Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Neuroprotection, Aging, And Neuroinflammation For The Modern Age Del 2

I lyset af disse fakta er de terapeutiske strategier for det meste symptomatiske behandlinger med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), der har vist sig at mindske risikoen for AD og forsinke progression, men kun i prospektive observationsstudier ved at standse cyclooxygenase2 (COX-2) eller prostaglandin E2-receptoren, der aktiverer fagocytose af mikroglia, udløser peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma (PPAR-) og selektiv reduktion af A42 [19].

I de senere år har folk været mere og mere opmærksomme på at beskytte deres hukommelse. Mange mennesker tror, ​​at langvarig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) kan skade hukommelsen. Men eksisterende forskning tyder på, at denne bekymring kan være uberettiget.

NSAID'er er en klasse af lægemidler, der i vid udstrækning anvendes til at lindre smerter, feber og betændelse, såsom aspirin, ibuprofen og naproxen. De virker ved at blokere et enzym i kroppen, som igen reducerer den inflammatoriske reaktion. Nogle tidlige undersøgelser antydede, at disse lægemidler kan have en negativ effekt på hukommelsen, men eksisterende storstilede randomiserede kontrollerede forsøg har ikke fundet denne effekt.

I en multinational undersøgelse undersøgte forskere forholdet mellem orale NSAID'er og risikoen for kognitiv svækkelse. De undersøgte 2.721 personer i alderen 65 til 96, som tog kognitive evnetests i fem på hinanden følgende år. Resultaterne viste, at orale NSAID'er, især smertestillende lægemidler, var forbundet med lavere kognitive risici. I modsætning hertil, da forskerne analyserede indlæringshæmmere og andre analgetika hver for sig, blev der ikke fundet nogen signifikante sammenhænge.

Forskerne påpegede, at på grund af de terapeutiske virkninger af NSAID'er kan langvarig brug af disse lægemidler reducere risikoen for, at patienter lider af kroniske inflammatoriske sygdomme. Inflammation er forbundet med nedsat hjernefunktion, så NSAID'er kan hjælpe med at beskytte hukommelsen ved at reducere inflammation. Desuden fandt forskerne i denne undersøgelse ikke en sammenhæng mellem NSAID'er og risikoen for Alzheimers sygdom eller andre demenssygdomme.

Samlet set har videnskabelig forskning ikke fuldt ud bekræftet det negative forhold mellem NSAID'er og hukommelse. Hvis du tager langvarige orale NSAID'er for at lindre fysisk ubehag, behøver du ikke bekymre dig om negative virkninger på din hukommelse. Vi anbefaler dog stadig, at du kontakter din læge og følger din læges råd, når du bruger denne type medicin. Når det kommer til at beskytte vores hukommelse, er det lige så vigtigt at overholde en sund livsstil og etablere positive vaner, såsom at opretholde passende motion hver dag, spise en fornuftig kost og sociale aktiviteter, forbedre selvbevidstheden og lære nye færdigheder osv. Lad os beskytte og udvikle vores hukommelsesfærdigheder sammen. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Food and Drug Administration (FDA) godkendte acetylcholinesteraseinhibitorer (AChEI) (rivastigmin og donepezil) og NMDA-receptorantagonist (memantin) lægemidler er blevet brugt til at lindre henholdsvis den kolinerge og glutamaterge disintegration/excitotoksicitet, hvilket fører til [synaptisk forstyrrelse]. 32-34]. Nuværende terapeutika er sygdomsmodificerende midler, der hovedsageligt fokuserer på A-udbredelsen, men de har fejlet i kliniske forsøg [35].

Andre målrettede strategier er sirtuiner (SIRT), som for nylig er blevet forbundet med aldersrelaterede sygdomme, og caspaser, som er involveret i apoptose og autofagi [36]. For nylig har flere undersøgelser fokuseret på forebyggelse af risikofaktorer og komorbiditeter, især diæt og fedme [37], cerebrovaskulært (hjerne-renin-angiotensin-systemet (RAS) [38]) og energidysregulering [39].

2.3. Proteinaggregation i AD: Amyloid Beta's rolle (A)

Omfattende forskning har forbundet APP med AD-patogenese [40]. Adhæsionen til APP forekommer på to unikke måder: -sekretase, et proteolytisk enzym, der udløser den nonamyloidogene vej, som fører til APP-sammenføjning inden for A-regionen, hvilket resulterer i A-generation. Adhærens af APP med -sekretase genererer -sekreteret APP (sAPP) og det resterende fragment C-terminal (-CTF).

Den anden vej involverer den BACE-katalyserede binding af APP, der fremmer A-dannelse og den amyloidogene vej. BACEcleavage producerer -udskilt APP (sAPP) og det c-terminale fragment -CTF af APP. De c-terminale rester (og CTF) er substrater for -sekretase, en universel multimer protease. Bindingen af ​​-CTF til -sekretase giver et forkortet nonamyloidogent peptid (p3).

Imidlertid fremmer -CTF-adhærens A-udbredelse. A er tegn på den primære proteinrest af amyloid plaques i AD-hjernen [41]. Det intracellulære APP-domæne (AICD) genereres i både de amyloidogene og nonamyloidogene veje via sammenføjningen af ​​-sekretase. De fleste amyloid-beta-rester er A 40 i længden; dog er den aflange A 42-variant den mest patogene.

En mulig slutning er, at den kontinuerlige samling af A-oligomerer forårsager synaptisk skade, der kulminerer i neurodegeneration [3]. Den seneste forskning har vist, at A kan aktivere mikroglia og fremme en kronisk inflammatorisk tilstand, hvilket resulterer i ureguleret proinflammatorisk cytokinfrigivelse, hvilket fører til neurodegeneration [42,43].

Alasmari et al. [40]demonstrerede, at proinflammatoriske cytokiner kunne mediere A-neurotoksicitet via APPprotein-homeostase/metabolisme. A er også blevet forbundet med at forårsage jerndyshomeostase, stimulere oxidativt stress i mikroglia, hvilket fører til neurodegeneration [44,45].

2.4. Tau Protein: Neurofibrillære sammenfiltringer og aggregation i AD

Tau er relateret til en familie af mikrotubuli-associerede proteiner (MAP'er), der hovedsageligt findes i neuroner, fungerer til at understøtte mikrotubuli og hjælper med korrekt cellulær handel og cytoskeletstilladser til celler. Tau-protein bidrager til dannelsen af ​​neurofibrillarytangles på grund af nedsat oxidativ fosforylering eller apoptotisk funktion [46].

Tau bliver patologisk på grund af hyperphosphorylering, der opstår på grund af ustabil kinase og fosfataser, der virker på tau-proteinet [47]. Fosforyleringen af ​​tau er blevet forbundet med N-methyl D aspartatreceptor (NMDAR) på postsynaptiske steder, hvilket kan relateres til den synaptiske ustabilitet, der forekommer i PD [48].

Mekanismen for filamentaggregation, der forekommer i tau, er stadig ved at blive undersøgt. Processen med fibrillogenese (lignende proces til A fibrillogenese) er blevet postuleret som en af ​​mekanismerne.

For det første sker proteindimerisering gennem arrangementet af disulfidbroer eller ionbindinger; derefter følger en nukleationsfase, hvor dimererne selv samler sig for at generere oligomerer; til sidst opstår forlængelsesfasen, hvor oligomererne fortykkes.

Tau autosomale dominante mutationer i mikrotubuli-associeret protein (MAPT), genet der koder for tau, viste sig at forårsage frontotemporal demens med parkinsonisme (FTPD-17 mutation) [49].

3. Rolle af inflammation

Nuværende forskning har ført til neuroinflammation som en fremtrædende faktor i tilblivelsen af ​​neurodegeneration. Det medfødte immunrespons på viral infektion eller traumatisk hjerneskade inducerer gliacelleaktivering, dvs. mikroglia og astrocytter, som er afgørende for immunregulerende centralnervesystem (CNS) homeostase [50].

Denne regulering udføres i en række processer sammen mellem mikroglia og astrocytter, hvilket fører til toneurodegeneration med forskellige molekylære intervaller, der involverer celledødsmediering, synaptisk remodellering, såvel som immunsignalregulering, dvs. (a) apoptose, (b) nekroptose, ( c) autofagi, (d) retrograd degeneration, (e) Wallerian degeneration, (f) demyelinisering og (g) astrogliopati [51].

Komplementsystemet fungerer som en central vej til regulering af samspillet mellem akut vs. kronisk neuroinflammation i CNS-mikromiljøet og forbinder til forståelse af CNS-immunregulering [52-54].

Neuroinflammation er normalt gavnlig for korrekt kontrol af eksterne stressfaktorer. Alligevel kan det blive skadeligt, når immunresponset er forlænget (eller kronisk) på grund af immunosenescent ældning, hvilket fører til dysregulering af immunsignalering, der kulminerer i neurodegenerativ patogenese [55,56].

De Oliveira et al. [57] diskutere afbrydelsen af ​​naturlig energi (mitokondriel) homeostase af mitokondrieskade-associerede molekylære mønstre (mDAMPs), som kan føre til receptor-medieret (NOD-lignende receptor (NLR) og TLR) kaskade af inflammatorisk immunologisk respons. Fortsat forskning er fokuseret på forholdet mellem kronisk inflammation og AD.

3.1. Microglia og de invaliderende virkninger forårsaget af aldring

Microglia er specialiserede makrofager i CNS. Mikroglia fungerer i overvågningen af ​​CNS-mikromiljøet gennem seks divisioner: (1) proliferation, (2) morfologisk transformation, (3) motilitet og migration, (4) intercellulær kommunikation, (5) fagocytose og (6) proteostase. Microglia adskiller sig fra andre gliaceller, såsom astrocytter, ved deres hæmatopoietiske oprindelse og hovedrespons på patogeninfektion og skade [58].

Mikroglia indeholder mange makrofag-associerede markører, dvs. CD11b og CD14. Disse celler aktiveres af enten det klassiske eller alternative komplementsystem; klassisk bliver mikroglia aktiveret på grund af patogeninvasion og initierer det store histokompatibilitetskompleks II(MHC-II), som rekrutterer T-celler og andre proinflammatoriske mediatorer.

De indeholder også mange receptorer, der fungerer i overvågningen, såsom mønstergenkendelsesreceptorer (Tolllike receptorer (TLR'er)), retinsyre-inducerbare gen-I-lignende receptorer (RIG-1-lignende receptorer) og nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne -lignende receptorer (NOD-lignende receptorer).

Proteingenkendelsesreceptorer (PPR'er) registrerer patogengenkendelsesmolekylære mønstre (PAMP'er), hvorimod TLR'er detekterer skadesassocierede molekylære mønstre (dAMP'er) [59,60]. I AD ser progression ud til at gøre mikrogliaceller mindre effektive til at nedbryde disse tætte aggregater [61] .

Microglia indeholder også mange andre receptorer, såsom ionkanaler, der hjælper med mikroglial genkendelse af sygdomsassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) udstødt fra beskadigede eller nekrotiske celler og tjener en rolle i fjernelse af affald og stimulering af vævsreparation efter CNS-skade, som f.eks. som purinerg receptor og receptor for avancerede glycation slutprodukter (RAGE).

De purinerge P2-purinoreceptorer er kategoriseret i to undergrupper: ionotrope receptorer (P2X-receptorer), som skaber ionkanaler, der åbnes af adenosintrifosfat (ATP), og metabotrope receptorer (P2Y-receptorer), som binder puriner eller pyrimidiner og initierer nedstrøms-proteinbegivenheder. koblede receptorer (GPCR'er) [62].

Nukleosidtrifosfater (NTP'er) udstødt fra beskadigede celler kan binde sig til P2X- eller Y-receptorer og stimulere de pro-inflammatoriske transkriptionsmediatorer via transkriptionsfaktoren, nuklear faktor kappa B (NF-KB) og aktivatorprotein I (AP1). Microglia har også vist sig at krydstale med astrocytter og intensivere immunresponset. Microglia er en afgørende faktor i neurovaskulær modning og er involveret i angiogenese [63].

Denne rolle har givet mulighed for omfattende forskning i dens forbindelse med forskellige sygdomme relateret til hjernen, såsom iskæmisk slagtilfælde, hjernetumorer og neurodegenerative lidelser.

Aldring forårsager en gradvis reduktion i fysiologiske funktioner og adfærdsevner, som vises i mange faser af organismen, især i CNS [64]. Mikroglia oplever mange aldersrelaterede transformationer, der går videre til at fremme et kronisk mildt inflammatorisk miljø, dvs. forhøjet produktion af inflammatoriske cytokiner og ROS. Forskning har vist, at den normale hjernemasse atrofierer 2-3% pr. årti efter50 [64].

Ved hjælp af magnetisk resonansteknologi (MRT) og voxel-baseret morfometri var atrofier hovedsageligt til stede i det grå og hvide stof volumen ændringer i de præfrontale, parietale og temporale områder. Desuden formindskes komplekse læringsfunktioner med alderen. På celleniveau fører aldring til skrumpende telomerer og initiering af tumorsuppressorgener, kompilering af DNA-skader, oxidativt stress og ubalance af pro- og inhiberende inflammatorisk cytokinaktivitet.

Mosher og Coray [65] fremsatte den vigtige udtalelse: "Kærtegnene ved mikroglial aldring kan også nogle gange karakteriseres som dysfunktionelle og endda hyperreaktive reaktioner." Det er blevet postuleret, at kumulativ stimulering som reaktion på systemiske infektioner gennem et helt liv fører til systemisk inflammation, får cellerne til at blive hyperaktiveret og hjælper med neurodegeneration.

Derudover fører en stigning i konstruktionen af ​​ROS via permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​til forringelse af neuroner og andre hjerneceller og øget systemisk inflammation [65].

Forskning har vist, at mikroglia-proliferation og selvfornyelse stiger med alderen.

Alligevel menes det, at denne progressive samling af mikroglia er en kompenserende mekanisme til at opretholde det nødvendige niveau af beskyttelse fra den samlede mikrogliapopulation, da de individuelle celler bliver mindre i stand med alderen [65]. Morfologiske ændringer i AD viser, at mikroglia har korte, tykke og dårligt forgrenede processer [65]. Mikroglial motilitet reduceres med alderen og viser formindskede reaktioner på eksogene ATP og laser-inducerede fokale vævsskader.

Ældrede mikroglia viser overekspression af mange pro-inflammatoriske markører, såsom MHCII, antigener, CD11b/CR3 og CD14. Det er også blevet vist, at normale mediatorer af mikroglial aktivering og inflammatoriske reaktioner begrænses på grund af aldring [66].

Microglia modulerer normalt de fagocytotiske processer involveret i immunsystemet. Alligevel mindsker aldring disse processer, som det fremgår af dysregulerede proteostase-veje, der involverer en forstyrrelse i chaperon-medieret proteinfoldning og stabilitet, proteinhandel, proteinnedbrydning, autofagi og kompilering af proteinsin AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com