Endotelinreceptorantagonister ved nyresygdom

Abstrakt:Endothelin (ET) har vist sig at være øget ved nyresygdom sekundært til hyperglykæmi, hypertension, acidose og tilstedeværelsen af ​​insulin eller proinflammatoriske cytokiner. I denne sammenhæng, ET, via endotelinreceptoren type A (ETA) aktivering, forårsager vedvarende vasokonstriktion af de afferente arterioler, der producerer skadelige virkninger såsom hyperfiltrering, podocytbeskadigelse, proteinuri og i sidste ende GFR-fald. Derfor er endotelinreceptorantagonister (ERA'er) blevet foreslået som en terapeutisk strategi til at reducere proteinuri og bremse udviklingen af ​​nyresygdom. Prækliniske og kliniske beviser har afsløret, at administration af ERA'er reducerer nyrefibrose, inflammation og proteinuri. I øjeblikket testes effektiviteten af ​​mange ERA'er til behandling af nyresygdom i randomiserede kontrollerede forsøg; nogle af disse, såsom avosentan og atrasentan, blev dog ikke kommercialiseret på grund af de uønskede hændelser relateret til deres brug. Derfor, for at drage fordel af ERA'ernes beskyttende egenskaber, brugen af ​​ETA receptorspecifikke antagonister og/eller at kombinere dem med natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere (SGLT2i) er blevet foreslået for at forhindre ødemer, den vigtigste ERAs-relaterede skadelige virkning. Brugen af ​​en dobbelt angiotensin-II type 1/endotelinreceptorblokker (spartan) er også ved at blive evalueret til behandling af nyresygdom. Her gennemgik vi de vigtigste udviklede ERA'er og de prækliniske og kliniske beviser for deres nyrebeskyttende virkning. Derudover gav vi et overblik over nye strategier, der er blevet foreslået til at integrere ERA'er i behandling af nyresygdomme.

Nøgleord: endotelin; endotelinreceptorantagonister (ERA'er); atrasentan; spartansk; nyre sygdom

1. Introduktion: Endotelinsystemet

Endothelin (ET) er et 21-aminosyrepolypeptid, der beskrives som organismens vigtigste vasokonstriktor. Det produceres hovedsageligt af endotelceller, men også af celler i nyresystemet, såsom epitel- og mesangiale celler [1]. Hickey et al. var de første til at beskrive eksistensen af ​​et molekyle, der er i stand til at forårsage kapillærkonstriktion produceret af endotelet i 1985, men det var først i 1988, at ET blev identificeret [2,3]. ET-polypeptidet er til stede i tre isoformer: ET-1, ET-2 og ET-3, hvor ET-1 er den største vasokonstriktor og den eneste fundet ved proteinet niveau i nyren [4]. ET-2 og ET-3 adskiller sig fra ET-1 i henholdsvis to og fem rester af den N-terminale ende (tabel 1), som bestemmer forskellene på receptorbindingsaffiniteten [ 5]. Desuden frigives ET-1 hovedsageligt af endotelceller, mens tarmen og nyren producerer ET-2, og det neurale væv frigiver ET-3; de tre isoformer kan virke parakrin eller autokrin [5].

Tabel 1. ET1, ET2 og ET3 aminosyresekvenser. ET er et 21-aminosyrepeptid, der findes i tre forskellige isoformer i organismen: ET-1, ET-2 og ET-3 [5]; forskellene i aminosyresekvens mellem dem er vist med fed skrift.

Virkningen af ​​ET kanaliseres gennem to membran G-protein koblede receptorer: Endothelin receptor A (ETA) og B (ETB). ETA er lokaliseret i vaskulære glatte muskelceller og udviser mere bindingsaffinitet for ET-1 og ET-2 end for ET-3 på grund af forskellene i aminosyresekvenserne (tabel 1). ETA-aktivering inducerer et robust vasokonstriktorrespons og fremmer celleproliferation og akkumulering af den ekstracellulære matrix. ETB er til stede i vaskulære glatte muskelceller og endotelceller. De tre ET-isoformer har samme affinitet for ETB-receptoren, og dens aktivering frembringer antiproliferative og antifibrotiske virkninger, såvel som frigivelsen af ​​forskellige vasodilatormolekyler [6]. Nogle eksperter har foreslået en udvidet klassificering af ET-receptorerne, idet ETB opdeles i ETB1 og ETB2 for at differentiere de receptorer, der er til stede på henholdsvis endotelcellerne og dem, der er til stede på de glatte muskelceller. Ikke desto mindre er der ingen farmakologisk evidens, der viser en forskel mellem receptorerne udtrykt af disse to celletyper [7]. ET-1-binding til ETA får G-proteiner og phospholipase C (PLC) til at forbinde sig, hvilket fører til dannelse af inositoltriphosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG). Derefter aktiverer IP3 specifikke endoplasmatiske retikulumreceptorer for at stimulere frigivelsen af ​​lagret Ca2+, hvilket forårsager en hurtig stigning i intracellulær Ca2+, hvilket tillader cellekontraktion og efterfølgende vasokonstriktion. ET-1 aktivitet gennem ETA-receptorer involverer også andre signalveje, såsom phospholipase D (PLD) eller mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) pathway, for at udføre andre fysiologiske effekter såsom cellevækst eller mitogenese [5] . I modsætning hertil producerer ETB-receptorer deres vasodilatoriske virkninger gennem aktivering af nitrogenoxidsyntase (NOS) systemet og frigivelse af vasodilatorer som nitrogenoxid (NO) [8,9].

I nyrerne spiller ET en væsentlig rolle i blodgennemstrømningen og glomerulær filtrationsregulering og i vand-natrium- og syre-base-balancer. ETA og ETB udtrykkes på de glomerulære podocytter, mesangiale celler og på de afferente og efferente arterioler. Hvad angår det tubulære kompartment, udtrykkes ETB i alle regionerne i nyretubuli, mens ETA næsten ikke udtrykkes på den proksimale tubuli og den nedadgående Henles løkke [10]. Under fysiologiske forhold frembringer ET-1 gennem ETA vasokonstriktion af den afferente arteriole, hvilket reducerer blodgennemstrømningen og dermed den glomerulære filtrationshastighed (GFR). I modsætning hertil inducerer aktiveringen af ​​ETB vasodilatation, antiproliferative virkninger og ET-1 depuration [8,9]. Ved patologiske tilstande, såsom diabetes eller hypertension, øges koncentrationen af ​​ET-1 på grund af hyperglykæmi, acidose og tilstedeværelsen af ​​insulin, angiotensin II og proinflammatoriske cytokiner, som forårsager vedvarende vasokonstriktion. Dette kan bidrage til skadelige virkninger såsom hyperfiltrering (hovedsageligt ved tidlig diabetisk nefropati eller begyndende fedme-relateret nyresygdom [11-13]) eller podocytbeskadigelse og i sidste ende proteinuri og GFR-fald (Figur 1) [14].

Endotelinreceptorantagonisterne (ERA) postuleres som en terapeutisk strategi til at reducere proteinuri og forsinke progressionen af ​​GFR-fald [14]. Lovende resultater ved brug af ERA'er ved nyresygdom er opnået i de senere år. Formålet med denne gennemgang er at give et overblik over de vigtigste ERA'er og over de mekanismer, hvormed disse lægemidler beskytter nyren med særligt fokus på resultaterne opnået i opdaterede eksperimentelle undersøgelser og randomiserede kliniske forsøg. Derudover giver vi et blik på de vigtigste nye tilgange til at introducere ERA'er til forebyggelse af nyresygdomme.

Figur 1. Skema af endotelinsystemet. ET-1 virker gennem sin binding til ETA og ETB og frembringer modsatte virkninger i nyren. Effekterne forårsaget af aktiveringen af ​​ETA er vist med rødt, og effekterne af ETB-aktiveringen er vist med blåt. Under patologiske tilstande forårsager hyperglykæmi, acidose og tilstedeværelsen af ​​insulin, angiotensin II og proinflammatoriske cytokiner en stigning i ET-1-koncentrationen, hvilket giver skadelige virkninger på nyrefunktionen, såsom vasokonstriktion og endotelskade, inflammation, fibrose, podocytter. skade eller albuminuri.

2. Metoder

Vi søgte PubMed, Scopus og Google Academic i løbet af november-december 2022 ved hjælp af følgende søgetermer (alene eller kombineret) for at finde publikationer relateret til endotelinsystemet og endotelinreceptorantagonisterne i eksperimentel og human nyresygdom: "endothelin eller ET", "endotelinreceptorantagonister eller ERA", "endotelinreceptor A eller ETA", "endotelinreceptor B eller ETB", "nyre", "nyresygdom", "kronisk nyresygdom", "nyreskade", "eksperimentelle modeller", " mus", "rotte", "podocytter", "randomiserede kliniske forsøg". Vi gennemgik kritisk de fundne rapporter og udvalgte de relevante undersøgelser til at konstruere reviewteksten. For afsnittene "5. Præklinisk eksperimentel evidens for ERAs beskyttende virkning på nyreskade" og "6. Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) ved hjælp af ERA'er til forebyggelse af nyresygdomsprogression", fokuserede vi hovedsageligt på de værker, der er udgivet i de sidste fem år, ikke at overlappe tidligere anmeldelser om emnet. Den komplette litteraturgennemgangsstrategi er tilgængelig fra forfatterne efter anmodning. Yderligere konsulterede vi https://clinicaltrials.gov i løbet af november-december 2022 for at få oplysninger om upublicerede igangværende kliniske forsøg, som vi har begyndt at bruge det tilsvarende National Clinical Trial (NCT) nummer.

3. Endotelinreceptorantagonisterne

Endotelinreceptorantagonister (ERA'er) er lægemidler, der blokerer endotelinreceptorerne og forhindrer endotelinvirkningen. Der findes forskellige typer ERA'er, som kan skelnes ved deres affinitet for binding til ETA eller ETB. I nogle tilfælde udviser disse antagonister ikke selektivitet og er i stand til at interagere med begge receptorer. Selektiviteten af ​​en ERA for hver receptorundertype bestemmes af et konkurrencebindingsassay mod [125I]-ET-1, der gør det muligt at beregne ligevægtsdissociationskonstanten for hver forbindelse til begge receptorer, ETA og ETB. For at etablere en selektivitetstærskel, i 2006, Maguire og Davenport et al. [15] foreslog, at en ERA skulle præsentere mere end 100-fold selektivitet for, at ETA eller ETB kunne betragtes som selektiv for den ene eller den anden receptor. Dem med mindre end 100-fold selektivitet bør klassificeres som ikke-selektive eller blandede antagonister [15]. De vigtigste ERA'er er opsummeret i tabel 2.

Størstedelen af ​​de her beskrevne antagonister er stadig under undersøgelse i igangværende kliniske forsøg, mens andre ikke anvendes i klinisk praksis på grund af manglende effekt eller på grund af tilstedeværelsen af ​​bivirkninger relateret til deres brug, der kompromitterer patienternes sikkerhed. For at drage fordel af disse forbindelser med klare gavnlige virkninger (tabel 2), er terapeutiske tilgange, der undersøges, kombinationen af ​​ERA'er med andre nefroprotektive lægemidler såsom natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere (SGLT2i) og brugen af ​​dobbelte lægemidler såsom sparsentan som på samme tid blokerer angiotensin-II type 1 og endotelinreceptorer.

3.1. ETA-selektive receptorantagonister

Bindingen af ​​ET-1 til ETA under patologiske tilstande kan føre til vasokonstriktion, inflammation, cellulær skade, fibrose og endelig til proteinuri og tab af nyrefunktion [31]. For at modvirke disse virkninger er adskillige selektive ETA-receptorantagonister blevet udviklet som potentielle terapeutiske midler. Nogle af dem bruges i øjeblikket til at behandle pulmonal arteriel hypertension (ambrisentan og macitentan), mens andre er stadig under undersøgelse i igangværende randomiserede kliniske undersøgelser. Til dato er ingen af ​​de ETA-selektive receptorantagonister blevet godkendt til behandling af nyresygdom på trods af deres påviste nyrebeskyttende virkning (tabel 2).

BQ-123 var det første isolerede ETA-selektive antagonistpeptid, der stammede fra fermenteringsprodukter fra Strep tomyces misakiensis. Det er blevet brugt i undersøgelser i både dyr og mennesker, hvor molekylet reducerede glomerulær permeabilitet [20]. Darusentan (LU 135252) er en selektiv endotelinreceptorantagonist med høj affinitet til ETA-receptor [17], med et forhold mellem relativ selektivitet på 170:1 ETA:ETB [32]. Det er afledt af optimering af to indledende ledningsstrukturer (LU 110896 og LU 110897) fundet i en screening af biblioteket af humane rekombinante ETA-receptorer [33]. Darusentan var lovende for at forårsage nedsat blodtryk hos patienter med resistent hypertension i tidlige kliniske undersøgelser, men lykkedes desværre ikke med at opnå effekt i fase III kliniske undersøgelser [32]. Andre eksempler på ETA-selektive antagonister er sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan og zibotentan (tabel 2). I øjeblikket er sitaxentan, ambrisentan og macitentan godkendt til behandling af pulmonal arteriel hypertension [21,34,35], mens avosentan, atrasentan og zibotentan er blevet foreslået som terapeutiske midler ved nyresygdom [19,24,36]. Macitentan er et sulfamid med høj affinitet for ETA, som er blevet brugt til pulmonal arteriel hypertension siden det blev godkendt i 2013 [37,38]. Det tilhører den næste generation af antagonister, da det blev udviklet efter det strukturelle grundlag for bosentan [20], men med forbedringer såsom en forlænget receptorbindingskapacitet og bedre farmakodynamik og farmakokinetik [37,38]. In vivo metaboliseres macitentan af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) til en aktiv metabolit, som kaldes aprocitentan (en ikke-selektiv ERA, se nedenfor) [26]. Avosentan er en selektiv ETA-hæmmer, der udviser ~500-fold selektivitet for ETA i forhold til ETB-receptorer [39]. Det blev udviklet til behandling af diabetisk nefropati. En undersøgelse udført af Wenzel et al. i 2009 [23] viste, at tilføjelsen af ​​avosentan til standardbehandlingen af ​​antihypertensiv behandling med RAS-blokkere gav yderligere antiproteinuriske virkninger hos patienter med diabetes nefropati. En anden undersøgelse for at teste langtidsbehandling med avosentan blev imidlertid stoppet for tidligt på grund af sikkerhedsproblemer [36]. Atrasentan er en oral selektiv ETA-hæmmer med et selektivt ETA:ETB-blokadeforhold på 1200:1 [40] og 1800-fold selektivitet for ETA [39]. Hos patienter med diabetes og kronisk nyresygdom reducerer atrasentan risikoen for nyrehændelser og albuminuri [19,22,41]. I øjeblikket er det under undersøgelse i et igangværende fase 2 klinisk forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​atrasentan hos patienter med proteinuriske glomerulære sygdomme (AFFINITY: Atrasen tan in Patients with Proteinuric Glomerular Diseases—NCT04573920). Endelig er zibotentan en selektiv ETA-antagonist, som viser en potent affinitet til denne specifikke receptor [42]. I et nyligt klinisk forsøg er det blevet påvist, at zibotentan kan være gavnligt til behandling af systemisk sclerose-associeret kronisk nyresygdom, fordi dets virkninger i forbedringen af ​​estimeret GFR og fraværet af øgede endotelinserumniveauer under behandlingen [24].

3.2. ETB-selektive receptorantagonister

Få ETB-selektive antagonister er blevet udviklet. Dette kan forklares med, at når endothelin binder ETB, udløser det gavnlige effekter såsom vasodilatation; derfor er inhibering af virkningen af ​​ETB muligvis ikke en passende terapeutisk strategi. Derudover er ETB-selektive antagonister normalt mindre potente end ETA-selektive agonister [20]. Nogle små molekyler er imidlertid blevet udviklet til at blokere ETB, såsom ikke-peptid RO468443, som viser 2000-fold ETB-selektivitet [43] og A192621 [20]. Ikke desto mindre er den vigtigste ETB-selektive antagonist BQ-788, som blev beskrevet for første gang af Ishikawa et al. i 1994. BQ-788 er blevet undersøgt i kombination med BQ-123, en ETA-selektiv ERA, og det forårsager reduktion af glomerulær permeabilitet for albumin, men øger ikke effekten af ​​BQ{{16 }} i monoterapi [39]. I cancer hæmmer BQ-788 cellevækst og inducerer døden af ​​melanomceller, både in vivo og in vitro [26].

3.3. Ikke-selektive endotelinreceptorantagonister

Nogle ERA'er kan interagere med enten ETA- eller ETB-receptorer. Nogle af de ikke-selektive ERA'er er bosentan, tezosentan og aprocitentan. Bosentan er en ikke-peptidderivat dobbelt endotelinreceptorantagonist med affinitet til begge receptorer ETA og ETB, men med knap så høj affinitet til ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. I øjeblikket bruges det til behandling af pulmonal arteriel hypertension [34] og i pædiatrisk idiopatisk pulmonal hypertension [22]. Bosentan nedsætter vaskulær modstand, hvilket resulterer i et øget hjertevolumen uden at forstyrre hjertefrekvensen. Det spiller også en rolle i hæmningen af ​​endotelcelleproliferation [25]. Tezosentan er en dobbelt endotelinreceptorantagonist med et selektivitetsforhold på 30:1 ETA:ETB [44]. Det blev udviklet til behandling af hjertesvigt, og prækliniske undersøgelser har vist, at bosentan forbedrer hæmodynamikken og nyrefunktionen hos rotter [26], men ikke forbedrer dyspnø eller reducerer risikoen for kardiovaskulære hændelser [26]. Aprociten tan (ACT-132577) er en dobbelt hæmmer af ETA/ETB med et selektivt forhold på 1:16 [45-47]. Det tilhører sulfonamidklassen af ​​molekyler og opnås ved oxidativ depropylering fra macitentan [45-47]. I det kliniske PRECISION-studie, afsluttet i 2022, sænkede aprocitentan blodtrykket hos patienter med resistent hypertension [27].

3.4. Andre typer endotelinreceptorantagonister

Spartan (BMS-346567) er en dobbelt endotelinreceptor/angiotensin-II type 1-receptorantagonist (DEARA), som udviser høj affinitet for ETA (~1000-fold). Det blev skabt ved at kombinere strukturelle elementer af både irbesartan, en angiotensin II type 1-receptorantagonist, og biphenylsulfonamid, en endotelinreceptorantagonist. Sparsentan blokerer således på samme tid RAS og endotelinsystemet, hvorfor det forventes at vise yderligere genbeskyttende virkninger. Sparsentan reducerer blodtrykket hos hypertensive patienter [28]. De antiproteinuriske og mulige nefroprotektive virkninger af spartan er i øjeblikket undersøgt i fokal segmentel glomerulosklerose (DUPLEX-undersøgelse) [29] og IgA-nefropati (PROTECT-undersøgelse; NCT03762850) i et igangværende fase 3 kliniske forsøg.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop