Forårsager protonpumpehæmmere CKD og progression af CKD?: PRO

Introduktion

Protonpumpehæmmere (PPI'er) er blandt de mest udbredte ordinerede lægemidler i USA, med tendenser til stigende brug i løbet af de sidste to årtier. Tre PPI'er er tilgængelige uden recept, og klassen anses for generelt at være sikker. Den samlede andel af PPI-brugere steg fra 6 procent i 2002-2003 til 7 procent i 2016-2017 (1). Data fra Dialyse Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) viste, at 19 procent af dialysepatienterne i USA fik ordineret PPI'er (2). Af patienter i dialyse i mindre end 1 år fik 54 procent PPI'er (2). PPI'er tages ofte af patienter i en uhensigtsmæssig lang periode. Lee og kolleger fandt, at medianvarigheden af ​​PPI-brug var 120 dage (interkvartilt område 63-273 dage) hos patienter med CKD stadier 3-4 og 106 dage (interkvartilt interval 56-266 dage) hos patienter med CKD stadium 5 (3). Akut interstitiel nefritis (AIN) er blevet rapporteret i tilfældeserier (4). Adskillige befolkningsbaserede undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem PPI-brug og AKI, CKD eller ESKD. I denne gennemgang vil vi undersøge beviserne, der understøtter risikoen for hændelse CKD eller CKD progression med en PPI-recept.

En stor del af patienterne i dialyse i et år eller mindre fik ordineret PPI'er (54 procent) eller histamin-2-receptorantagonister (H2RA; 36 procent) sammenlignet med dem, der var i dialyse i længere perioder.

Klik her for at købeCistanche kosttilskud

Kriterier for årsagssammenhænge

Store observationelle kohortestudier repræsenterer den vigtigste publicerede datakilde til undersøgelse af sammenhængen mellem PPI-brug og hændelse CKD, CKD progression og hændelse ESKD. For at generalisere resultater fra sådanne observationsstudier til plejen af ​​vores patienter, bør klinikere overveje Bradford-Hill-kriterierne for årsagssammenhænge (5). Data fra observationsstudier bør have intern validitet og være fri for bias. Typiske kilder til bias i disse undersøgelser omfatter (1) informationsbias som følge af ukendt lægemiddeleksponering eller hyppighed af nyrefunktionsmålinger og (2) konfounding som følge af konkurrerende risici. Kriterier såsom temporalitet, biologisk plausibilitet, sammenhæng i sammenhængen og bevis for en dosis-respons-effekt understøtter påvisningen af ​​en årsagssammenhæng (5).

Herba Cistanche og Cistanche ekstrakt

Befolkningsbaserede undersøgelser

Lazarus og kolleger evaluerede frekvensen af ​​CKD-hændelser baseret på diagnostisk kodning hos 10.482 deltagere i alderen 45-64 år med en eGFR på 0,60 ml/min pr. 1,73 m2 fra Atherosclerosis Risk in Communities-kohorten, som selv rapporterede brug af PPI'er eller H2RA ( 6). De fandt, at frekvensen af ​​CKD-hændelser var 14,2/1000 personår hos PPI-brugere versus 10,7/1000 personår hos H2RA-brugere (6). Forfatterne fortsatte med at replikere resultaterne hos 248.751 ambulante patienter med en ambulant eGFR på $60 ml/min pr. 1,73 m2 fra Geisinger Health System. Her definerede forfatterne CKD ved GFR-kriterier (dvs. 60 mL/min pr. 1,73 m2) og fandt, at frekvensen af ​​hændelse CKD var 20,1/1000 personår i PPI versus 18,3/1000 personår hos H2RA-brugere (6) . PPI-brugere viste sig at have en stigning på 3 procent i deres 10-års risiko for CKD (tabel 1) (6).

Xie og kolleger evaluerede frekvensen af ​​hændelse CKD (defineret af eGFR-kriterier) i PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) og kontrol (N5173,321) kohorter fra Veterans Affairs Health System (7). Forfatterne brugte tilbøjelighedsscore-matching for grupperne og udførte følsomhedsanalyser, kontrollerende for antallet af eGFR-målinger pr. forsøgsperson, urinalbumin-kreatinin-forhold, serumbicarbonat og brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin receptorblokkere. De påviste, at PPI-brugere havde et hazard ratio (HR) på 1,28 (95 procent konfidensinterval [CI], 1,23 til 1,34) for hændelse CKD, med en tilskrivelig risiko på 1 procent, hvilket konsekvent blev påvist, selv efter tilbøjelighedsmatching (tabel) 1) (7). Risikoen for ESKD eller et fald på 0,50 procent i eGFR var forhøjet hos patienter behandlet med PPI'er (HR51,47; 95 procent CI, 1,38 til 1,57). Forfatterne dokumenterede en gradueret sammenhæng mellem uønskede nyreudfald og længere varigheder af PPI-brug (dvs. 0,30 dage sammenlignet med 30 dage) (7).

For at evaluere mekanismen for CKD-udvikling fra PPI'er yderligere, evaluerede Xie og kolleger, om intervenering i AKI modulerede risikoen for CKD med PPI-brug. Incident PPI-brugere havde en øget risiko for hændelse CKD (1,26; 95 procent CI, 1,20 til 1,33), eGFR-fald 0,30 procent (1,22; 95 procent CI, 1,16 til 1,28) og ESKD eller eGFR-fald ,50 procent (13. 95 procent CI, 1,15 til 1,48) (tabel 1) (8). Andelen af ​​PPI-effekt medieret af AKI var henholdsvis 45 procent, 46 procent og 47 procent for hændende CKD, med eGFR-fald på 0,30 procent og ESKD eller 0,50 procent fald i eGFR (8). Forfatterne påviste, at PPI-brug var forbundet med en øget risiko for CKD-relaterede udfald, selv i fravær af intervenerende AKI (8).

Vi brugte post-marketing overvågningsdata fra Food and Drug Administration (FDA) Bivirkningsrapporteringsdatabase til at estimere risikoen for uønskede nyrerelaterede hændelser rapporteret hos PPI- og H2RA-brugere. I alt 42.537 PPI-rapporter og 8309 H2RA-rapporter blev brugt til at estimere rapporterede odds ratioer (ROR) for uønskede nyrerelaterede hændelser (9). For resultatet af CKD var den tilsvarende ROR 28,4 (95 procent CI, 12,7 til 63,5), og den højeste risiko var forbundet med omeprazol (ROR518.1; 95 procent CI, 7.9 til 41), esomeprazol (ROR529.9; 95 procent CI, 13 til 67) og lansoprazol (ROR5154.9; 95 procent CI, 49 til 490) (tabel 1) (9). Disse store ROR'er var statistisk signifikante i henhold til almindeligt anvendte 95 procent CI-intervaller og infinitesimale P-værdier.

Cistanche tubulosa

Et tilbagestående nøglespørgsmål er, hvad risikoen er for CKD-progression blandt patienter med CKD. Cholin og kolleger evaluerede risikoen for CKD-progression hos patienter med CKD ved hjælp af elektroniske patientjournaldata. De evaluerede risikoen for død, ESKD med død som en konkurrerende risiko og død med ESKD som en konkurrerende risiko blandt patienter på ingen syrenøytraliserende terapi (N515,961), PPI-brugere (N58646) eller H2RA-brugere (N5848) (1{ {17}}). Efter 4 år var den kumulative forekomst af ESKD med død som en konkurrerende risiko ikke statistisk forskellig mellem grupperne (PPI-brugere: 2 procent [95 procent CI, 1,7 til 2,4]; H2RA-brugere: 1,5 procent [95 procent CI, 0,8 til 2,8 ]; og ingen medicinbrug: 2 procent [95 procent CI, 1,4 til 1,9]; P50,22) (10). Den kumulative forekomst af dødsfald med ESKD som en konkurrerende risiko var heller ikke statistisk forskellig mellem grupperne.

I modsætning til disse resultater fandt Grant og kolleger en øget risiko for CKD-progression blandt PPI-brugere. De gennemførte en retrospektiv observationsundersøgelse af 3824 patienter med CKD under behandling af en nefrolog, hvoraf 1195 fik ordineret en PPI, og evaluerede risikoen for alvorlige nyrerelaterede bivirkninger (dvs. fordobling af serumkreatinin eller ESKD) med død som en konkurrerende risiko (11). PPI-brug var forbundet med en højere risiko for CKD-progression (HR51.13; 95 procent CI, 1.02 til 1.25, P50.02) i en årsagsspecifik HR-risikoanalyse, som redegjorde for blodtryk, eGFR, proteinuri og komorbiditeter af hjertesvigt og diabetes (tabel 1) (11).

Disse observationsstudier ser ud til at være konsistente og tilstrækkelige til at etablere en årsagssammenhæng. Undersøgelserne anvendte komparatorlægemidler såsom H2RA'er, som kontrollerer for konfunderende faktorer baseret på lægemiddelindikation, tog højde for det tidsmæssige forløb af hændelser i den omhyggelige konstruktion af inklusionskriterierne for eksponering, viste en risikogradient med længere eksponeringer og tog højde for konkurrerende risici. eller konfoundere. Derudover er foreningen blevet replikeret konsekvent på tværs af adskillige store undersøgelser. Den biologiske mekanisme for skade er dog ikke fuldt ud identificeret endnu, fordi eksperimentelle undersøgelser, der belyser skadesveje, er vanskelige at udføre på grund af skadens kroniske karakter. Xie og kolleger har vist, at intervenerende AKI eller AIN tegnede sig for cirka 46 procent af hændelsen af ​​CKD og CKD progression, hvilket tyder på yderligere veje for PPI-associeret kronisk nyreskade (8,12). FDA rapporterer, at de afslører reducerede niveauer af magnesium, calcium, kalium og natrium (10), hvorimod klinikere især peger på hypomagnesæmi, som er en veldokumenteret bivirkning forbundet med PPI-brug (13) og kan spille en rolle i CKD-progression (14).

Cistanche pulver

Konklusion

Store observationsstudier viser konsekvent en lille absolut risiko for hændelse af CKD, CKD progression og hændelse ESKD blandt patienter ordineret PPI'er. Disse risici berettiger omhyggelig overvejelse af behandlingsindikationen og brugsvarigheden med det formål at beskrive for at minimere risikoen.

Referencer

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Nationale tendenser i brug og forbrug af receptpligtige protonpumpehæmmere i USA i 2002-2017 [publiceret online forud for tryk 22. oktober 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87-94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Store variationer i ordinationer af gastrointestinale medicin til hæmodialysepatienter på tre kontinenter: The Dialysis Undersøgelse af resultater og praksismønstre (DOPPS). Hæmodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Patienter med kronisk nyresygdom (CKD) udsættes for flere protonpumpehæmmere (PPI) sammenlignet med ikke -CKD-patienter [publiceret korrektion vises i PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Protonpumpehæmmere og akut interstitiel nefritis: Rapport og analyse af 15 tilfælde. Nephrology (Carlton) 11: 381-385, 2006

5. Hill AB: Miljøet og sygdommen: Sammenhæng eller årsagssammenhæng? Proc R Soc Med 58: 295-300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Brug af protonpumpehæmmere og risikoen for kronisk nyresygdom. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Protonpumpehæmmere og risiko for hændelig CKD og progression til ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153-3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Langsigtede nyreudfald blandt brugere af protonpumpehæmmere uden indgribende akut nyreskade. Kidney Int 91: 1482-1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Analyse af sikkerhedsdata efter markedsføring for protonpumpehæmmere afslører en øget tilbøjelighed til nyreskade, elektrolytabnormiteter og nefrolithiasis. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Protonpumpehæmmer vs. H2-receptorblokkerbrug og overordnet risiko for CKD-progression. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Brug af protonpumpehæmmere og progression til større uønskede nyrehændelser: En konkurrerende risikoanalyse. QJM 112: 835-840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Protonpumpehæmmere og nyren: Implikationer af nuværende evidens for klinisk praksis og hvornår og hvordan man udskriver. Am J Kidney Dis 75: 497-507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Sammenhængen mellem brugen af ​​protonpumpehæmmere og risikoen for hypomagnesæmi: En systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnesæmi i type 2 diabetisk nefropati: En ny forudsigelse af slutningen -stadie nyresygdom. Diabetes Care 35: 1591-1597, 2012

Linda Awdishu og Ruben Abagyan