Lægemiddelbehandling af autosomal dominant polycystisk nyresygdom

RESUMÉ

Autosomal dominerendepolycystisk nyresygdomer den mest almindeligegenetisk nyresygdom påvirker voksne. Cirka 60% af patienterne udviklernyresvigtved 60 års alderen pgalangsomtekspanderende nyrecyster. En sund livsstil ogstreng kontrol af blodtrykketlangsom nyrecystevækst. Disseinterventioner kan være effektive mhtreducere progression til nyresvigtogkardiovaskulær sygdom, især hvis den startede i den tidlige voksenalder.Tolvaptan, en vasopressinreceptorantagonist, sænker nyrecysternes vækst og faldet iestimeret glomerulær filtrationshastighed med 1 ml/minut/1,73 m2 Per år. Det er indiceret til patienter medkronisk nyresygdomder er klhøj risiko for progressiontil nyresvigt.Kroniske nyresmerterer almindelig og kan håndteres med analgetika og input fra smertespecialister, hvis ildfaste

25% echinacoside 50% echinacoside cistanche tubulosa

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE FOR PÅVIST NYRESYGDOM

Introduktion

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom(ADPKD) er den mest almindelige genetiske årsag tilStadie 5 kronisk nyresygdom (nyresvigt) ivoksne, der tegner sig for 6,4% af australierne, der modtagerkronisk dialyse eller under transplantation. Det er enenkelt-gen lidelse på grund af kimlinjevarianter i beggePKD1- eller PKD2-genet, anslået at være båret af25,000 australiere. Den vigtigste kliniske manifestationer dannelsen af hundredvis af mikroskopiske væskerfyldte nyrecyster i barndommen, der vokserlangsomt. 60 procent af patienterne udvikler massivtnyreforstørrelse, kroniske smerter, hypertension,hjerte-kar-sygdomme og nyresvigt, samtandre ekstrarenale manifestationer i det sjette årtiaf livet (se boks). Diagnosen ADPKD er typisklavet hos unge voksne med en positiv familiehistoriesom har flere nyrecyster påvist på en nyreultralyd udført til screening (se boks). Genetisktest er kun påkrævet for at hjælpe med familieplanlægningeller hvis der er diagnostisk usikkerhed.Stadie 5 kronisk nyresygdom er hovedårsagenaf invaliditet og død hos patienter med ADPKDog er normalt forudgået af et progressivt faldi den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR)med ca. 2,5 ml/minut/1,73 m2 Per årmellem andet og fjerde årti af livet.Opmuntre unge voksne med ADPKD til at engagere sigi deres helbred i den tidlige asymptomatiske periodegiver den bedste mulighed for at forsinke væsentligtbegyndelsen af nyresvigt og forebygge kardiovaskulærsygdom. Det er der især gode beviser forlivsstilsændringer (rygestop, vægtreduktion, sigter mod et kropsmasseindeks mindre end25 kg/m2 , reduktion i kostens natriumindtag til80-100 mmol/dag og regelmæssig fysisk aktivitet) langsomnyrecystevækst og faldet i nyrefunktionen.Uddannelse via PKD Australien faktaark oggenetisk rådgivning anbefales også.

25% echinacoside 50% echinacoside cistanche tubulosa

Typiske kendetegn ved autosomal dominant polycystisknyre sygdom

• Ung asymptomatisk voksen med en familiehistorie med autosomal dominant polycystisknyre sygdom• Flere, bilaterale nyrecyster på ultralyd – møder Pei-Ravinen forenetultralydskriterier2 • Progressive symptomatiske komplikationer hos ca. 60 % med aldring (nyresmerter, kronisk nyresygdom, hypertension eller nyresvigt)

• Variable ekstrarenale komplikationer: aneurismer (intrakranielle 6-20%; aorta 5%), ekstrarenalecysts (hepatic >90%, 5% symptomatisk), divertikulær sygdom (40%), abdominal brok(inguinal, incision eller para-umbilical 45%) og depression (op til 60%)

• Forhøjet risiko for for tidlig hjertekarsygdom (50%) på grund af hypertension, kronisknyresygdom eller hjerteklapabnormalitetervækst af flere nyrecyster og endoteldysfunktion. Hos unge voksne, halvårlig screening afblodtryk hos en læge eller derhjemmeat bruge en valideret monitor er en mulig tilgangtil screening for hypertension. Tidlig opdagelse ogbehandling af hypertension har betydelige fordele,som de forhindre venstre ventrikel hypertrofi, reducerealbuminuri og langsom nyrecystevækst.

Behandlingen af hypertension følger standardenretningslinjer og bør integreres med rutinescreening for andre risikofaktorer for hjertekarsygdomme(såsom hyperlipidæmi og nedsat glukosetolerance).2 Første linje lægemiddel klasser til behandlinghypertension er blokkere af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (enten ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorantagonister).2 Valget af anden-line lægemidlerer skræddersyet til specifikke patientforhold. Modsætningtil historisk opfattelse, tilføjelse af thiaziddiuretikaeller calciumkanalblokkere er ikke kontraindiceretsom anden-linje lægemidler, og de kan bruges ikombination med angiotensinblokkere.2,3

Hos patienter med tidlig sygdom(eGFR >60 ml/min/1,73 m2 ), den anbefaledeblodtryksmålet er mellem 120/70 mmHg og130/80 mmHg. Hos patienter, der kan tåle lavereblodtryk uden væsentlig svimmelhed,et mål på 110/75 mmHg kan angives.2 For sådanlavere mål, hjemmeovervågning ved hjælp af en valideretinstrument er en god metode til overvågningblodtryk. Hos patienter med fremskreden sygdom(eGFR 25–60 mL/min/1,73 m2 ), et blodtryksmålpå 120/70 mmHg til 130/80 mmHg er passende.2

Sygdomsmodificerende lægemidler til at bremsesygdomsprogression

Arginin vasopressin øger den postnatalevækst af nyrecyster. Tolvaptan er en specifikoral vasopressin type 2-receptorantagonist oger indiceret til patienter med ADPKD i høj risikoudvikling af nyresvigt (se LægemiddelYdelsesordningens refusionskriterier, tabel 1–2).Myndighedsgodkendelsen var baseret på resultaterne afto store fase III multicenter randomiseret kontrolleretforsøg (TEMPO 3:4 og REPRISE), som viste dettolvaptan reducerede det årlige fald i eGFRmed ca. 1 ml/minut/1,73 m2 sammenlignet medplacebo (tabel 3).4-6

25% echinacoside 50% echinacoside cistanche tubulosa

Den største uønskede virkning af tolvaptan er massivaquarese (gennemsnitlig urinvolumen på 5–7 L/dag) pgaden off-target suppression af vasopressin-medieretvandgenoptagelse i opsamlingskanalen. Dette skerhos alle patienter og kræver adfærdsmæssig tilpasning tiløge det daglige væskeindtag. Mindst 23 % af patienternetil sidst afbryde tolvaptan på grund af påvirkningenpå dagligdagen. Omkring 5% af patienterne udvikler reversibelidiosynkratisk hepatisk toksicitet, så overvågning af leverfunktion er afgørende. Det skal udføres førbehandlingsstart, månedligt de første 18 måneder ogderefter tre-måneders livslang, mens du fortsætter med at modtagetolvaptan. Vedligeholdelse af tilstrækkelig hydrering reducerer ogsåvasopressin, men beviser af høj kvalitet indikerer detdrikker mere end 2-2,5 L vand om dagen ikkelangsom sygdomsprogression hos patienter med ADPKD.6

Farmakologisk håndtering afflanke-, mave- eller rygsmerter

Flanke-, mave- eller rygsmerter opleves af 60 %af patienter med ADPKD før de fyldte 40 år.Akut og svær nociceptiv flanke, abdominal elrygsmerter betegner normalt en akut nyrebegivenhed:

• bristning af en nyrecyste, hvilket ofte erforbundet med makroskopisk hæmaturi

• en bakteriel urinvejs- eller nyrecysteinfektion

• nyrekolik på grund af en nyresten.

Passende undersøgelser (billeddannelse, midtstrømsprøve af urin til mikroskopi og dyrkning) kan værebruges til nemt at diagnosticere disse problemer. I modsætning,kroniske flanke-, mave- eller rygsmerter er komplekse(bestående af nociceptiv, neuropatisk og nociplastiskelementer). Det svinger i intensitet, varighed og kvalitet,med episoder, der opstår pludseligt og uforklarligt.Dette kan være invaliderende og forårsage mental og fysisktræthed, nedsat livskvalitet og depression. Detmekanismer for kronisk smerte er multifaktorielle:

• nyrekapseludspilning eller intrarenalobstruktion på grund af ekspanderende cyster

• mekanisk aksial smerte forårsaget af en unormalkropsholdning på grund af store nyrer (med en vis vejningop til 1-3 kg)

• smerter, der ikke er relateret til nyrerne (lyskebrok,svær polycystisk leversygdom, gastroøsofagus refluks eller divertikulitis).

25% echinacoside 50% echinacoside cistanche tubulosa

Kroniske flanke-, mave- eller rygsmerter hos patienter medADPKD bliver ofte overset af sundhedsudbydereog det bør screenes for ved hvert klinisk besøg.Ledelse bør begynde med omhyggelig kliniskvurdering, herunder identifikation af eventuelle åbenlysemedicinske årsager og biopsykosociale bidragydere,såsom tilstedeværelsen af angst eller depression, mangelaf social støtte og tidligere smerteoplevelser.7 På grund af manglen på specifik evidens, farmakologiskledelsen bør følge terapeutiske retningslinjertil håndtering af kroniske ikke-kræftsmerter (ved hjælp af enmultidimensionel tilgang med et sekventielt forsøgaf analgetika – paracetomol, ikke-steroid antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og derefter adjuvanser).7 Der er dog nogle øvelsespunkter, der er specifikke forledelsen af ADPKD:

• brugen af NSAID bør begrænses til amaksimalt fem sammenhængende behandlingsdageper episode af smerte ved kronisk nyresygdomTrin 1-3 og på individuel basis i stadier4-5 for at mindske risikoen for at udfælde akut-onkronisk nyresvigt• den analgetiske dosis bør ændres i henhold tiltil den glomerulære filtrationshastighed

• hos nogle patienter en stor dominerende nyrecyste(>5 cm i diameter) kan være ansvarlig for smerte,og cysteaspiration af en interventionel radiologkan være yderst effektiv

• smerter, der er modstandsdygtige over for analgetika, berettiger til forsigtighedrevurdering og overvejelse om henvisning til ensmerte specialist..

Konklusion

ADPKD er en almindelig genetisk nyresygdom oginddragelse af patienter med deres praktiserende læge er bydende nødvendigtforbedre langsigtede resultater. Hos unge asymptomatiskpatienter, fokus på livsstilsændringerovervågning og behandling af blodtryk, og denudvalgt brug af sygdomsmodificerende lægemidler reducerer risikoenaf nyresvigt og hjerte-kar-sygdomme. Kronisksmerter er et almindeligt og overset klinisk problemi ADPKD. Genkender smerte og yder effektivfarmakologisk håndtering kan betydeligtforbedre trivslen for mennesker med ADPKD.

Interessekonflikter: Gopi Rangan var rektorefterforsker af bevillinger fra Sundhedsstyrelsen ogMedical Research Council of Australia og gennemførtet klinisk forsøg på ordineret vandindtag i ADPKD(GNT1138533, PREVENT-ADPKD undersøgelse). Han var også enhovedforsker af et tilskud til at udføre et klinisk forsøgom ordineret vandindtag i ADPKD finansieret af DanoneForskning (Frankrig, producent af flaskevand). Haner formand for Scientific Advisory Board, PKD Australia (notfor-profit forbrugergruppe for patienter med PKD). Han erogså en site investigator for kliniske forsøg udført medtolvaptan og en modtager af forskningsbevillinger fraOtsuka Australien (producent af tolvaptan).