Epigenetiske modifikationer induceret af olivenolie og dens phenolforbindelser: En systematisk gennemgang

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Mange undersøgelser har vist, at olivenolie (især ekstra jomfruolivenolie: EVOO) phenolforbindelser er bioaktive molekyler med anti-carcer, anti-inflammatoriske, anti-aging og neurobeskyttende aktiviteter. Disse virkninger er for nylig blevet tilskrevet disse forbindelsers evne til at inducere epigenetiske modifikationer såsom miRNA-ekspression, DNA-methylering og histonmodifikationer. I denne undersøgelse gennemgår og diskuterer vi systematisk, efter PRISMA-udsagnene, de epigenetiske modifikationer induceret af EVOO og dets phenoler i forskellige eksperimentelle systemer. Ved afslutningen af ​​litteratursøgningen gennem "PubMed", "Web of Science" og "Scopus" blev 43 undersøgelser udvalgt. Blandt dem rapporterede 22 undersøgelser data om miRNA'er, 15 om DNA-methylering og 13 om histonmodifikation. De fleste af de "epigenomiske" ændringer, der blev observeret som reaktion på olivenolie-phenoleksponering, var mekanisk forbundet med kræftforebyggende og anti-inflammatoriske virkninger. I mange tilfælde blev de epigenetiske virkninger med hensyn til DNA-methyleringen påvist for olivenolie, men uden nogen indikation om tilstedeværelsen af ​​phenoler eller ej. Samlet set kan resultaterne af denne systematiske gennemgang have vigtige konsekvenser for forståelsen af ​​de epigenetiske mekanismer bag olivenolies sundhedseffekter. Imidlertid blev der generelt ikke givet direkte beviser for årsagssammenhængene mellem epigenetisk modifikation og EVOO-sundhedsrelaterede effekter. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at påvise de reelle fysiologiske konsekvenser af den epigenetiske modifikation induceret af EVOO og dets phenolforbindelser.

Nøgleord:ekstra jomfru oliven olie; secoiridoider; phenoliske forbindelser; epigenetik; DNA-methylering;histonmodifikation; miRNA; anti-kræft; anti-inflammatorisk

Klik venligst her for at vide mere

1. Introduktion

Fra de første beviser fra de tidlige 1960'ere, der tyder på en sammenhæng mellem spisevaner hos mennesker, der bor omkring Middelhavsområdet og lav kardiovaskulær dødelighed, har middelhavsdiæten (MD) været genstand for utallige undersøgelser med det formål at undersøge dens potentielle forebyggende egenskaber mod forskellige kroniske sygdomme. -degenerative sygdomme [1]. De fleste af de epidemiologiske prospektive kohortestudier har rapporteret en omvendt sammenhæng mellem overholdelse af MD og risiko for hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes, cancer og kognitiv-relaterede lidelser [2].cistanche fordeleDesuden var MD-adhærens omvendt forbundet med risikoen for dødelighed af alle årsager, især i Middelhavsregionerne [3]. I overensstemmelse hermed indskrev UNESCO i 2013 MD på den repræsentative liste over Humanity Imtangible Cultural Heritage (https://ich.unesco.org/en/RL/mediterranean-diet-00884). Blandt andre diætegenskaber er den vigtigste ejendommelighed ved MD, at olivenolie er kilden til det primære lipid. Som foreslået af mange efterforskere, kan de fleste af MD's sundhedsfremmende virkninger tilskrives olivenolie, specifikt til "ekstra jomfruolivenolie" (EVOO). I de sidste par år er sundhedsegenskaberne ved EVOO blevet dybt undersøgt og effektivt opsummeret i mange fremragende anmeldelser[4-6].

De sundhedsfremmende egenskaber ved EVOO er blevet korreleret til dets særlige kemiske sammensætning [7]. EVOO indeholder både større (mere end 98 procent af den samlede olievægt) og mindre komponenter. Hovedkomponenterne omfatter triglycerider og andre fedtsyrederivater, der hovedsageligt indeholder monoumættede fedtsyrer, især oliesyre (op til 83 procent af det samlede fedtsyreindhold). Mindre komponenter er repræsenteret af mere end 230 forskellige kemikalier, herunder alifatiske og triterpeniske alkoholer, phytosteroler, kulbrinter, tocopheroler, flygtige forbindelser og polyphenoler [8]. Selvom EVOO's helbredseffekter tidligere hovedsageligt er blevet tilskrevet oliesyre, er der for nylig blevet fokuseret på phenolforbindelser [9]. Denne klasse af bioaktive forbindelser omfatter phenolsyrer, phenolalkoholer, flavonoider, secoiridoider og lignaner. Blandt phenolalkoholerne er hydroxytyrosol (3,4-dihydroxyphenylethanol: 3,4-DHPEA) og tyrosol (p-hydroxyphenylethanol: p-HPEA) af særlig interesse, da de er rigeligt og udelukkende til stede i EVOO. De kan være til stede som både frie forbindelser og forbundet med enten elenolsyre (EA) eller dens dialdehydform (EDA), hvilket giver anledning til følgende secoiridoid-derivater: 3,4-DHPEA-EA (oleuropein-aglycon), p-HPEA-EA (ligstrosid aglycon),3.4-DHPEA-EDA (oleacein), p-HPEA-EDA (oleocanthal) og oleuropein [10,1]Ud over deres kraftige antioxidantegenskaber er disse forbindelser har vist mange yderligere biologiske aktiviteter både in vitro og in vivo systemer. Faktisk har adskillige kontrollerede humane interventionsforsøg nu bekræftet, at rige polyphenoler EVOO er i stand til at forbedre nogle kardiovaskulære risikofaktorer og forhindre kardiovaskulære hændelser [12].cistanche kolesterolIkke desto mindre har mange undersøgelser tydeligt vist, at EVOO-phenolforbindelser har mange andre biologiske funktioner, der kan korreleres med deres anti-cancer [11,13], anti-inflammatoriske, anti-aldring og neurobeskyttende aktiviteter [14,15]. De fleste af disse effekter har været relateret til phenolers evne til at kontrollere cellesignaleringsveje, til at modulere transskriptionsfaktorers aktivitet og til at påvirke genekspression. Nutrigenomiske egenskaber af EVOO og dets phenolforbindelser er for nylig blevet gennemgået [16].

Cistanche kan anti-aging

Epigenetik er defineret som reversible arvelige ændringer, der sker uden ændring af DNA-sekvensen, og som er i stand til at regulere genekspressionen. Tre hovedrelaterede epigenetiske mekanismer er indtil videre blevet beskrevet: DNA-methylering, histonmodifikationer (acetylering og methylering) og post-transkriptionel genregulering af ikke-kodende mikroRNA'er (miRNA'er) [17]. Den nøjagtige regulering af "epigenomet" bestemmer, om, hvornår og hvor et gen enten dæmpes eller udtrykkes. Afbrydelse af epigenetiske mekanismer er blevet korreleret til kroniske sygdomme, især kræft [18]. For eksempel kan miRNA'er fungere som både onkogener og tumor-suppressorer, afhængigt af inhiberingen af ​​målgener [19]. Meget interessant, da disse processer er reversible, kan de være påvirket af kost- og miljøfaktorer. Faktisk kan ernæringsinduceret epigenetisk variation forekomme gennem hele livsforløbet [20].

I de sidste par år har mange undersøgelser undersøgt, om bioaktiviteten af ​​EVOO og dets phenoler kunne medieres af epigenetiske mekanismer. Men indtil nu er der ikke offentliggjort nogen systematisk revision med fokus på de mulige virkninger af disse forbindelser på miRNA-ekspression, modulering af DNA-methylering og histonmodifikation. Derfor var formålet med denne undersøgelse systematisk at gennemgå og diskutere alle litteraturdata, hvor epigenetiske effekter har vist sig at være induceret af både EVOO og dets phenolforbindelser. Vores resultater kan have vigtige konsekvenser for forståelsen af ​​de epigenetiske mekanismer bag olivenolies sundhedseffekter. 2. Resultater og diskussion

Fra den primære litteraturforskning gennem PubMed (n=88),Web of Science(n=69) og Scopus(n=93)databaser og efter fjernelse af duplicate(n=10) 140 poster blev identificeret til titel og abstrakt revision (figur 1). Fra dem blev 66 genstande udelukket af følgende årsager: 48 var reviewartikler, 15 artikler blev betragtet som andre iridoide forbindelser såsom Genipin, Catalpol og Geniposid, der ikke findes i olivenolie, en artikel rapporterede kun "in silico" data, en var en bog , og en blev ikke sporet. Fuldtekstrevisionen af ​​de 74 resterende artikler resulterede i, at yderligere 33 artikler blev udelukket som følger: 17 brugte olivenolie som enten opløsningsmiddel eller kontrol, og 16 punkter viste ikke data om hverken olivenolie eller epigenetiske effekter. Derudover var der inkluderet to artikler mere, fundet i referencelisten over tidligere artikler. Derfor indgik 43 undersøgelser i slutningen af ​​udvælgelsesprocessen i det systematiske review (figur 1). Blandt dem rapporterede 18 data om miRNA'er [21-38],10 om DNA-methylering [39-48],9 om histonmodifikation [49-57],2 om histonmodifikation/DNA-methylering [58, 59],2 på miRNA'er/DNA-methylering [60,61]en hver på miRNA/histonmodifikation [62] og på miRNA/histonmodifikation/DNA-methylering [63] (Figur 1).

2.1.miRNA'er

Karakteristikaene for de 22 udvalgte undersøgelser, der undersøger virkningerne af olivenolie og dens phenoliske forbindelser på miRNA-ekspression er vist i tabel S1. Seksten undersøgelser rapporterede data in vitro om forskellige cellesystemer[21,22,24,26-28,30-32,34-38,60,63],9 undersøgelser viste resultater på dyremodeller[23, 24,29,30,33,60-62] og 2 undersøgelser rapporterede resultater af humane interventionsforsøg [24,25]. Syv undersøgelser undersøgte virkningerne af hydroxytyrosol [24,27,28,33,35,36,62],5 artikler rapporterede data om oleuropein [26,28,31,34,5 undersøgelser blev udført med olivenolie [23,25 ,29,60,61]og 2 undersøgelser med phenolekstrakter opnået fra Olea europaea-blade [21,22]. To undersøgelser rapporterede data om oleoresin [37,63] og en undersøgelse undersøgte hver virkningen af ​​hydroxytyrosol-oleat [32], hydroxytyrosol-3-O-sulfat [38] og oleocanthal [37].

2.1.1. Anti-kræft effekter

De anti-cancer egenskaber af olivenolie og dens phenoler er blevet bredt undersøgt i flere in vitro og in vivo systemer. Secoiridoider og deres derivater har vist anti-proliferative, pro-apoptotiske og pro-differentieringsaktiviteter på forskellige tumorceller. En molekylær mekanisme involveret i disse effekter kunne være moduleringen af ​​miRNAs ekspression. Faktisk er "oncomirs" navnet, der tilskrives miRNA'er, der har en rolle i den kræftfremkaldende proces, som kan fungere som både tumorsuppressorer og onkogener [19] I denne systematiske gennemgang fandt vi, at ud af de 22 udvalgte undersøgelser har 10 artikler korreleret op eller ned ekspression af forskellige miRNA med en anti-cancer aktivitet af phenoler[21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Den første undersøgelse havde til formål at undersøge effekten af ​​olivenolie phenoler på miRNA'er, blev udført under anvendelse af et phenolekstrakt opnået fra blade af Olea europaea (OLE). Dette phenolekstrakt, som var særligt rigt på oleuropein, blev testet på glioblastom (GBM) celler [21].cistanche deserticola bivirkningerUd af de 40 screenede miRNA'er blev flere vist at være enten op- eller nedreguleret af OLE på både GBM-cellelinjer [21] og primære stamlignende GBM-celler [22]. Interessant nok forårsagede sambehandling af celler med et af de mest almindeligt anvendte cytostatiske lægemidler Temozolomide (TMZ) en synergistisk effekt med OLE på reduktion af celleproliferation og induktion af apoptose. Derudover ændrede co-behandling ekspressionsprofilen for en undergruppe af miRNA'erne. For at identificere differentielt udtrykte miRNA-målgener relateret til cellecyklusprogression og apoptoseveje, blev bioinformatikanalyse brugt [21]. Nogle af disse vigtige gener, såsom TP53 (tumorprotein p53), OCT-4 (POU klasse 5 homeobox 1), SOX2(SRY (kønsbestemmende region Y)boks 2),BCL2(B-celle CLL/lymfom 2) og c-myc blev eksperimentelt påvist at være nedreguleret af OLE i GBM-stamlignende celler[2]. Det samme eksperimentelle system blev brugt til at undersøge effekten af ​​rent oleuropein på miRNA-ekspression [34]. Effekterne var nogle gange anderledes sammenlignet med OLE, især med hensyn til udtrykket af let-7d, som ikke var signifikant påvirket af OLE(<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">

I stedet blev oleuropeins anti-cancer egenskaber i forhold til moduleringen af ​​miRNA-ekspression undersøgt både in vitro på HNEl og HONEl nasopharyngeal carcinoma (NPC) celler[26], Caov3 og Skov3 ovariecancerceller[30] og MCF{{5 }} brystkræftceller [32] og in vivo på xenograft-musemodeller [26,30]. Det blev fundet, at oleuropein er i stand til at fremme strålingsfølsomhed i NPC og ovariecancerceller både in vitro og in vivo gennem modulering af miRNA-ekspressioner [26,30]. I NPC-celler reducerede oleuropein det DNA-skaderegulerede protein (PDRG1)-ekspression via opregulering af miRNA-519d. Denne effekt blev medieret af nedregulering af hypoxi-inducerbar faktor-1a (HIFla)-ekspression og hæmning af dets binding til promotoren af ​​miRNA-519d [26]I ovariecancerceller oleuropein, ved opregulering af miRNA -299, undertrykt heparanase-ekspression (HPSE1), hvilket fører til en stigning i strålingsfølsomheden i disse celler [30]. På den anden side undertrykte oleuropein i MCF7 brystkræftceller ekspressionen af ​​master "oncomirs" miRNA-21 og miRNA-155 [31]. Denne effekt var forbundet med en reduktion af levedygtighed og migration, induktion af apoptose og opregulering af mRNA af nogle gener i cancerceller. Imidlertid blev der ikke undersøgt nogen kausalitet mellem miRNA-effekter og anti-canceraktiviteten af ​​oleuropein i dette cellulære system [31]. Forskelligt fra oleuropein udløste et strukturelt lignende molekyle oleacein opreguleringen af ​​tumorundertrykkende miRNA'er, herunder miRNA-29b og miRNA-22 i en human multipelt myelom (MM) cellelinje JJN3 [63]. Denne effekt var forbundet med anti-cancer-effekter på MM-celler (hæmning af proliferation og cellecyklus, induktion af apoptose) og hæmning af den onkogene transkriptionsfaktor Sp1. Ikke desto mindre, også i dette tilfælde, blev kausalitet mellem disse virkninger ikke undersøgt [63]. En anden forbindelse af særlig relevans i denne konkurrence er hydroxytyrosol, den førende og mest undersøgte phenolkomponent i EVOO.cistanche dosering redditDet er til stede i den molekylære struktur af oleuropein og oleacein, og det frigives under fordøjelsen af ​​disse secoiridoider. Det er nysgerrigt at bemærke, at ingen undersøgelse har undersøgt, om de kemoforebyggende egenskaber af hydroxytyrosol på cancerceller kunne korreleres med og/eller medieres af ændring af miRNA-ekspression.

Tre undersøgelser har undersøgt effekten af ​​EVOO på miRNA-ekspression i forhold til dets anti-cancer-effekter. Fra et in vitro-eksperiment på CaCo-2 coloncarcinomceller viste det sig, at et phenolekstrakt opnået fra EVOO kunne hæmme proliferationen og opregulere ekspressionen af ​​tumorsuppressorgenet type 1 cannabinoidreceptor(CB1)[60]Denne effekt var bekræftet in vivo på rotter behandlet med EVOO (indeholdende en betydelig mængde phenoler: 320 mg/kg) både med en enkelt dosis og med 10-dages administration. Efterfølgende blev EVOO testet for at afsløre dets virkning på ekspressionen af ​​fire miRNA'er, der vides at være involveret i patogenesen af ​​tyktarmskræft. Ekspressionen af ​​to af dem, miRNA23a og miRNA30la, blev fundet at være selektivt reduceret efter enten en enkelt eller 10-dags administration af EVOO [60]. Da kontrolgruppen af ​​rotter modtog vand, ved vi ikke, hvilken komponent af EVOO, der var ansvarlig for de observerede virkninger. Tilsvarende blev der i en tyktarmskræftfremkaldende model af dimethylhydrazin (DMH)-behandlede rotter fundet en tydelig anti-cancer effekt af EVOO i form af reduceret tumorforekomst, multiplicitet og volumen [61]. Disse effekter var forbundet med en reduktion af inflammatoriske markører (se nedenfor) og til en stigning af apoptotiske markører (caspase-3 og caspase-9). Samtidig blev en opregulering af "tumorundertrykkere"miRNA-143 og miRNA-145 observeret sammen med kraftig hypermethylering af deres promotorregioner [61]. Der blev dog ikke påvist nogen årsagssammenhæng, og der kan ikke udledes nogen konklusion om phenolernes rolle, da der ikke var nogen passende kontrol tilgængelig, og der blev ikke fremlagt data om indholdet af phenoler til stede i EVOO [61]. Yderligere observationer af denne artikel om DNA-methyleringsændringer induceret af EVOO på Cnrl-genpromotor vil blive diskuteret nedenfor. Endelig var et menneskeligt forsøg rettet mod at undersøge virkningerne af EVOO på miRNomet og transkriptomet af raske forsøgspersoner og patienter med metabolisk syndrom (MetS) [25]. Forsøgspersoner blev oralt eksponeret for en enkelt dosis af enten rige eller lav-polyphenoler EVOO, og efter 4 timers genekspression blev mikroarrays udført på perifere blod mononukleære celler (PBMC'er). Hos raske forsøgspersoner inducerede rige polyphenoler EVOO tydelige ændringer i mange mRNA ekspressionskoder for gener involveret i inflammation (se nedenfor) og cancer (opregulering af DNA Damage Response-systemerne, undertrykkelse af forskellige veje involveret i celle- og cancerproliferation såsom ERK/MAPK, CXCR4, HGF/EGF, HIFla-signaleringskaskader). Nogle af generne involveret i kræftforstyrrelsen blev bekræftet af RTqPCR inklusive retinoid X-receptor-beta, varmechok 70 kDa protein 1A, cyclin K og andre [25]. Samtidig reducerede EVOO-indtag af rige polyphenoler ekspressionen af ​​to onkogene miRNA'er (miRNA-19a-3p og miR-181b-5p) og opregulerer udtrykket af en tumorsuppressor miRNA (miR-23b-3p). Det er meget vigtigt, at de fleste af disse ændringer ikke blev observeret efter EVOO-udfordringen med lavt polyphenol og var mindre tydelige hos MetS-patienter [25]. Selvom det var meget interessant, viste denne undersøgelse i det væsentlige en sammenhæng mellem miRNA-overflod, genekspression og anti-cancer-aktiviteter.cistanche ekstrakt fordeleYderligere undersøgelser er nødvendige for at påvise årsagssammenhængene mellem disse virkninger. 2.1.2. Anti-inflammatoriske virkninger

Som ovenfor rapporteret viste to undersøgelser ud over anticanceregenskaberne, en på rotter[61] og en på mennesker[25], at EVOO var i stand til at modulere miRNA'er og gener med antiinflammatoriske egenskaber. Hos DMH-behandlede rotter nedregulerede EVOO-indtag mRNA-ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren NF-kB og dens målgener VEGF og MMP-9 [61]. Hos mennesker undertrykte EVOO-indtag af rige polyphenoler ekspressionen af ​​interleukin{{ 9}} receptor-associeret kinase 3, som er involveret i reguleringen i NF-KB og IL-8 signalering, og opregulerede de antiinflammatoriske miRNA-23b-3p miRNA'er[ 25].

Den anti-inflammatoriske virkning af hydroxytyrosol og oleuropein blev undersøgt in vitro i en cellelinje af murine makrofager RAW264.7 og i humane granulocytter/monocytter [28]. Ved lav, ernæringsmæssigt relevant koncentration (10 uM) hæmmede disse forbindelser den PMA-inducerede aktivering af granulocytter og monocytter. I murine makrofager reducerede hydroxytyrosol og oleuropein de LPS-inducerede nitritter og PGE-produktion, mens de undertrykte LPS-inducerede opregulering af miRNA-146a og inducerede nuklear translokation af NRf2((erythroid-afledt 2)-lignende 2)[28 ]. Generelt var hydroxytyrosol mere aktiv end oleuropein. I et andet in vitro-system var hydroxytyrosol i stand til at modvirke adipocytbetændelse induceret af TNF- [35]. Blandt andre effekter forhindrede hydroxytyrosol den TNF-inducerede ROS-produktion, NF-KB-aktivering og opregulering af MCP-1 CXCL-10,M-CSF,IL-1, VEGF,COX{{21 }} og MMP-2 både på mRNA- og proteinniveauer i Simpson-Golabi-Behmel Syndrome adipocytter [35]. Parallelt hermed forhindrede hydroxytyrosol den TNF-inducerede opregulering af miRNA-34a- og miRNA-155-niveauer samt nedreguleringen af ​​let-7c-niveauer i både celler og eksosomer. I det væsentlige er lignende virkninger i det samme eksperimentelle system af humane adipocytter også blevet vist for oleocanthal og olea-cein [37]. Endvidere blev opregulering af let-7 miRNA observeret i humane navlestrengs- og retinale endotelceller stimuleret med IL-1 efter behandling med hydroxytyrosol-3-O-sulfat, den vigtigste plasmametabolit for hydroxytyrosol [38]. I dette cellulære system forhindrede hydroxytyrosol-3-O-sulfat også IL-1-induceret endotel-til-mesenkymal overgang [38].

2.1.3.Andre effekter

Evnen af ​​olivenolie phenoliske forbindelser til at modulere ekspressionen af ​​miRNA i forhold til andre biologiske aktiviteter er blevet undersøgt (tabel S1). En mulig anti-osteoarthritis-effekt af hydroxytyrosol medieret af moduleringsmiRNA blev rapporteret på både humane primære og C-28/I2 chondrocytter [27]. Denne phenol forhindrede opreguleringen af ​​miRNA-9 og nedreguleringen af ​​SIRT-1 induceret ved behandling af chondrocytter med HzOz. Det er meget vigtigt, at årsagssammenhængen mellem opreguleringen af ​​miRNA-9-ekspression og nedreguleringen af ​​SIRT-1 blev tydeligt demonstreret af både silencing-eksperimenter og luciferase-baseret genreporter-assay [27]. Disse eksperimenter gjorde det muligt at konkludere, at den beskyttende virkning af hydroxytyrosol mod de skadelige virkninger af oxidativt stress i chondrocytter og slidgigt-relaterede virkninger blev medieret af miRNA-9 [27]De samme forfattere har yderligere demonstreret, at virkningerne af hydroxytyrosol (og oxidativ stress) på miRNA-9-ekspression blev medieret ved at interferere med promotor-methyleringen [42]. I det væsentlige modulerede disse behandlinger miRNA-9-ekspression ved at udøve modsatte virkninger på promotor-methyleringsstatus, hvor oxidativ stress reducerede og HT reddede og opretholder hypermethyleringen af ​​CpG-øer[42]. Selvom de er meget interessante, gør disse data opnået med farmakologiske doser af hydroxytyrosol (100 uM) det vanskeligt at forudsige, om det daglige indtag af denne forbindelse med en diæt kan have nogen fysiologisk relevans i forebyggelsen af ​​slidgigt. En antioxidant effekt, i form af reduktion af både ROS og malondialdehyd produktion, er blevet rapporteret for hydroxytyrosol-oleatet i mere fysiologisk koncentration (5 uM) på humane keratinocytter [32]. Disse effekter var forbundet med opreguleringen af ​​miRNA-34a, miRNA-21 og miRNA-29a [32]. Hvorvidt der eksisterer en årsagssammenhæng mellem disse to fænomener, skal endnu fastlægges.

I en aldrende musemodel blev det fundet, at EVOO rig på phenoler (H-EVOO:718,8 mg/kg) var i stand til at modvirke det aldersrelaterede fald i motorisk koordination, rumlig hukommelse og angstrelateret adfærd [29]. Disse adfærdsændringer blev sammenlignet med mus fodret med en diæt indeholdende EVOO med lavt phenolindhold (L-EVOO:9,3 mg/kg) og var forbundet med ændringer i gen- og mikroRNA-ekspression i hjernen. Især H-EVOO var i stand til at modvirke den nedregulering af nogle hjernegener, der opstår under aldring. Blandt dem en betydelig opregulering af gener forbundet med synaptisk plasticitet og med motorisk og kognitiv adfærd, herunder Notch1, BMP'er (knoglemorfogenetiske proteiner), NGFR (nervevækstfaktorreceptor), GLP1R(glukagonlignende peptid-1receptor) og CRTC3 (CREB-reguleret transkription coactivator3) blev observeret [29]. Samtidig nedregulerede H-EVOO treogtres miRNA'er ud af 1203 analyserede, hvilket resulterede i en musecortex miRNA-ekspressionsprofiler svarende til dem, der blev observeret i unge mus [29]. En anden undersøgelse på rotter har vist, at moderens forbrug af forskellige typer fedtsyrer under tidlig graviditet påvirker miRNA-ekspression i både moder- og afkomsvæv [23]. Især olivenolie brugt som kilde til n-9 fedtsyre opregulerede en række miRNA i afkomsvæv sammenlignet med sojaolie, inklusive miR-215,miR-10b, miR{ {27}}, miR-377-3p, miR-21 og miR-192. Tilstedeværelsen og koncentrationen af ​​phenoler i olivenolie blev dog ikke nævnt. Derudover blev lignende effekter også opnået med andre olier såsom fiskeolie, hørfrøolie og palmeolie, hvilket førte til at udelukke en rolle af phenolforbindelser [23].

Den mulige gavnlige virkning af hydroxytyrosol på kognitiv impulsivitet og angst, en egenskab, der er fælles for forskellige neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD), blev undersøgt i en musemodel af oA42i-(opløselig oligomer amyloid 1-42 plus ibotensyre) induceret AD [39]. Hydroxytyrosol forhindrede adskillige skadelige virkninger induceret af oA42i. Det forbedrede den impulsive beslutningstagning og dæmpede den angstlignende adfærd hos de oA42i-udfordrede mus. Denne effekt var forbundet med en opregulering i musens hippocampi af miRNA -124, som blev reduceret ved oA42i-behandling, og til nedregulering af HDAC6- og HSP90-proteiner, som blev øget ved oA42i-behandling [39]. Interessant nok inducerede hydroxytyrosol transkriptionel aktivering af CRTC1, en effekt svarende til den, der blev observeret for CRTC3 i aldringsmodellen rapporteret ovenfor [29]. In vivo-fundene blev bekræftet in vitro på organotypiske hippocampale skivekulturer (OHSC'er) under anvendelse af en dosis hydroxytyrosol på 100 uM. Da indgivelsesvejen og dosen af ​​hydroxytyrosol anvendt i in vivo eksperimenterne ikke er blevet rapporteret, kan der ikke defineres nogen forebyggende rolle på AD hos mennesker under betingelser med normal diætindtagelse af denne forbindelse.

To yderligere undersøgelser har antydet, at de miRNA-modulerende egenskaber af hydroxytyrosol i det mindste delvist kunne være involveret i reguleringen af ​​gener korreleret til oxidativt stress, lipidmetabolisme og andre metaboliske processer [24,3]. Adskillige miRNA'er blev moduleret i forskellige organer fra mus fodret med hydroxytyrosol. Administration af denne forbindelse øgede triglyceridniveauer [24]. Især resulterede en uges tilskud med hydroxytyrosol i en øget ekspression af miRNA-193a-5p hos raske mennesker[24]. I en yderligere transkriptomisk analyse af mus blev der fundet to nye potentielle hydroxyty-rosol-målgener, dvs. Fgf21 og Rora[33]. Endnu en gang tyder disse undersøgelser på, men beviser ikke, at hydroxytyrosol-modulerede miRNA'er bidrager til reguleringen af ​​gener involveret i oxidativt stress, lipidmetabolisme og andre metaboliske processer. De mest relevante virkninger udøvet af olivenolie og dens phenoler på miRNAs ekspression i forhold til de forskellige biologiske og sunde egenskaber er vist i figur 2. 2.2.DNA-methylering

Karakteristikaene for de 15 udvalgte undersøgelser, der undersøger virkningerne af olivenolie og dens phenolforbindelser på DNA-methylering, er vist i tabel S2. Fem undersøgelser rapporterede data in vitro om cellesystemer[46,53,59,60,63],8 studier viste resultater på dyremodeller[40-43,48,58,60,61]og 3 studier rapporterede resultater på forsøg med mennesker [39,47]. Elleve undersøgelser blev udført med olivenolie [39-43,47,58-61], 2 artikler rapporterede data om oleacein [46,63], hver undersøgelse undersøgte virkningen af ​​hydroxytyrosol [4] og af en ekstrakt opnået fra Olea europaea blade [44].

Denne artikel er uddraget fra Molecules 2021, 26, 273. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules