For det første bliver en nyre med DKD stor på grund af en udvidelse i nefronstørrelse forårsaget af forskellige cytokiner og vækstfaktorer som reaktion på hyperglykæmi. Den øgede nyrestørrelse og filtrationsoverfladeareal pr. glomerulus er således relateret til hyperfiltrering. For det andet styrer ubalancen af ​​vasoaktive faktorer efferente og afferente arteriolær konstriktion og dilatation. For eksempel medierer angiotensin II og endothelin-1 (ET-1) glomerulær hyperfiltration ved at øge efferent arteriolær modstand [5]. For det tredje er glomerulær hyperfiltration forårsaget af dysreguleret tubuloglomerulær feedback. Under hyperglykæmiske forhold filtreres overskydende glucose ved glomeruli og reabsorberes via SGLT'er i de proksimale tubuli. Natrium reabsorberes også med glucose ved SGLT'er, så mængden af ​​natrium, der når den distale tubulære macula densa, falder. For at holde mængden af ​​natrium konstant, sættes en tilbagekoblingsmekanisme i gang, således at afferente arterioler udvider sig, mens efferente arterioler kontraheres relativt, hvilket resulterer i glomerulær hypertension og hyperfiltrering. Disse tre mekanismer menes at være de vigtigste årsager til hyperfiltration.

Oxidativ stress og betændelse

Oxidativt stress og betændelse spiller også en central rolle iprogression af DKD. Hyperglykæmi aktiverer adskillige intracellulære metaboliske veje: polyolvejen, dannelsen af ​​avanceret glykeringsslutprodukt (AGE), aktiveringen af ​​proteinkinase C (PKC) isoformer og hexosaminvejen, som alle fører til dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) [7].

PKC-vejen stimulerer også nuklear faktor kappa B (NF-KB) og frigiver tumornekrosefaktor- (TNF- ) og interleukin-6 (IL-6) [8]. Derudover har PKC-aktivering forskellige patogene konsekvenser ved at påvirke ekspressionen af ​​endotelnitrogenoxidsyntetase (eNOS), ET-1, vaskulær endotelvækstfaktor, transformerende vækstfaktor- (TGF-) og plasminogenaktivatorhæmmer{{9 }} [7].

Kronisk hyperglykæmi øger ekspressionen og aktiviteten af ​​forskellige nikotinamidadenindinukleotidphosphatoxidase (NOX) isoformer og genererer høje niveauer af ROS. Blandt NOX-isoformerne er NOX4- og NOX5-afledt ROS blevet foreslået at mediere glomerulær skade og podocytopati, hvilket fører til albuminuri i DKD [9]. Forhøjede angiotensin II-niveauer inducerer oxidativt stress gennem NOX-aktivering [10]. PKC- og PKC- spiller også vigtige roller i diabetisk nyrepatologi via NOX-aktivering [9].

Mitokondriel dysfunktion er en anden kilde til ROS. Under hyperglykæmiske forhold oxideres mere glukose-afledt pyruvat i mitokondrierne, hvilket skubber flere elektrondonorer ind i elektrontransportkæden og fører til elektronlækage, hvilket resulterer i overproduktion af superoxid [11].

Overdreven ROS-produktion fører tilnyrefibroseog inflammation og inducerer vævsskade gennem forskellige mekanismer, herunder lipidperoxidation, DNA-skade, proteinmodifikation og mitokondriel dysfunktion [12].

Hyperglykæmi inducerer AGE'er, som er slutprodukterne af ikke-enzymatisk glykering og akkumuleres hos CKD-patienter på grund af reduceret clearance [13]. AGE'er aktiverer forskellige veje, såsom phosphatidylinositol 3-kinase, Janus kinaser (JAK) og mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) veje, ved at aktivere AGE-receptorer (RAGE). RAGE-aktivering øger også oxidativt stress og aktiverer NF-KB [14].

Mange flere veje interagerer og er relateret til oxidativt stress og inflammation på måder, der påvirker DKD-progression, og nye lægemidler rettet mod disse mekanismer er blevet udviklet (tabel 1).

Hypoxi

Renal hypoxi er en vigtig faktor i DKD-progression og en fælles sidste vej til ESKD, uanset årsagen til CKD. Denne tilstand er dog forværret i DKD på grund af misforholdet mellem iltbehov og -udbud. Iltbehovet stiger på grund af glomerulær hyperfiltrering og forhøjet aktivitet af SGLT2 under hyperglykæmiske forhold. Oxidativ stress inducerer også nyrefibrose og bidrager til nyrehypoxi ved at reducere ilttilførsel. Oxidativt stress øger det intracellulære iltforbrug, hvilket resulterer i en efterspørgsel/udbudsmismatch for ilt og progressiv hypoxi.

Epigenetik

Epigenetik er en reguleringsmekanisme til at kontrollere genekspression uden at ændre DNA-sekvenser. Denne mekanisme inkluderer kromatinhistonmodifikationer, DNA-methylering og ikke-kodende RNA'er. Metabolisk hukommelse er et fænomen, hvorved DKD-relateret gen- og fænotypeekspression forårsaget af tidligere hyperglykæmi fortsætter, selv efter at blodsukkerniveauet er blevet normalt som svar på passende behandling. Epigenetiske mekanismer bidrager til metabolisk hukommelse ved at inducere den vedvarende ekspression af patogene gener, selv efter normoglykæmi er blevet etableret [15].

Renobeskyttende virkninger af natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere, glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister og mineralocorticoid-receptorantagonister

Hidtil har RAS-hæmmere været i centrum for DKD-behandling, fordi de reducerer albuminuri og bremser faldet i eGFR. RAS-hæmmere fungerer hovedsageligt ved at reducere intraglomerulært tryk og hyperfiltrering og undertrykke oxidativt stress. Deres virkninger hos DKD-patienter er blevet påvist i adskillige randomiserede kliniske undersøgelser, såsom det kollaborative studie, RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) og IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16-18]. RAS-hæmmere kan dog ikke helt standse DKD-progression. Intensiv RAS-hæmning blev undersøgt i kombination med ACE-hæmmere og ARB'er i ONTARGET (ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial), men kombinationsbehandlingen øgede signifikant forværringen af ​​nyrefunktionen og DKD-relateret dødelighed [19] . I VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) forsøget viste en anden kombinationsbehandling af ACE-hæmmere og ARB'er også øgede bivirkninger, hyperkaliæmi og akut nyreskade [20].

Nye behandlinger har været udforsket i lang tid, og de genbeskyttende virkninger af eksisterende lægemidler har for nylig tiltrukket sig opmærksomhed. Effektiviteten af ​​SGLT2-hæmmere er blevet påvist, og SGLT2-hæmmere er blevet godkendt til CKD-behandling. Virkningerne af GLP-1-receptoragonister og mineralocorticoid-receptorantagonister (MRA) er også blevet undersøgt, og vi gennemgår derefter disse resultater.

Natrium-glucose cotransporter 2 hæmmere

SGLT2 er en cotransporter, der transporterer natrium og glucose ved hjælp af en natriumgradient etableret af Na+ /K+ AT Pase-pumpen. SGLT2-hæmmere er hypoglykæmiske midler, der undertrykker glukosereabsorption i de proksimale tubuli og stimulerer glukoseudskillelse i urinen. SGLT2-hæmmere undertrykker også reabsorptionen af ​​natrium sammen med glucose, hvilket korrigerer den hyperglykæmi-inducerede forstyrrelse af tubuloglomerulær feedback og forbedrer glomerulær hyperfiltration i DKD. SGLT2-hæmmere reducerer mitokondriel skade, NOX4-ekspression og efterfølgende oxidativ stress [21,22]. I nyrerne hos diabetiske mus normaliserede SGLT2-hæmmere glukosemetabolisme ved at eliminere akkumulerede tricarboxylsyrecyklus-mellemprodukter, som undertrykte stigningen i oxidativt stress [23]. SGLT2-hæmmere også i nyrerne tilskrives Na+/K+ ATPase, og SGLT2-hæmmere kan undertrykke stigningen i Na+/K+ ATPase-aktivitet forårsaget af SGLT2 [24]. SGLT2-hæmmere øger produktionen af ​​ketonstoffer, som kan producere mere ATP end glucose eller fedtsyrer med en lille mængde ilt. SGLT2-hæmmere blev rapporteret at forbedre anæmi [25], og ketonlegemer kan også korrigere hyperaktiveringen af ​​det mekanistiske mål for rapamycinkompleks 1 [26], som frembringer yderligere genbeskyttende virkninger.

De renobeskyttende virkninger af SGLT2-hæmmere i etableret DKD blev påvist i CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) forsøget med canagliflozin [27]. For nylig viste DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), et fase 3 klinisk forsøg med dapagliflozin, at hos CKD patienter med eller uden type 2 diabetes mellitus, sænkede dapagliflozin signifikant den sammensatte nyrerisiko for en vedvarende fald i eGFR på mindst 50 %, ESKD og død fra nyre- eller kardiovaskulære årsager sammenlignet med dem, der fik placebo [28]. Baseret på disse resultater godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration dapagliflozin til behandling af kronisk nyreinsufficiens. Dette er den første SGLT2-hæmmer, der er godkendt til behandling af CKD. EMPA-NYRNEY (undersøgelsen af ​​hjerte- og nyrebeskyttelse med Empagliflozin), et fase 3-studie af empagliflozin, er i gang for at undersøge virkningerne af empagliflozin på nyresygdomsprogression og kardiovaskulær død hos CKD-patienter. Det er opmuntrende, at SGLT2, der oprindeligt blev udviklet som et hypoglykæmisk middel, nu giver et ekstra valg til CKD-behandling.

Glukagon-lignende peptid 1-receptoragonister

GLP-1 er et inkretinhormon, der stimulerer insulinsekretion og undertrykker glukagonsekretion som reaktion på fødeindtagelse. GLP-1-receptoragonister er blevet brugt som hypoglykæmiske midler, og deres potentiale til at tilbyde nyrebeskyttelse er af stor interesse.

GLP-1-receptoragonister hæmmer Na+/H+-bytterisoform 3 og reducerer proksimal natriumreabsorption [29]. Som med SGLT2-hæmmere lindrer GLP-1-receptoragonister hyperfiltrering ved at korrigere unormal tubuloglomerulær feedback. GLP-1-receptoragonister er også blevet rapporteret at have antioxidative og antiinflammatoriske virkninger i dyremodeller. I en rottemodel af streptozotocin-induceret type 1-diabetes mellitus forbedrede aktivering af GLP-1-receptoren med exendin-4 albuminuri, glomerulær hyperfiltration, glomerulær hypertrofi og mesangial matrixudvidelse uden at ændre blodtryk eller kropsvægt . Exendin-4 forhindrede også makrofaginfiltration og nedsatte proteinniveauer af intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM1) og type IV kollagen, samt nedsat oxidativ stress og NF-KB-aktivering i nyrevæv [30].

I LEADER (Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) og SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutid in Subjects with Type 2 Diabetes), liraglutid og semaglutid, viste sig at reducere hyppigheden af ​​kardiovaskulære hændelser hos type 2-diabetes mellitus-patienter med høj kardiovaskulær risiko [31,32]. En signifikant reduktion i negative nyreresultater blev observeret i begge forsøg, men de skyldtes hovedsageligt et fald i nyopstået vedvarende makroalbuminuri; virkningerne af disse midler på hårde renale endepunkter forbliver uhåndgribelige [32,33]. AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate eller Severe CKD)-undersøgelsen viste, at 52 ugers behandling med dulaglutid én gang om ugen signifikant reducerede eGFR-faldet sammenlignet med insulin glargin hos patienter med type 2-diabetes og moderat til svær CKD [34]. AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatid in Type 2 Diabetes)-studiet viste, at ugentlige subkutane injektioner af efpeglenatid, en exendin-baseret GLP-1-receptoragonist, sænkede risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes som havde enten en historie med kardiovaskulær sygdom eller nuværende nyresygdom plus mindst én anden kardiovaskulær risikofaktor [35]. Derudover førte efpeglenatid til en 32 % lavere risiko for sammensatte nyreudfald (et fald i nyrefunktion eller makroalbuminuri) end placebo i det forsøg. I øjeblikket skrider FLOW (Effect of Semaglutid Versus Placebo on the Progression of Renal Impairment in Subjects with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease) forsøget frem for at undersøge 5-års brug af semaglutid, hvilket kan afklare de hårde nyreresultater af langtidsbehandling.

Mineralocorticoid receptor antagonister

MRA'er, såsom spironolacton og eplerenon, bruges i vid udstrækning som antihypertensiva og virker ved at undertrykke aldosteronaktivitet. Prækliniske data viste, at aldo-steron øger mineralocorticoid-receptorafhængig NOX-aktivitet og ROS, inducerer en proinflammatorisk tilstand, stimulerer fibrose, regulerer vaskulær tonus og påvirker nyrernes hæmodynamik [36]. Tilsætning af spironolacton på RAS-blokaden har vist sig at reducere albuminuri i DKD [37]. På grund af risikoen for hyperkaliæmi er anvendelsen dog begrænset hos CKD-patienter.

For nylig er ikke-steroide MRA'er, esaxerenon, finere enone og paratenon blevet udviklet. De har højere selektivitet og affinitet til mineralocorticoid-receptorer end steroide MRA'er såsom spironolacton og eplerenon, hvilket kan sænke risikoen for hyperkaliæmi.

Et fase 3 klinisk forsøg med esaxerenon, ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] i patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri), viste, at tilføjelse af esaxerenon til eksisterende RAS-hæmmerbehandling hos patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri steg sandsynligheden for, at albuminuri ville vende tilbage til normale niveauer og reducerede progressionen af ​​albuminuri til højere niveauer [38]. Et fase 3-forsøg med finerenon, FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), bekræftede, at hos patienter med CKD og type 2-diabetes sænkede behandling med finere enone risikoen for CKD-progression, herunder nyre svigt, et vedvarende fald på mere end eller lig med 40 % i eGFR fra baseline og død af nyreårsager sammenlignet med placebo [39]. Hyperkaliæmi blev observeret som en bivirkning, men hyppigheden var markant lavere end i forsøg med dobbelt RAS-blokade. Vi skal være opmærksomme på hyperkaliæmi, men ikke-steroide MRA'er kan være en ekstra mulighed for DKD-behandling.

Finerenon reducerede også risikoen for kardiovaskulære hændelser, og en reduceret risiko for død som følge af kardiovaskulære årsager, ikke-fatalt myokardieinfarkt, ikke-fatalt slagtilfælde og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt blev observeret hos en lang række CKD-patienter med type 2-diabetes (FIGARO-DKD [Finerenone) i Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease] forsøg) [40]. I FIGARO-DKD-studiet var der ingen signifikant forskel mellem finerenon- og placebogrupperne i forekomsten af ​​det første sekundære sammensatte nyresvigt af nyresvigt, et vedvarende fald fra baseline på mindst 40 % i eGFR eller død som følge af nyre. årsager. Den gennemsnitlige eGFR for tilmeldte patienter var højere i FIGARO-DKD-studiet end FIDELIO-DKD-studiet, så der ville være brug for mere tid for at opnå det sekundære resultat i FIGARO-DKD-studiet, hvilket kan forklare, hvorfor det ikke kunne bekræfte en signifikant forskel i forekomsten af ​​det første sekundære sammensatte nyreudfald. Ikke desto mindre var virkningerne af finerenonbehandling på nyrerne ens i FIGARO-DKD- og FIDELIO-DKD-forsøgene.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop