Lægemiddeludvikling hjælper med at forbedre langsigtet prognose for IgA nefropati
Jul 24, 2023
IgA nefropati (IgAN) er i øjeblikket den mest almindelige primære glomerulonefritis i Kina og endda i verden. Tidligere undersøgelser har vist, at mere end en tredjedel af kinesiske voksne IgAN-patienter vil udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet (ESKD) inden for 20 år[1]. På nuværende tidspunkt er de kliniske behandlingsmetoder for IgAN meget begrænsede, og der er et enormt udækket klinisk behov.
Klik til organisk cistanche for nyresygdom
2021-retningslinjerne for klinisk praksis for håndtering af glomerulære sygdomme i Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2] satte målet for proteinurikontrol til<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
Hvordan man yderligere kan reducere proteinuri hos IgAN-patienter, stabilisere nyrefunktionen og forbedre den langsigtede prognose for sygdommen er blevet i fokus for læger og patienter. Denne artikel er baseret på professor Jonathan Barratts forskning og forskningsfremskridtene for IgAN-relaterede lægemidler, der blev afsløret på 2023 European Society of Nephrology (ERA) årsmøde. Vi inviterer eksperter på området til at analysere den nuværende status for IgAN-behandling i Kina, se frem til fremtiden og udforske den optimale løsning på IgAN.
Den seneste evidensbaserede forskning afslører sandheden om den langsigtede prognose for IgAN-patienter[3]
IgAN er hovedårsagen til kronisk nyresygdom (CKD) og ESKD, og de fleste patienter udvikler det hos unge voksne (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 år gammel mangler Kina stadig langsigtede vurderingsdata om prognosen for langtidssygdomme, der varer i årtier.
For bedre at forstå den langsigtede prognose for IgAN-patienter analyserede professor Jonathan Barratt, en verdenskendt nefrolog, forholdet mellem proteinuri og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) hældning og livstidsrisikoen for ESKD baseret på de kliniske data fra IgAN-patienter. fra Rare Kidney Disease Registry (RaDaR). Undersøgelsen omfattede 2.439 IgAN-patienter (IgAN bekræftet ved nyrebiopsi, proteinuri > 0,5 g/d eller eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), inklusive 2.299 voksne og 140 mindreårige.
Resultaterne af undersøgelsen viste, at den langsigtede prognose for IgAN-patienter ikke er optimistisk. Efter en median opfølgning på 5,9 år (3.0-10.5), udviklede 50 procent af patienterne ESKD eller døde. Den mediane nyreoverlevelsesperiode var 11,4 (10.5-12.5) år, og gennemsnitsalderen for ESKD/død var kun 48 år gammel.
Baseret på eGFR og alder ved diagnose er næsten alle patienter i risiko for sygdomsprogression til ESKD inden for deres forventede levetid. Specifikt for patienter med en eGFR-hældning større end eller lig med 3 ml/min/1,73 m2/år og alder ved diagnose Mindre end eller lig med 40 år er livstidsrisikoen for ESKD 100 procent; mens for patienter med eGFR-hældning 1 ml/min/1,73 m2/år og alder ved diagnose Mindre end eller lig med 50 år, er livstidsrisikoen for ESKD omkring 40 procent.
Undersøgelsen afslørede yderligere sammenhængen mellem proteinuri og nyreresultater. Tidsgennemsnitlig proteinuri-analyse viste, at jo højere tidsgennemsnitlig proteinuri, jo dårligere nyreoverlevelse og jo hurtigere faldt eGFR. Specifikt havde IgAN-patienterne med tidsgennemsnitlig proteinuri på 0.44-0.88 g/d en 30 procents risiko for ESKD inden for 10 år; patienter med tidsgennemsnitlig proteinuri<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
Navnlig bemærkede undersøgelsen, at for de patienter generelt betragtes som "lav risiko", dvs. proteinuri<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
Q1 Professor Jonathan Barratts kohorteundersøgelse baseret på den britiske befolkning viste, at de fleste IgAN-patienter vil udvikle sig til ESKD inden for 10-15 år, og det kliniske resultat er generelt dårligt. Kombineret med disse data, vil du venligst tale om den nuværende status for den langsigtede behandling af IgAN-patienter i Kina?
Professor Lu Jicheng:
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d eller eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) ville udvikle sig til ESKD efter 10 år.
Disse to kohorteundersøgelser fra Kina tyder på, at prognosen for IgAN-patienter i Kina kan være værre end vestlige patienters. Dette minder os om, at vi skal arbejde på IgAN på mange måder:
1. Optimere den nuværende behandlingsstrategi og fremme standardisering af diagnose og behandling;
2. For at forbedre prognosen for patienter, fortsætte med at styrke forskningen i nye lægemidler;
3. Fremrykke tidspunktet for nyrebiopsi for at opnå tidlig diagnose og behandling så meget som muligt.
Q2 Professor Jonathan Barratts forskningsresultater viser, at for "lavrisiko" IgAN-patienter med proteinuri<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
Professor Lu Jicheng:
Ledelsens mål om at reducere proteinuri til<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
Q3 Fra professor Jonathan Barratts forskning ved vi, at streng kontrol af proteinuriniveauer er af stor betydning for at forbedre den langsigtede prognose for IgAN-patienter. For bedre at nå målet om at forbedre patienternes langsigtede prognose, hvordan skal vi optimere klinisk praksis og forsøgsdesign?
Professor Lu Jicheng: For bedre at kontrollere proteinuri hos patienter kan vi arbejde på følgende tre aspekter.
1. Vær opmærksom på den langsigtede behandling af patienter. Nyren er et "stille organ", og sygdomsprogression sker ofte umærkeligt, så sygdomsbehandling af patienter kan ikke udføres udelukkende baseret på kliniske symptomer. Under patientbehandlingen bør patienterne informeres fuldt ud for at gøre dem opmærksomme på vigtigheden af selvmonitorering af blodtryk, regelmæssig monitorering af urinprotein (mindst hver 3. måned under stabil kontrol) og vigtigheden af regelmæssig monitorering af nyrefunktionen.
2. Optimering baseret på traditionel behandling for at kontrollere niveauet af proteinuri så meget som muligt. Et kohortestudie viste, at optimering af eksisterende behandlingsstrategier, såsom diæt- og blodtrykskontrol og tilstrækkelig RAS-blokker (RASi)-støttende behandling, kan forbedre proteinuri betydeligt hos patienter.
3. Vær opmærksom på forskning og udvikling af nye lægemidler. Eksisterende behandlingstiltag er stadig ikke i stand til at opfylde behandlingsbehovene. Ifølge resultaterne af TESTING-studiet stiger risikoen for nyresvigt i fremtiden med 7,8 procent hvert år for patienter, hvis proteinuri ikke er godt kontrolleret efter understøttende behandling, det vil sige, at næsten 80 procent af patienterne vil udvikle nyresvigt inden for 10 år . Efter kombineret hormonbehandling er den helbredende effekt tydelig, men bivirkningerne øges. Selvom hormonbehandling reducerer risikoen for nyresvigt med 40 procent, stiger risikoen for resterende nyresvigt stadig med 4,9 procent om året, det vil sige, at 50 procent af patienterne stadig udvikler ESKD inden for 10 år. Derfor har vi et presserende behov for mere effektive lægemidler på markedet for at reducere den resterende 4,9 procent årlige risiko for nyresvigt til under 1 procent eller lavere om året.
Q4 Baseret på oplysningen fra professor Jonathans forskning og den aktuelle kliniske diagnose og behandlingsstatus, hvilke retninger for lægemiddelforskning og -udvikling tror du kan forventes i fremtiden?
Professor Lu Jicheng:
Traditionel IgAN-behandling er hovedsageligt baseret på ikke-specifikke behandlinger, såsom antihypertensiva, RASi, hormoner osv. Nu er den baseret på patogenesen af IgAN, og udviklingen af nye lægemidler omfatter hovedsageligt tre kategorier.
Den første klasse af lægemidler spiller en terapeutisk rolle ved at hæmme produktionen af opstrøms IgA, hovedsageligt inklusive monoklonale antistoffer rettet mod proliferationsinducerende ligand (APRIL), rettet mod B-celleaktiverende faktor (BAFF)/APRIL dobbelthæmmere og tarmimmunsuppressiva.
Den anden klasse af lægemiddelmål supplerer. Efter at immunkomplekset er dannet og aflejret i nyren, vil det aktivere komplementet og forårsage nyreskade. Derfor er en række lægemidler rettet mod komplement blevet aktivt undersøgt, hovedsageligt inklusiv faktor B-hæmmer LNP023, antisense-nukleotider og lægemidler rettet mod mannan-bindende lectin-associerede serinprotease-2 (MASP-2) hæmmere.
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 procent.
Vi har grund til at forudsige, at den kombinerede brug af ovennævnte tre typer lægemidler i fremtiden forventes at reducere risikoen for resterende nyresvigt hos patienter med IgAN markant.
Se håb fra ERA 2023 IgAN-lægemiddelfremskridt
Selvom status quo for IgAN nefropatikontrol stadig er mager, blinker håbets morgen frem. På den 60. ERA-kongres, der blev afholdt i 2023, fortsætter forskningen i nye lægemidler rettet mod forskellige mål for at forbedre IgAN-behandlingen.
Det bruges ved kilden til det "firedobbelte hit" til at målrette produktionen af opstrøms Gd-IgA og har tiltrukket sig stor opmærksomhed som et terapeutisk lægemiddel. Zigakibart (BION-1301), et nyt humaniseret monoklonalt antistof (mAb), der binder og blokerer APRIL, blev frigivet [4] De foreløbige analyseresultater fra den seneste fase I/II kliniske undersøgelse viste, at hos alle patienter i den kombinerede analyse af kohorte 1 og 2, BION-1301-behandling kunne reducere proteinuri med et gennemsnit på 20 procent efter 12 uger, 39 procent efter 24 uger og 67 procent efter 52 uger. Samtidig viste undersøgelsen også, at forlænget behandling med BION-1301 kan give patienter vedvarende kliniske fordele: ved 76 ugers behandling faldt den gennemsnitlige proteinuri hos 7 patienter med 67 procent; ved 100 ugers behandling faldt den gennemsnitlige proteinuri hos 5 patienter med 72 procent.
Lægemidlet VIS649, som også er et anti-APRIL monoklonalt antistof, viste også god effekt til at reducere proteinuri. De foreløbige analyseresultater af dets fase II-studie viste, at sammenlignet med placebogruppen reducerede VIS649-behandling i 36 uger proteinuri signifikant med 43 procent [5].
Derudover viste resultaterne af det kliniske fase 2b-studie (ORIGIN) af den dobbelte B-celleaktiverende faktor (BAFF)/APRIL-hæmmer Atacicept i behandlingen af IgAN-patienter, at ændringerne i proteinuri vurderet ved UPCR efter 36 ugers Atacicept-behandling. blev reduceret med et gennemsnit på 35 procent sammenlignet med baseline [6].
2-års opfølgningsresultaterne af fase III NeflgArd-studiet af budesonid-kapsler med forsinket frigivelse til tarmimmunitet (Nefecon) viste, at sammenlignet med placebogruppen havde Nefecon 16 mg-gruppen en signifikant lavere UPCR fra baseline (30,7) procent vs 1 procent )[7], og et signifikant lavere fald i eGFR fra baseline (-6.11 vs. -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).
Atrasentan, som retter sig mod og blokerer endotelin type A (ETA) receptorer, er et forskningslægemiddel, der har tiltrukket sig stor opmærksomhed på området. På denne ERA-konference blev designet af ASSIST-studiet, der udforsker kombinationsterapien af Atrasentan og SGLT2i [8], annonceret, hvilket forventes yderligere at berige ikke-immunterapi-strategien for IgAN. Atrasentan er et lovende nyt lægemiddel til IgAN. Resultaterne af dets kliniske fase II-studie (AFFINITY) viser, at Atrasentan kontinuerligt og signifikant kan reducere proteinuri med en gennemsnitlig reduktion af proteinuri med 54,7 procent efter 24 ugers behandling, og er sikkert og veltolereret[9].
Professor Jonathan Barratts kohortestudie har givet os meget at tænke over. Denne undersøgelse viser, at traditionelt betragtes som "lav-risiko" patienter med proteinuri<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
På nuværende tidspunkt giver en række nye lægemidler med forskellige mekanismer os håb. Disse lægemidler omfatter målrettede APRIL monoklonale antistoffer, BAFF/APRIL dobbelte hæmmere og intestinale immunsuppressiva, der hæmmer opstrøms IgA-produktion; målretning mod komplementlægemidler-faktor B-hæmmere og målretning mod MASP-2-hæmmere; nye ikke-specifikke lægemidler, der kan bruges til langtidsbehandling - endotelinreceptorblokkere Atrasentan, Sparsentan og SGLT2i osv. Disse lægemidler har vist god effekt til at reducere proteinuri i forskningen. Det menes, at med udviklingen af flere kliniske undersøgelser vil flere nye lægemidler komme i klinisk anvendelse, hvilket er bundet til at "bryde" det nuværende behandlingsdilemma for IgAN og forbedre den langsigtede prognose for IgAN-patienter.
Reference:
[1]Le W, et al. Nephrol skivetransplantation. 27. april 2012(4):1479-1485.
[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organisation (KDIGO) kliniske retningslinjer for IgA nefropati.
[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13. april 2023.
[4] Efter "ægteskabet" med Novartis, bragte Chinook to kerneaktiver for at "eksplodere feltet" ERA årsmøde. Medicin Rubiks terning, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]Kieran McCafferty, et al. Covid-vaccinereaktioner under Sibeprenlimab-behandling af IgA-nefropati (IgAN): En midlertidig analyse. Præsenteret på ERA2023.
[6]Richard Lafayette, et al. 36-Uge Effekt og sikkerhed af Atacicept 150 mg i det ORIGIN randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede fase 2b-studie i IgAN og persistent proteinuri. Præsenteret på ERA2023.
[7]Richard Lafayette, et al. Den langsigtede nyrefordel over 2 år med Nefecon verificeret: Resultaterne af hele NefIgArd fase III-studiet. Præsenteret på ERA2023.
[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. ASSIST-studiedesign: Et randomiseret, dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, crossover-studie af atrasentan hos patienter med IgA-nefropati (IgAN) på SGLT2i. Præsenteret på ERA2023.
[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.
[10] WCN'23 venue express 丨 3 vigtige forskningsresultater er opdateret, og klinisk inspiration fortsætter. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
