Excitotoksicitet-induceret endocytose som et potentielt mål for slagtilfælde neurobeskyttelse Del 1

Nedsat neuronal overlevelsessignalering og hjerneskade: Slagtilfælde er en førende dødsårsag på verdensplan, den største årsag til vokseninvaliditet og den anden af ​​demens. På trods af den sociale og økonomiske betydning af denne lidelse, og efter intens forskning, har ingen effektive lægemidler endnu nået klinikken.

Demens er en progressiv neurodegenerativ sygdom, der resulterer i et gradvist fald i kognitiv funktion og evne til at udføre daglige aktiviteter på grund af skader på hjernen. Dens kliniske manifestationer omfatter hovedsageligt symptomer som hukommelsestab, nedsat tankeevne og adfærdsændringer.

Der er mange faktorer relateret til hukommelsestab, et af de mest almindelige symptomer hos demenspatienter: nedsat "plasticitet", integrationssvigt, interferens, der fører til hukommelsesforglemmelse osv. Det betyder dog ikke, at personer med demens mister al hukommelse. Tværtimod afhænger hukommelsesretention af de hukommelsesspor, der engang er indgraveret i hjernen. Selvom demens er svær at helbrede, kan tidlig diagnose hjælpe med at kontrollere sygdommens udvikling og afhjælpe symptomer. At bevare en positiv holdning til livet og skabe meningsfulde og behagelige bomiljøer eller aktiviteter for patienter med demens vil til en vis grad beskytte og forbedre hukommelsen. For eksempel kan forskellige aktiviteter som at læse, skabe kunst, socialt samvær og rejse give patienterne en bedre mental tilstand og samtidig forbedre deres evner.

Vigtigst af alt, bør vi behandle mennesker med demens med samme respekt og samvær, som vi ville gøre med enhver anden sygdom. En god psykologisk tilstand kan effektivt lindre de symptomer og virkninger, der gradvist forværres over tid, og hjælpe patientens familie bedre i øjnene og håndtere sygdommen.

Mens demens påvirker en patients hukommelse til en vis grad, betyder det ikke, at de har mistet alt fuldstændigt. En positiv holdning til livet, korrekte behandlingsmetoder, god psykologisk konsultation og kammeratskab kan alle hjælpe patienter med at forbedre deres hukommelse og lindre deres tilstand. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 % af de samlede tilfælde).

Skader i denne situation skyldes trombotisk eller embolisk okklusion af en cerebral arterie, der forårsager et fald i blodgennemstrømningen til et specifikt område af hjerneparenkymet, hvor neuroner er særligt følsomme over for en reduktion af tilførslen af ​​glukose og ilt.

Det er således en prioritet at udvikle neurobeskyttende strategier, der kan bevare neuroner fra iskæmisk skade og på denne måde reducere hjerneskade og patientens handicap. En lovende tilgang involverer redning af det område af penumbraen, der omgiver infarktet, et område funktionelt stille, men strukturelt intakt.

Imidlertid kan neuroner i penumbra gennemgå en proces med forsinket død kendt som excitotoksicitet, forårsaget af overstimulering af N-methylD-aspartat-typen af ​​excitatoriske glutamatreceptorer (NMDAR'er).

Den kritiske rolle, som disse receptorer spiller i synaptisk plasticitet, indlæring og hukommelse, sammen med dobbeltfunktioner, indre overlevelse og død (Hardingham et al., 2002), ligger til grund for den tidligere fiasko af NMDAR-blokade som et terapeutisk mål ved slagtilfælde.

Ikke desto mindre er den ikke-kompetitive NMDAR-antagonist memantin med lav affinitet stadig i stand til at forbedre kognitive funktioner og adfærdsforstyrrelser ved moderat til svær Alzheimers sygdom, en neurodegenerativ lidelse, der også er forbundet med excitotoksicitet.

Under alle omstændigheder, til behandling af slagtilfælde, udforsker vi i øjeblikket alternative strategier såsom hæmning af neurotoksiske proteiner, der virker nedstrøms overaktiverede NMDAR'er eller rettet mod at forbedre neuronale overlevelsesveje.

Med hensyn til sidstnævnte har flere laboratorier valgt at analysere fremme af neurotrofinafhængige overlevelsesveje ved behandling med hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) som en mulig strategi for neurobeskyttelse ved slagtilfælde, men også andre akutte eller kroniske lidelser i centralnervesystemet. Et potentielt forbehold ved denne tilgang er imidlertid, at signalering formidlet af BDNF er dramatisk undergravet af excitotoksicitet, en proces, der ikke kun er central for slagtilfælde, men som nævnt også forbundet med mange andre neurologiske lidelser (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017).

I modeller af slagtilfælde og humane prøver er excitotoksicitetsinducerende transskriptionelle og proteolytiske mekanismer stærkt forbundet med neurodegeneration, der ændrer ekspressionen af ​​de to store hjerneisoformer af BDNF-receptoren, tropomyosin-relateret kinase B (TrkB): den katalytisk aktive fuldlængde-receptor (TrkB-FL) og en trunkeret receptor, der mangler tyrosinkinasedomænet (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Ikke desto mindre har nyligt arbejde fra mygroup vist, at det er muligt at interferere med TrkB-FL-nedbrydning i slagtilfælde og på denne måde mindske neuronal død og hjerneskade (Tejeda et al., 2019). Interessant nok er disse resultater blevet opnået ved primært at forhindre TrkB-FL-endocytose, som er stærkt induceret af excitotoksicitet og går forud for receptorbehandling (figur 1).

I dette perspektiv vil vi diskutere mulighederne for at bruge moduleringen af ​​excitotoksicitet-induceret endocytose og den efterfølgende bevarelse af membranoverlevelsesproteiner som en neurobeskyttende terapeutisk strategi for akutte hjernefornærmelser (slagtilfælde, epilepsi eller traumer) og excitotoksicitetsassocierede kroniske lidelser (f.eks. Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons sygdom).

Endocytoses dobbeltrolle i neuronal overlevelse og død: Endocytose er en allestedsnærværende fysiologisk proces, der medierer næringsoptagelse, receptorinternalisering og signalering og væsentlige begivenheder for cellevækst og overlevelse.

I neuroner er endocytose påkrævet ved den synaptiske kløft efter frigivelse af neurotransmitter til genanvendelse af membraner og overfladeproteiner. I mellemtiden er endocytose central i de postsynaptiske membraner af glutaminerge neuroner for reduktion af langvarig depression af overfladeglutamatreceptorer, hovedsagelig af -amino{{2 }}hydroxy-5-methyl4-isoxazolpropionsyrefamilie.

NMDAR gennemgår også internalisering som respons på ligandbinding, synapsemodning eller langvarig depression. Mens C-terminale sekvenser af GluN2A/B-underenheder dirigerer endocytoserede NMDAR'er til recirkulerende endosomer, driver konserverede motiver nær juxtamembranregionen afGluN1 og GluN2A/B receptorer til lateendosomer og nedbrydning (Scott et al., 2004).

Især handel med TrkB isoformsis er ligeledes meget vigtig for neurotrophinsignalering under fysiologiske forhold. Ved BDNF-binding internaliseres begge isoformer hurtigt og effektivt på en clathrin-afhængig måde og danner signalendosomer.

Mens TrkB-T1 overvejende recirkulerer tilbage til celleoverfladen ved en standardmekanisme, er TrkB-FL-genbrug mindre effektiv, er afhængig af itstyrosinkinaseaktivitet og reguleres ved binding af proteinet Hrs (hepatocytvækstfaktorreguleret tyrosinkinasesubstrat) til et receptor juxtamembran region placeret mellem transmembrane og tyrosinekinase domæner (Huang et al., 2009).

Derudover spiller endocytose en evolutionært bevaret funktion i celledestruktionsbynekrose, en form for død, der er central for slagtilfælde og andre sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (Troulinaki og Tavernarakis, 2012).

En forbigående opregulering af det endocytiske perspektiv Margarita Díaz-Guerra*-aktivitet er blevet observeret tidligt efter celledødsinduktion, som er relateret til ændringer i calciumhomeostase, der finder sted under neurodegeneration.

NMDAR'erne er effektive calciumkanaler, og deres overaktivering, blandt andre mekanismer, ændrer dybtgående den intracellulære regulering af denne ion. Tilsvarende er endocytose forstærket inexcitotoksicitet af en clathrin/dynamin-medieret mekanisme, der går forud for neuronal død invitro eller i modeller af iskæmi, hvor stresset af neuroner den iskæmiske region er blevet beskrevet som meget endocytisk (Vaslin et al., 2009).

En krydstale mellem endocytose og aktiveringen af ​​Ca2+ af proteasecalpain er også blevet beskrevet. Efter NMDAR-overstimulering udløser spaltning af calpain af forskellige substrater adskillige neurotoksicitetsmekanismer, især forøgelse af calciumoverbelastning, forstyrrelse af cellestruktur og fremme af celledødssignalering ved nedbrydning af antiapoptotiske proteiner eller dem, der er involveret i neurobeskyttende signalering såsom TrkB-FL (Vidaurre et al. 2012).

Den subcellulære lokalisering af calpainaktivering er i øjeblikket under diskussion. Aktivering foretrækkes i nærheden af ​​plasma og endosomale membraner, men kan også forekomme i mikrodomæner med høj lokal [Ca2+] såvel som andre celle-rum (mitokondrier, kerne eller Golgimembraner).

Det er bemærkelsesværdigt, at adskillige komponenter i de clathrin-overtrukne vesikler, herunder og 2-underenhederne af adapterproteinkomplekset2 (AP-2), er calpain-substrater og resulterer i hydrolyseret i eksperimentel iskæmi og hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom ( Rudinskiy et al., 2009). Spaltning af disse AP-2-proteiner er blevet foreslået at være en mekanisme til at reducere clathrin-coatede vesikler og moderere endocytose i sene stadier af nekrotisk celledød.

For more information:1950477648nn@gmail.com