Endogen fruktosemetabolisme kunne forklare Warburg-effekten og beskyttelsen af SGLT2-hæmmere ved kronisk nyresygdom
Feb 22, 2022
Kronisk lavgradig inflammation ligger til grund for patogenesen af ikke-smitsomme sygdomme, herunder kroniskenyresygdomme(CKD). Inflammation er en biologisk aktiv proces ledsaget af biokemiske ændringer, der involverer energi, aminosyre, lipid og nukleotider. For nylig er glykolyse blevet observeret at være øget ved flere inflammatoriske lidelser, herunder flere typer afnyre sygdom. Imidlertid er de faktorer, der initierer glykolyse, stadig uklare. Tilsat sukker indeholdende fructose er til stede i næsten 70 procent af forarbejdede fødevarer og har været impliceret i ætiologien af mange ikke-smitsomme sygdomme. I dennyre, transporteres fructose ind i de proksimale tubuli via flere transportører for at mediere patofysiologiske processer. Fruktose kan dannes inyreunder glukosereabsorption (såsom ved diabetes) samt fraintrarenalhypoxi, der opstår ved CKD. Fruktosemetabolisme giver også biosyntetiske forstadier til inflammation ved at skifte den intracellulære metaboliske profil fra mitokondriel oxidativ fosforylering til glykolyse på trods af tilgængeligheden af ilt, hvilket svarer til Warburg-effekten i cancer. Det er vigtigt, at urinsyre, et biprodukt af fructosemetabolisme, sandsynligvis spiller en nøglerolle i at fremme glykolyse ved at stimulere inflammation og undertrykke aconitase i tricarboxylsyrecyklussen. En deraf følgende ophobning af glykolytiske mellemprodukter forbindes med produktionen af biosyntetiske prækursorer, proteiner, lipider og nukleinsyrer for at imødekomme det øgede energibehov til den lokale inflammation. Her diskuterer vi muligheden for, at fructose og urinsyre kan mediere et metabolisk skifte mod glykolyse ved CKD. Vi foreslår også, at natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere kan bremse udviklingen af CKD ved at reducereintrarenalglukose og efterfølgende fruktoseniveauer.
Nøgleord:fruktose, Warburg-effekten, CKD - kronisk nyresygdom, inflammation, fifibrose, nyre
INTRODUKTIONKronisknyre sygdom(CKD) er steget i de sidste årtier og er en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed. Centralt for både diabetisk og ikke-diabetisk CKD erintrarenalinflammation og fifibrose. Her præsenterer vi en ny hypotese om, at fruktose, enten tilvejebragt i kosten eller produceret endogent, kunne spille en nøglerolle i at forårsage sygdom gennem sin evne til at inducere inflammation gennem en Warburg-effekt. Vi antager også, at dette kan forklare den beskyttende fordel ved natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2)-hæmmere. Mens andre har foreslået, at SGLT2-hæmmere kan givenyrebeskyttelse ved at vende Warburg-effekten (1), her foreslår vi, at endogen fruktosemetabolisme kan være mediator for Warburg-effekten i dette manuskript, og vi foreslår en mekanisme, hvorved SGLT2-hæmmere kan reducere fruktosemetabolisme inyre.Da fructose produceres endogent selv under ikke-diabetiske tilstande, kunne vores hypotese anvendes på, hvordan SGLT2-hæmmere forbedrer både diabetisk og ikke-diabetisk CKD.
FRUCTOSE, DET METABOLISKE SYNDROM OG CKDFructose er et simpelt sukker, der findes i frugt og honning, og er også en vigtig bestanddel af tilsatte sukkerarter såsom saccharose (et disaccharid af fructose og glucose) og majssirup med højt fructoseindhold (HFCS, en kombination af monosaccharid af fructose og glucose). Fruktoseindtaget er steget voldsomt i løbet af det sidste århundrede i forbindelse med det samlede øgede indtag af tilsat sukker. Fructose kan også produceres i kroppen ved aktivering af aldosereduktasen (AR) i polyolvejen (figur 1). En række stimuli er kendt for at øge AR-ekspression, herunder iskæmi, hypoxi, hyperglykæmi, hyperosmolalitet og urinsyre (2-5). Mens endogen fruktoseproduktion normalt er lav, er der stigende evidens for, at endogen fruktoseproduktion øges ikke kun ved diabetes (6, 7), men også fra en kost med højt kulhydratindhold, salt mad og alkohol, der er fælles for den vestlige kost (8-11) ).
Forskning har impliceret en rolle for fructose i mange ikke-smitsomme sygdomme, herunder fedme, diabetes, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og hjertesygdomme (12, 13) og både akutte og kroniskenyre sygdom(5, 6, 14, 15). Klassisk er dette blevet tilskrevet fruktoses effekt til at stimulere oxidativt stress, endothelial dysfunktion, stimulering af vasopressin og urinsyredannelse (12, 13, 16).
For nylig gennemgik vi beviser for, at fruktose også kan hjælpe kræftvækst ved at aktivere en metabolisk switch, der favoriserer mitokondriel respiration frem for glykolyse, der ligner Warburg-effekten (17, 18). Warburg-effekten er sandsynligvis også involveret i udviklingen af ikke-tumorlidelser, herunder pulmonal hypertension, kardiovaskulære sygdomme, neuronale lidelser ognyresygdomme(19). Her foreslår vi, at Warburg-effekten på grund af fructose kan have en rolle i kroniske sygdommenyre sygdom(CKD).
FRUCTOSE METABOLISME OG WARBURG-EFFEKTENGlykolyse er den metaboliske vej, der omdanner glucose til pyruvat, der kan komme ind i tricarboxylsyre (TCA) cyklussen i mitokondrier, hvor ATP genereres gennem oxidativ fosforylering. Fructose adskiller sig fra glucose ved, at det entydigt metaboliseres til Fructose 1-phosphat (Fru1P). Fru1P kan efterfølgende metaboliseres for at forbindes med den glykolytiske vej (figur 1). Under fructosemetabolisme reducerer aktiveringen af C-isoformen af fructokinase (Ketohexokinase-C; KHK-C) både fosfat og adenosintrifosfat (ATP) i cellen og udløser nedbrydningen af adenosinmonofosfat (AMP) af AMP-deaminase mod urinsyreproduktion . Urinsyre er en intracellulær pro-oxidant og er i stand til at undertrykke aconitase, enzymet der katalyserer citrat til isocitrat i TCA-cyklussen. Som et resultat kan fruktose fungere som en metabolisk switch, der favoriserer hurtigere energigenerering fra glykolyse sammenlignet med energi genereret af mitokondriel respiration på trods af tilgængeligheden af ilt. I lighed med Warburg-effekten i cancervækst leverer aktiveret glykolyse adskillige mellemprodukter, der forbinder til efterfølgende metaboliske veje, herunder pentosephosphatvej, hexosaminvej og lipidsyntese, og disse biosyntetiske prækursorer bidrager til den inflammatoriske reaktion (17).
MEKANISMER, SOM FRUKTOSE STIMULERER NYREBETÆNDELSEI dennyre, er diætfructose fuldstændig fifiltreret gennem glomerulus og reabsorberes i de proksimale tubulære epitelceller gennem fructosetransportører udtrykt i den apikale membran. Fructosen anvendes fysiologisk i cytosolen som et substrat for gluconeogenese for at opretholde systemisk glucosekoncentration (18). Detnyreer i stand til at producere fructose endogent for at klare flere patologiske tilstande. For eksempel stimulerer iskæmi, høj glucose og høj osmolaritet, som alle er nøglekomponenter i CKD, aldosereduktase og aktiverer polyol-vejen (figur 2).
Overdreven mængde fructose i kosten er skadelig inyre. Faktisk udvikler normale rotter mild tubulointerstitiel inflammation og fifibrose på kost med højt fructoseindhold. Den tubulære epiteliale vimentin-ekspression, kollagen III-aflejring og immuncelleinfifiltration blev induceret af diætfructose hos gnavere (15, 20). I det allerede eksisterendenyreskade, accelererer fruktose udviklingen afnyreskadermed fremtrædende inflammatoriske forandringer i både glomeruli og tubulointerstitium (14). Dyrkede proksimale tubulære celler viste sig at frigive inflammatoriske cytokiner, herunder monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) som reaktion på fructose, en metabolisk respons medieret af urinsyre (21).
Den inflammatoriske reaktion på fructose induceres ikke kun af fructose i kosten, men også af den endogene produktion af fructose i de tubulære epitelceller. Faktisk har museundersøgelser vist, at diabetes eller hypoxi gørnyretubulære epitelceller til at frigive adskillige inflammatoriske cytokiner, herunder NFkB-aktivering, IL6- og CCL2-ekspressioner, som alle blev gjort stumpe i fructokinase-deficiente mus (5, 6). Endotelceller stimuleres også til at frigive intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1) som reaktion på fructose (22). En sandsynlig mekanisme er fructoses evne til at reducere tilgængeligheden af nitrogenoxid (NO) i endotelcellerne, da NO-donorer mindskede den fructose-inducerede ICAM-1-ekspression. Denne effekt blev vist at skyldes afkoblingen af den endoteliale NO-syntase (eNOS) som følge af fructose-induceret oxidativ stress (23-25). Fruktose-induceret dannelse af urinsyre kan også være involveret i denne proces, da urinsyre direkte forringer endotelfunktionen (16, 26, 27).
CKD ER FORBUNDET MED FORVÆRRET NYREHYPOXIUnder normale fysiologiske forhold ernyremedulla er under en lav ilttilstand med det partielle ilttryk i intervallet 10 til 20 mmHg, i modsætning til det i cortex, som er omkring 50 mmHg (28). Fysiologisk hypoxi afhænger i høj grad af høj efterspørgsel af ilt vednyrerørformede celler for at opretholde elektrolyttransport. Iltforsyningen er også begrænset i dette område, fordi det vaskulære system drives med et modstrømssystem, hvor ilt diffunderer fra arteriel til venøs vasa recta og efterlader den ydre medulla iltfattig (28). Under patologiske forhold accelereres et lavt iltniveau yderligere. For eksempel nedsætter tabet af glomerulære kapillærer i glomerulær sklerose blodstrømmen til de distale peritubulære kapillærer med yderligere reduktion i iltforsyningen. På samme måde kan CKD-associeret anæmi sænke ilttilførslen, mens indsnævring af den efferente arteriole vha.intrarenalaktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet reducerer blodgennemstrømningen til tubulointerstitialområdet med lignende effekter på ilttilførsel (28). Da disse sandsynligvis er fælles mekanismer i udviklingen afnyresygdomme, betragtes hypoxi som en samlende vej mod slutstadietnyre sygdom (28, 29).
Detnyrerer fysiologisk udstyret med kompenserende reaktioner på hypoxi. Beskyttelsessystemer omfatter aktivering af hypoxi-induceret faktor-1a (HIF-1a), som er i stand til at stimulere ekspressionen af erythropoietin for at øge erytrocytterne, og induktionen af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) til at inducere angiogenese (30), som begge hjælper med at levere oxygen til hypoxisk perifert væv. Disse kompensatoriske reaktioner kan imidlertid blive skadelige under flere patologiske tilstande. Især kan HIF blive profifibrotisk under vedvarende hypoxi ved CKD (31). Mekanismen er sandsynligvis involveret i HIF's evne til at favorisere glykolyse frem for mitokondriel respiration og til at inducere
produktion af endogen fruktose (32, 33). Ikke desto mindre, i forbindelse med kronisk hypoxi, er det sandsynligt, at mitokondriefunktionen gradvist kan blive reduceret, så der er behov for et skifte til glykolyse.
WARBURG EFFEKTEN ER INDRIVET I CKDMitokondrierne har længe været anerkendt som et sted for øget oxidativt stress i diabetes, og afvigende aktivering af mitokondrier kan også spille en nøglerolle i diabetiske komplikationer (34-36), selvom der stadig er en vis kontrovers (37). Nylige beviser har imidlertid vist, at mitokondriel funktion er ret undertrykt ved diabetes, og genoprettelse af normal mitokondriel sundhed forbedresnyre, kardiovaskulære og neuronale udfald (38-42). I overensstemmelse med disse resultater har eksperimentelle undersøgelser vist, at glykolytiske mellemprodukter og enzymer opreguleres inyrecortex ved type 2-diabetes (42). Tilsvarende blev metabolitter i mitokondriel citratcyklus signifikant reduceret hos patienter med diabetisk nefropati sammenlignet med raske kontroller (43). Disse data tyder på, at aktiveret glykolyse er dominerende over mitokondriel funktion og spiller en patologisk rolle i diabetisk nefropati.
Der er også evidens for, at der kan være et skift fra oxidativ stress til glykolyse ved andre typer CKD. Et eksempel er autosomal dominant polycystisknyre sygdom(ADPKD), som er forårsaget af tab af funktionsmutationer i enten PDK1 eller PKD2 (44). Rowe et al. fandt, at dyrkede museembryonale fifibroblaster (MEF'er) afledt af Pkd-/- musene fortrinsvis udnyttede en større mængde glucose, men udskilte en større mængde lactat i dyrkningsmediet end celler fra vildtypemus (45). Derudover producerede Pkd-/- MEF'er højere ATP-indhold, som var forbundet med opreguleringen af glykolyseenzymer og kun havde en mindre effekt af oligomycin, en hæmmer af mitokondriel ATP-syntese, hvilket tyder på, at ATP produceres ved glykolyse, men ikke af mitokondrie. respiration. Ligeledes mangler musen Pkd inyretubuli, som en musemodel for ADPKD, udviste glykolyseaktivering, mens de blokerede glykolyse med 2DG, en glucoseanalog, lykkedes at svække tubulær celleproliferation, hvilket førte til reduktionerne inyrestørrelse og cystedannelse (45, 46).
Et skift til glykolyse er også blevet observeret i en model med unilateral ureteral obstruktion og i en TGF-b1-behandletnyrefifibrose model. Ding et al. fandt, at myofifibroblast aktivering inyrervar forbundet med øget glukoseoptagelse og laktatproduktion inyrerder kunne svækkes ved at blokere glykolyse ved 2-Deoxyglukosebehandling. Det blev derefter vist, at dette repræsenterede en TGF b1-afhængig metabolisk switch, der favoriserer glykolyse frem for mitokondriel respiration. Disse data tyder på, at Warburg-effekten kan spille en nøglerolle i processen mednyrefifibrose (47).
FRUCTOSE SOM EN MEKANISME TIL AT INDUCERE WARBURG-EFFEKTEN I CKDDen observation, at CKD er forbundet med forværringintrarenaliskæmi og hypoxi kunne have store effekter påintrarenalstofskifte. Som vi nævnte, stimulerer hypoxi-associeret HIF-1a endogen fructoseproduktion og metabolisme. Park et al. undersøgte fructoses rolle med de nøgne muldvarperotter, som kan overleve længere tid under hypoxiske tilstande, og fandt ud af, at en mekanisme for tolerancen over for hypoxi tilskrives deres evne til endogent at producere fructose (32). Fructose kan metaboliseres selv under en lav ilttilstand, mens det kan tilvejebringe flere biosyntetiske mellemprodukter gennem flere veje for at imødekomme efterspørgslen efter cellebeskyttelse (som diskuteret i afsnittet ovenfor).
Men mens fruktose sandsynligvis var beregnet til at være beskyttende i forbindelse med iskæmi, kan fructose under patologiske forhold have skadelige konsekvenser. Mirtschink et al. fandt, at fructokinase var opreguleret under en lav ilttilstand som et HIF-målgen, men det bidrog til udviklingen af det hypertrofiske hjerte hos mus, mens hjertehypertrofi blev blokeret hos fructokinase-mangelfulde mus (33). I dennyrer,endogen fructose kan være skadelig under flere patologiske tilstande. Andres-Hernando et al. viste, at en forbigående iskæmi var i stand til at inducere endogen fructose inyretubuli, og igen viste det sig at være skadeligt, da blokering af fruktosemetabolismen forbedrernyreskadei en iskæmi-reperfusion musemodel (5).
En anden indstilling, hvor endogen fruktoseproduktion inyreer høj er ved diabetisk nefropati. Ved diabetisk nefropati er der ikke kunintrarenaliskæmi og hypoxi, men høj handel med glukose i de proksimale tubuli. De lokale stigninger i glukose er en anden stor stimulans for fruktoseproduktion. Da fructokinase er til stede i proksimale tubuli (S1 til S3), er det sandsynligt, at den endogene fructoseproduktion er høj (7). Blokering af fructokinase viste sig faktisk at være beskyttende ved eksperimentel diabetisk nefropati (6).
De proksimale tubulære celler foretrækker normalt lipider frem for glukose til energiproduktion, så glykolyse er ikke blevet opereret i denne celletype. Det ville skyldes ubalance mellem enzymatiske aktiveringer for glykolyse i forhold til dem for gluconeogenese (18). Da de proksimale tubulære celler er det vigtigste sted for fruktosemetabolisme inyreda det er her, fructokinase overvejende kommer til udtryk, hænger fruktosemetabolisme fysiologisk sammen med gluconeogenese, men ikke med glykolyse (18). Dette er dog ikke tilfældet for beskadigede tubuli. Faktisk er de beskadigede proksimale tubulære celler ofte forbundet med mitokondriel ændring, hvilket fører til metabolisk skift fra mitokondriel oxidativ phosphorylering til glykolyse med den forstærkede ekspression af glykolytiske enzymer (48). Det er vigtigt, når fructose metaboliseres med glucose, øges glucokinaseaktiviteten (49-52).
KAN DE GIVENDE VIRKNINGER AF SGLT2-hæmmere VED DIABETISK OG IKKE-DIABETISK CKD SKYLDES FOREBYGGELSE AF METABOLISK SWITCH MOD GLYKOLYSE?SGLT2-hæmmere har for nylig fået opmærksomhed fra klinikere og forskere for deres store terapeutiske fordele, der rækker ud over dets glykæmiske kontrol hos både ikke-diabetikere og diabetikerenyresygdommeog i de kardiovaskulære komplikationer forbundet med CKD (53, 54). Mens de præcise mekanismer forbliver uklare, har nyere undersøgelser indikeret, at de beskyttende virkninger kan skyldes forebyggelsen af den metaboliske omskiftning fra lipidoxidation til glykolyse, da afvigende glykolyse sandsynligvis var forbundet med epitel-til-mesenkymal transformation af proksimale tubuliceller hos diabetikere. nefropati (55, 56). Derudover kan SGLT2-hæmmere reducereintrarenalvirke ved at blokere glukoseoptagelsen, og derved reducereintrarenalhypoxi med blokering af HIF-1en akkumulering og med forebyggelse af en reduktion af klotho, hændelser, der forventes at reducere glykolyse (57, 58). En yderligere beskyttende effekt udøvet af SGLT2-hæmning er kronisk at skifte brændstofudnyttelsen mod fedtholdige substrater for at inducere en signifikant stigning i lipolyse og ketogenese (59). Stigningen i ketonindhold tyder også på en stigning i b-oxidation og en reduktion i glykolysehastigheden (60), hvilket kan forklare både kardiobeskyttende og nefroprotektive effekter (61). Stimuleringen af AMPK og sirtuin-1 er sandsynligvis en anden mekanisme for den beskyttende virkning af SGLT2-hæmmere (62).
En af de vigtigste virkninger af SGLT2-hæmmere er at blokere absorptionen af glukose i S1- og S2-segmenterne af den proksimale tubuli, og dette bør virke til at reducere mængden af glukose, der omdannes til fruktose. Da noget fructokinase udtrykkes på stedet (15), kunne dette repræsentere en måde at blokere Warburg-effekten på. I overensstemmelse med dette forslag reducerer blokering af fructokinase sværhedsgraden af diabetisk nefropati hos mus (6, 7). Vi har imidlertid tidligere foreslået, at blokering af glukoseoptagelse i S1- og S2-segmenterne af den proksimale tubuli kan øge mængden af glukose, der reabsorberes af S3-segmentet, hvilket kan føre til tilstrækkelig fruktosedannelse, som dets metabolisme af fructokinase kan resultere i tubulær skade og akutnyreskade(63). I den samlede balance forventes brugen af SGLT2-hæmmere imidlertid at være beskyttende fornyre.
KONTROVERSIL ROLLE FOR GLYKOLYSE VS. OXIDATIV METABOLISME I MAKROFAGEAKTIVERINGMakrofager er involveret i fructose-induceretnyreinflammation (14, 15, 22). Der eksisterer to store makrofagfænotyper: en pro-inflammatorisk (M1) fænotype, der er afhængig af glykolyse, og en anti-inflammatorisk/pro-resolverende (M2) fænotype, der afhænger af oxidativ phosphorylering (64, 65). Da makrofager udtrykker Glut5 på deres overflade (66), og fructose stimulerer makrofager til at frigive pro-inflammatoriske cytokiner (67, 68), kan fructose være et ideelt brændstof til M1 makrofagen på grund af dens evne til at stimulere glykolyse. Selvom flere undersøgelser indikerer, at mitokondriel respirationskæde også er aktiv i inflammatoriske M1-makrofager, kan den fungere til at producere reaktive oxygenarter til at dræbe infektiøse bakterier i modsætning til at stimulere ATP-syntese (69).
I modsætning hertil viste en nylig undersøgelse, at oxidativ metabolisme, men ikke glykolyse, spiller en dominerende rolle for makrofagaktivering i fructose-induceret inflammation, da blokering af oxidativ phosphorylering, men ikke hæmning af glykolyse, undertrykte frigivelsen af pro-inflammatoriske cytokiner (67). Et centralt fund var, at fructose stimulerer glutaminoptagelsen til at aktivere TCA-cyklus, hvilket fører til mTORC1-aktivering til frigivelse af inflammatoriske cytokiner i humane monocytter og musemakrofager. Mens fruktosemetabolisme hæmmer aconitase og derfor undertrykker TCA-cyklus, leverer glutaminmetabolisme a-ketoglutarat, der kan omgå dette trin, hvilket tillader oxidativ phosphorylering at forekomme (70, 71).
I betragtning af disse fakta anvender makrofager sandsynligvis enten glykolyse eller oxidativ phosphorylering til deres aktivering, og den præcise mekanisme for, hvordan makrofager vælger metaboliske veje, forbliver uklar. En potentiel forklaring er, at oxygentilgængelighed er en determinant, da aktiviteten af cytochrom c-oxidaseaktivitet falder, når oxygenkoncentrationen falder til under 1.0mM (72). Ligeledes har Semba et al. undersøgte også for nylig iltens rolle i makrofagmigration og viste, at ved svær hypoxi er glykolyse dominerende, mens cytochrom c-oxidaseaktivitet er alvorligt blokeret (73). Til gengæld tændes cytochrom c-aktivitet med oxygentilgængelighed, og glykolyse erstattes fuldstændigt for oxidativ fosforylering under aerobe forhold.
Tilsammen tyder disse undersøgelser på, at makrofager er afhængige af både glykolyse eller oxidativ phosphorylering for deres aktivering, og valget af metaboliske veje kan delvist afhænge af oxygentilgængeligheden. Det er sandsynligt, at glykolyse driver M1 makrofagaktivering under hypoxiske forhold, hvorimod oxidativ phosphorylering anvendes under aerobe forhold (73). Disse undersøgelser tyder på, at fructosemetabolisme også kan påvirkes af oxygentilgængelighed, således at aktiveringen af metabolisk vej i makrofager kan bestemmes af både fruktosekoncentrationen og oxygenniveauet.
KONKLUSIONERVores undersøgelser tyder på, at fructose kan spille en rolle i CKD. Dette kan forekomme sekundært til overdreven indtagelse af diætfruktose fra kosten. Det kan dog også være en konsekvens af endogen fructoseproduktion drevet afintrarenaliskæmi eller øget glukosehandel. Endelig kan undertrykkelsen af disse veje forklare den beskyttende virkning af SGLT2-hæmmere ved både diabetisk og ikke-diabetisk CKD.
