Definition af Circadian Disruption i Neurodegenerative Disorders

Neurodegenerative sygdomme omfatter en stor gruppe af tilstande, der er klinisk og patologisk forskelligartede, men alligevel er forbundet med en fælles patologi af fejlfoldede proteiner. Akkumuleringen af ​​uopløselige aggregater er ledsaget af et progressivt tab af sårbare neuroner. For nogle patienter er symptomerne motorisk fokuserede (ataksier), mens andre oplever kognitive og psykiatriske symptomer (demens).

Neurodegenerative sygdomme er en gruppe af almindelige sygdomme i nervesystemet, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom osv. Forekomsten og udviklingen af ​​disse sygdomme er tæt forbundet med immunitet.

Først og fremmest er immunitet en vigtig garanti for, at kroppen forbliver sund. Immunsystemet beskytter kroppen mod infektion ved at genkende og angribe patogener, der invaderer kroppen. Immunsystemets sundhed er tæt forbundet med den normale funktion af forskellige systemer i kroppen.

For det andet er forekomsten og udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme tæt knyttet til immunitet. Undersøgelser har vist, at immunitet kan påvirke neurons immunrespons og reparationsevne, hvilket har en vigtig indflydelse på nervesystemets helbred. Nedsat immunitet kan gøre nervesystemet sårbart over for patogener og autoimmune angreb, hvilket kan føre til neurodegenerative sygdomme.

Endelig er der trin, vi kan tage for at øge immuniteten og forebygge og forsinke opståen og progressionen af ​​neurodegenerative sygdomme. For eksempel: opretholde en sund livsstil, såsom ordentlig motion, en afbalanceret kost, ingen rygning og ingen alkohol; forsvare aktivt mod patogener, såsom rettidig vaccination, hyppig håndvask osv.; styrke immunitet træning, såsom rimelige vitamintilskud, spise mere frugt og grøntsager, og opretholde humør Shu Chang og så videre.

Som konklusion er neurodegenerative sygdomme tæt forbundet med immunitet. Aktivt at forbedre immuniteten kan effektivt forhindre og forsinke forekomsten og udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme. Jeg tror på, at vi gennem vores fælles indsats vil være i stand til at indvarsle en lys fremtid for neurologisk sundhed. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse. Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi kødpasta er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra en række aktive ingredienser, det indeholder, herunder carboxylsyre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem forskellige kanaler.

Klik på Kend korttidshukommelse, hvordan du forbedrer

Blandt de fælles symptomer på neurodegenerative sygdomme er en forstyrrelse af søvn/vågen cyklus, der opstår tidligt i sygdomsforløbet og kan være en risikofaktor for sygdomsudvikling. I mange tilfælde øger forstyrrelsen af ​​timingen af ​​søvn og andre rytmiske fysiologiske markører umiddelbart muligheden for neurodegeneration-drevet forstyrrelse af det cirkadiske timingsystem. Denne anmeldelse har til formål at opsummere beviserne, der understøtter hypotesen om, at døgnrytmeforstyrrelser er et kernesymptom inden for neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom og Parkinsons sygdom, og at diskutere de seneste fremskridt på dette område.

Gennemgangen diskuterer beviser for, at neurodegenerative processer kan forstyrre strukturen og funktionen af ​​det cirkadiske system og beskriver cirkadian-baserede interventioner såvel som tidsindstillede lægemiddelbehandlinger, der kan forbedre en lang række symptomer forbundet med neurodegenerative lidelser. Det identificerer også vigtige huller i vores viden.

Introduktion

Udtrykket "neurodegenerativ sygdom" (NDD) omfatter en stor gruppe af tilstande, der er klinisk og patologisk forskelligartede. Alligevel er der en fælles biologi, da disse sygdomme er karakteriseret ved akkumulering af fejlfoldede proteiner til uopløselige aggregater ledsaget af et progressivt tab af neuroner. Disse proteinaggregater dannes af mutant huntingtin i Huntingtons sygdom (HD); amyloid- og tau ved Alzheimers sygdom (AD); og fejlfoldet -synuclein ved Parkinsons sygdom (PD) og relaterede lidelser (1). Disse sygdomme deler fælles elementer på grund af den giftige natur af proteinaggregater. Der er også bevis for, at fejlfoldede proteiner kan overføres fra celle til celle med aggregater, der tjener som en kemisk skabelon for deres dannelse i modtagerceller (2).

Kombinationen af ​​selektiv sårbarhed og spredning kan forklare, hvordan NDD'er påvirker forskellige netværk af celler.

Blandt de fælles symptomer på NDD er en forstyrrelse af søvn/vågen cyklus, som opstår tidligt i sygdommens progression. I mange tilfælde er timingen af ​​søvn og rytmiske fysiologiske markører forstyrret, hvilket øger muligheden for NDD-drevet forstyrrelse af det cirkadiske timingsystem. Det cirkadiske ur er et tidsmæssigt program, der genererer en 24-timestruktur på biologiske processer fra genekspression til adfærd. Circadian ure er autonome, producerer rytmer selv i fravær af daglige miljøsignaler, og er bredt fordelt i hele hjernen og kroppen. Det pattedyrs circadian timing-system inkluderer et centralt ur i den suprachiasmatiske kerne (SCN), som modtager lysinformation gennem en specialiseret vej, såvel som information om andre relevante miljømæssige signaler, såsom timingen af ​​mad. SCN kommunikerer med resten af ​​hjernen gennem flere veje, herunder ophidselsescentre, det autonome nervesystem og hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen. Givet denne potente blanding af output-veje, kan det centrale ur regulere rytmer i hele kroppen, og de fleste væv har celleautonome molekylære ure. Resultatet er en bred tidsmæssig struktur, der påvirker alle biologiske systemer. En af de centrale grundsætninger i det cirkadiske felt er, at denne tidsmæssige struktur er essentiel for vores sundhed (3, 4), og dens forstyrrelse har følt omkostninger i hele vores kroppe.

På det cellulære og molekylære niveau driver det molekylære urværk den rytmiske transskription af flere gener (4). Dette døgnrytme urværk driver den tidsmæssige regulering af vigtige biologiske processer involveret i proteinbearbejdning, som kan påvirke dannelsen af ​​aggregater (5) såvel som transmissionen af ​​fejlfoldede proteiner (6). Det er vigtigt, at clearance af fejlfoldede proteiner drives af søvn gennem regulering af glymphatisk flow (7). Af disse grunde foretrækker mange forskere (8, 9) en tovejsmodel, hvor den igangværende sygdomspatologi kan påvirke døgnrytmer, og de forstyrrede døgnrytmer kan accelerere patologien (figur 1).

Udtrykket "cirkadisk forstyrrelse" bruges bredt i forbindelse med NDD, men er ikke veldefineret af forskere (10). Mens der er flere vigtige rytmiske parametre drevet af døgnsystemet (f.eks. amplitude, fase, periode), fokuserer genetikere primært på endogen cykluslængde, og vi har en detaljeret forståelse af de underliggende molekylære mekanismer. Målt under konstante forhold er cykluslængden, der genereres af det cirkadiske timingsystem, præcis og kvantificerbar, dvs. et fremragende output at udforske ved mutationelle og omvendte genetiske strategier (11). Ved den snævreste definition kunne vi begrænse vores diskussion af patienter med døgnrytmeforstyrrelser og dyremodeller, herunder reduceret amplitude, fragmentering (tabet af de normalt konsoliderede søvn-/vågentilstande) og en stigning i cyklus-til-cyklus-variabiliteten af ​​daglige rytmer. Desværre har disse symptomer flere mulige alternative forklaringer. For eksempel kan en reduktion i rytmeamplitude være forårsaget af defekter i mange processer nedstrøms for det cirkadiske timingsystem. Dette er særligt problematisk i tilfælde af HS og PD, hvor det vigtigste symptom er en forstyrrelse af motoroutput gennem basale ganglierkredsløb. Selvom vi skal være forsigtige i vores fortolkninger, øger forstyrrelser i det tidsmæssige mønster af adfærd eller fysiologiske rytmer som et minimum muligheden for underskud i det cirkadiske timingsystem.

NDD-drevne underskud i det cirkadiske timingsystem

Klassisk består det cirkadiske timing-system af en lysinputvej; et centralt ur placeret i SCN; og flere output-veje (figur 2). Molekylær døgnrytme ure er vidt udbredt og kontrollerer det tidsmæssige mønster af transkription lokalt. Det kan være nyttigt at overveje mulig NDD-drevet dysfunktion i hver af disse komponenter.

NDD-drevne underskud i døgnlysdetektion

Den daglige lys/mørke (LD) cyklus er en kraftfuld regulator af adfærd gennem både den direkte effekt af lys og synkroniseringen af ​​det endogene cirkadiske ur (21). Lys detekteres af iboende fotoreceptive retinale ganglieceller (ipRGC'er), der gør brug af melanopsin som et fotopigment (22, 23). ipRGC'erne kan også reagere på stang- og kegledrevne signaler (24). ipRGC'erne integrerer denne lysinformation (25) og sender en direkte projektion til det centrale cirkadiske ur, hvor dette signal synkroniserer cirkadiske oscillationer. ipRGC'erne ligger også til dels til grund for lysets direkte indvirkning på humør og kognition (26, 27).

Der er evidens for, at PD- og AD-patienter har færre ipRGC'er med reduceret dendritisk kompleksitet (28, 29). Bidraget fra stænger, kegler og ipRGC'er til pupillysrefleksen kan estimeres ved pupillometri. Især er post-illumineringspupilresponsen (PIPR) en pålidelig målestok for ipRGC-funktion og er kompromitteret hos PD- og AD-patienter (30-32). Patienter med risiko for AD har signifikant variabilitet i PIPR i forhold til raske kontroller, hvilket tyder på, at denne lysfremkaldte refleks kunne være prædiktiv (32, 33). Mens der er behov for mere arbejde, kan denne relativt enkle analyse blive en vigtig klinisk foranstaltning for forstyrrelse af lysinputvejen til det cirkadiske system.

I HD-musemodeller forekommer degenerationen af ​​ipRGC'er tidligt i sygdomsprogression (34, 35). Der er flere måder at teste, hvordan lys påvirker det cirkadiske system. Det måske mest definitive mål er størrelsen af ​​lysfremkaldte faseskift, når mus holdes i konstant mørke. Det er vigtigt, at HD-modeller viser betydelige reduktioner i størrelsen af ​​lys-inducerede faseforsinkelser, såvel som længere tider for re-entrainment til et skift i LD-cyklussen (35-37). Samlet set tyder overbevisende prækliniske data på, at lysinputtet til det cirkadiske system er kompromitteret i HD. Situationen i PD og AD er mindre klar. Adfærdsdata er blandede, hvor nogle grupper ikke finder nogen indflydelse på lysinputvejen i veletablerede musemodeller for PD (38) eller AD (39). På den anden side viste apolipoprotein E4-knockout (APOE4-KO)-linjen, en AD-model, en signifikant reduktion i størrelsen af ​​lysinducerede faseskift (40) såvel som øget aktivitet under lyset fase af LD-cyklussen (39, 41). Mens andre mekanismer er mulige, kan en reduktion i lysets evne til at nulstille det cirkadiske ur forklare reduktionen i rytmeamplitude under LD-forhold såvel som stigningen i cyklus-til-cyklus-variabilitet.

NDD-drevne underskud i SCN

SCN af hypothalamus indeholder det såkaldte master oscillatoriske netværk, der er nødvendigt for at koordinere døgnrytmer i hele kroppen. Adskillige undersøgelser har set på postmortem strukturelle ændringer i SCN i NDD (42-47). Disse undersøgelser viser en reduktion i celleantal og -størrelse samt en reduktion i vasoaktive intestinale peptid-udtrykkende (VIP-udtrykkende) og arginin vasopressin-udtrykkende (AVP-udtrykkende) celler i SCN. Et par særligt virkningsfulde undersøgelser formåede at måle den daglige rytme hos forsøgspersoner med AD og derefter undersøge patienternes SCN'er postmortem. Den første undersøgelse fandt, at det specifikke tab af SCN neurotensin neuroner var forbundet med tab af aktivitet og temperaturamplitude hos AD-patienter (48). Arbejde fra Saper-laboratoriet (49) fandt, at døgnrytmeamplitude hos personer med AD var korreleret med antallet af VIP-udtrykkende SCN-neuroner. AD var desuden associeret med en forsinket cirkadisk fase i sammenligning med kognitivt raske forsøgspersoner. Tilsammen er disse data i overensstemmelse med muligheden for, at skade på selve SCN ligger til grund for circadian forstyrrelse i NDD, i det mindste i de senere stadier af sygdommen.
Der er nogle tegn på anatomiske ændringer af SCN i musemodeller af NDD. For eksempel har der været rapporter om en reduktion i VIP-ekspression i SCN i HD-modeller (50, 51). Derudover er der en reduktion i den Nissl-definerede størrelse af den mandlige, men ikke kvindelige, SCN i en HD-model (51). Det måske tydeligste tilfælde for SCN-patologi kommer fra arbejde i APOE4-KO-modellen (40). Forfatterne fandt beviser for amyloidose og tau-aflejring, såvel som mitokondriel og synaptisk forringelse, i mutant SCN. Tauopati blev også observeret i SCN hos gamle Tg4510-mus (en model for AD) (52), hvilket fremhæver vigtigheden af ​​alder som en variabel. Disse mangler i musemodeller observeres alle for det meste hos unge og midaldrende dyr (12 måneder eller mindre), mens de menneskelige data alle er postmortem. Det kan godt være, at underskuddene hos mus er mere udtalte mod slutningen af ​​deres levetid.

En karakteristisk egenskab ved SCN-neuroner er, at de genererer en døgnrytme af neural aktivitet med højere spontan aktivitet i løbet af dagen end om natten. Denne neurale aktivitetsrytme er afgørende for synkroniseringen af ​​celler i SCN-kredsløbet, såvel som denne kernes evne til at drive output i hele kroppen. Disse rytmer i SCN elektrisk aktivitet er påvirket af alder og udviser allerede en reduktion i amplitude og en stigning i variabilitet ved middelalderen (53). SCN neurale aktivitetsrytmer afbrydes tidligt i NDD og er ledsaget af tab af normal daglig variation i hvilemembranpotentiale i SCN neuroner (36, 38, 51, 54). Der er således bevis for patofysiologi på niveau med SCN i musemodeller af NDD.

NDD-drevet ændring i SCN-drevne udgange

Målt ved aktigrafi vil mange patienter med NDD udvise øget fragmentering af deres søvn/vågen cyklus målt ved øget ophidselse om natten og øget søvn om dagen (8, 9, 55, 56). Kredsløbet, hvorigennem SCN kontrollerer lokomotorisk aktivitet, er ikke godt forstået, men løber bestemt gennem den dopaminerge regulering af basale ganglionkredsløb. Cellepopulationer i denne region er sårbare over for patologi drevet af PD og HD. At forstå, hvordan NDD'er påvirker den cirkadiske regulering af motorkontrolregionerne, er et vigtigt område for fremtidig forskning.

Melatonin. Et af de bedst forståede cirkadiske kredsløb er den tidsmæssige kontrol af melatoninsekretion. Kredsløbene involveret i den natlige stigning i melatoninsekretion og autonom funktion er relativt veldefinerede (57). Melatoninreceptorer udtrykkes i hele kroppen (58) og har en bred indvirkning på biologiske systemer. SCN selv udtrykker høje niveauer af melatoninreceptorer, og interaktionen mellem SCN og pinealkirtlen danner en neuroendokrin feedback-loop (59). Fra et klinisk perspektiv kan dim-light melatonin debut (DLMO) bruges som et laboratoriemål til at bestemme fasen af ​​den cirkadiske cyklus (60). Melatoninniveauer måles almindeligvis i plasma eller spyt, da dette giver mulighed for hyppige prøveudtagninger for en mere præcis bestemmelse af fase.

HD-patienter er blevet rapporteret at have en forsinket fase af melatoninsekretion, som bliver mere forsinket med sygdomsprogression (61). En anden undersøgelse dokumenterede reducerede melatoninniveauer hos præmanifest HS-patienter (62), med et yderligere fald i melatoninniveauer med progression til manifest HS. I begge grupper var intersubjekt DLMO mere variabel sammenlignet med kontroller. En anden undersøgelse af HS-allelbærere fandt imidlertid ingen ændring i DLMO, selv blandt individer med øgede natlige opvågninger (63). Blandt PD-patienter er der evidens for en reduktion i amplitude af melatoninsekretion, men blandet støtte for en forskel i fase (64-66). En komplicerende faktor er, at dopaminerge lægemidler til behandling af PD også påvirker melatoninsekretionen (67). Tidligt arbejde med AD-patienter fandt bevis for nedsatte melatoninniveauer (65-70). Nyere arbejde fandt, at DLMO var forsinket med reduceret amplitude hos patienter med mild kognitiv svækkelse (71). I betragtning af at der kan foretages målinger fra spytprøver, er den relative mangel på data om timingen af ​​melatoninsekretion hos patienter med NDD overraskende. For patienterne med NDD ville det være interessant at se på intraindividuel variabilitet i DLMO, da data fra aktivitet tyder på, at dag-til-dag variabiliteten sandsynligvis er højere end hos kontroller. Vores manglende viden om virkningen af ​​NDD på melatoninrytme strækker sig til musemodeller, da de fleste er på C57-baggrunden og dermed ikke producerer rytmisk melatonin.

Kerne kropstemperatur. Kernekropstemperatur (CBT) er en anden velaccepteret markør for døgnrytme, der er høj om dagen og lav om natten hos mennesker. Døgnrytme i CBT er uafhængig af lokomotorisk aktivitet, men afhængig af en intakt SCN (72-74). Projektioner rejser fra SCN til den subparaventrikulære zone, og disse neuroner er nødvendige for at drive de døgnrytmer af CBT (75). Nye teknologier gør det muligt at måle CBT kontinuerligt gennem trådløse kapsler, og måske endda bærbare enheder, der skal lette målinger i patientpopulationer.

Præsymptomatiske HS-patienter blev rapporteret at have en forhøjet CBT i dagtimerne (76), men rytmerne blev ikke målt. I PD blev amplituden af ​​CBT-rytmen reduceret i en undergruppe af patienter med hurtig øjenbevægelses søvnadfærdsforstyrrelse (RBD) og demens med Lewy-legemer (77). Forholdet mellem RBD og reduceret amplitude af CBT-rytmer er set i andet arbejde (78, 79). I AD fandt tidlige undersøgelser ingen forskel i amplituden af ​​CBT-rytmen, men fasen var forsinket hos forsøgspersoner med AD (80). En undergruppe af patienter med natlig agitation kendt som "sundowning-adfærd" viste faktisk en højere amplituderytme, som også var faseforsinket (81). I en bemærkelsesværdig undersøgelse blev CBT målt i ældre individer, grupperet i sund aldring eller sandsynlig AD, og ​​unge forsøgspersoner (82). Forfatterne fandt en reduktion i amplituden af ​​døgnrytmer i CBT i begge aldersgrupper sammenlignet med de unge. En faseforsinkelse blev set hos de sandsynlige AD-patienter, men ikke hos aldersmatchede kontroller. Samlet set tyder dataene på, at nogle, men ikke alle, patienter med NDD udviser enten reduktioner i amplitude eller en faseforsinkelse i disse rytmer.

Hypotesen om, at CBT-rytmer i det væsentlige er intakte tidligt i NDD-sygdomsprogression, og at disse rytmer bliver afstumpede og faseforskydne i senere stadier, kunne let testes i dyreforsøg. For eksempel fandt omhyggelige longitudinelle undersøgelser af HD-musemodeller intakte CBT-rytmer tidligt i sygdomsprogression, og disse rytmer udviste reduceret amplitude og øget cyklus-til-cyklus-variabilitet, efterhånden som sygdommen skred frem (83-85). En anden undersøgelse brugte telemetri til at måle CBT-rytmer i unge og midaldrende AD-mus (3xTgAD) (86). CBT-rytmerne var fase-avancerede hos unge dyr og viste i middelalderen faktisk en stigning i amplitude. CBT som et mål for SCN-drevet output er sandsynligvis underudnyttet i musemodeller af NDD.

Kortisol. Frigivelsen af ​​kortisol fra binyrebarken er under regulering af HPA-aksen, og flere niveauer af denne akse er under døgnkontrol (59, 87). En af de mest robuste døgnrytmer er cirkulerende kortisol, der topper lige før man vågner. Dette hormon er så tæt på, som vi har, på et universelt "vågnings"-signal og kan forberede kroppen på, at aktiviteten kommer. Glukokortikoid- og mineralkortikoidreceptorer har en udbredt fordeling. Interessant nok findes glukokortikoidreceptorer ikke i SCN, hvilket tyder på, at den daglige stigning i cortisolkoncentrationen kunne fungere som et ensrettet udgangssignal fra SCN. Måling af kortisol er rutine, dog mest i serum, hvilket gør hyppig prøvetagning vanskelig. Kortisol kan også måles i spyt, men morgenstigningen menes at forekomme før vågning, så den hyppige prøveudtagning, der er nødvendig for at fange rytmen, vil forstyrre søvn/vågen-cyklussen.

På trods af disse udfordringer har flere undersøgelser undersøgt virkningen af ​​NDD på kortisolrytmer. En tidlig undersøgelse undersøgte 24-times cortisolsekretion i tidlige, medicinfrie HS-patienter og fandt højere amplituderytmer i HS-populationen (61). En anden undersøgelse fandt mild forstyrrelse eller ingen forstyrrelse i morgenkortisolsekretion hos HS-bærere, der gik forud for debut af motoriske symptomer (63, 88, 89). Senere tilstande af HS er blevet rapporteret at vise et fasefremskridt, der svarede til det, der ses ved aldring (90), såvel som forhøjet kortisol (91). I en vigtig undersøgelse sammenlignede Hartmann og kolleger (92) direkte PD- og AD-patienter versus aldersmatchede kontroller med 24-timesprøvetagning hvert 15. minut. Patienter med AD og PD havde signifikant højere totale plasmakortisolkoncentrationer. PD-patienterne udviste også en nedsat amplitude i cortisolsekretionsrytmen, hvorimod rytmen hos AD-patienter så ud til at være fasefremskreden. En nyere undersøgelse fandt også, at PD-patienter havde signifikant forhøjede totale plasmakortisolkoncentrationer (93) uden nogen ændring i tidspunktet for indtræden eller forskydning af kortisol. Imidlertid udviste flere PD-patienter (41%) arytmiske kortisolprofiler. Andre undersøgelser har fundet intakte rytmer i kortisolsekretion selv hos patienter, hvis aktivitetsmønstre er forstyrret (94). Samlet set har mange undersøgelser fundet beviser for forhøjet kortisol hos patienter med NDD, men med rytmisk sekretion generelt intakt.

På trods af disse udfordringer har flere undersøgelser undersøgt virkningen af ​​NDD på kortisolrytmer. En tidlig undersøgelse undersøgte 24-times cortisolsekretion i tidlige, medicinfrie HS-patienter og fandt højere amplituderytmer i HS-populationen (61). En anden undersøgelse fandt mild forstyrrelse eller ingen forstyrrelse i morgenkortisolsekretion hos HS-bærere, der gik forud for debut af motoriske symptomer (63, 88, 89). Senere tilstande af HS er blevet rapporteret at vise et fasefremskridt, der svarede til det, der ses ved aldring (90), såvel som forhøjet kortisol (91). I en vigtig undersøgelse sammenlignede Hartmann og kolleger (92) direkte PD- og AD-patienter versus aldersmatchede kontroller med 24-timesprøvetagning hvert 15. minut. Patienter med AD og PD havde signifikant højere totale plasmakortisolkoncentrationer. PD-patienterne udviste også en nedsat amplitude i cortisolsekretionsrytmen, hvorimod rytmen hos AD-patienter så ud til at være fasefremskreden. En nyere undersøgelse fandt også, at PD-patienter havde signifikant forhøjede totale plasmakortisolkoncentrationer (93) uden nogen ændring i tidspunktet for indtræden eller forskydning af kortisol. Imidlertid udviste flere PD-patienter (41%) arytmiske kortisolprofiler. Andre undersøgelser har fundet intakte rytmer i kortisolsekretion selv hos patienter, hvis aktivitetsmønstre er forstyrret (94). Samlet set har mange undersøgelser fundet beviser for forhøjet kortisol hos patienter med NDD, men med rytmisk sekretion generelt intakt.

NDD-drevne underskud i det molekylære urværk

Rytmerne i neural aktivitet i SCN er drevet af celleautonome molekylære feedback-loops (96, 97). Der er beviser for, at aldring kan påvirke ur-genekspression i den menneskelige cortex. En detaljeret undersøgelse fra McClungs laboratorium brugte oplysninger om dødstid til at undersøge det tidsmæssige mønster af genekspression fra den menneskelige præfrontale cortex (17). Forfatterne fandt, at ældre mennesker har forstyrret PER1-ekspressionsmønstre, hvorimod PER2-ekspression viste et fasefremskridt. Overordnet set udviste transkriptionen af ​​mange gener faseskift eller tab af rytmicitet i den ældre befolkning. Interessant nok blev en undergruppe af gener, der ikke var rytmiske i væv fra yngre voksne, rytmiske i den ældre befolkning. Denne type kompleksitet i genekspression er, hvad vi forventer af patienter med NDD. En anden undersøgelse undersøgte clock-genekspression i postmortem-væv (forhjernen og pineal) og fandt beviser for ændringer i fasen af ​​clock-gen-rytmer i hjernen hos AD-patienter sammenlignet med kontroller (16). Tilsvarende gik det daglige rytmiske mønster i ekspressionen af ​​flere urgener tabt i pinealkirtlen hos AD-patienter (98). Endelig er den rytmiske methylering af BMAL1 forstyrret i AD, og ​​dette korrelerer med tau-patologi, kognitiv forstyrrelse og vågenhed natten over (99, 100). Disse resultater understøtter ideen om, at rytmer i ur-genekspression forstyrres hos AD-patienter, men der er behov for mere arbejde på dette område.

Ur-genekspression kan måles fra de fleste cellepopulationer, så det er muligt at se på sygdomsdrevne ændringer i periode og fase i perifert væv. Dette ser ud til at være en meget lovende strategi, og en undersøgelse undersøgte clock-genekspression i perifert blod mononukleære celler taget fra patienter med tidlig PD og opdagede tabet af rytmer i BMAL1 og ændret ekspression af både PER2 og REV-ERB (93). For at give et andet eksempel blev rytmisk methylering af BMAL1 ændret i fibroblaster fra AD-patienter (99). Måling af rytmisk ur-genekspression fra perifert væv giver adskillige fordele i forhold til postmortem væv. Det kan have den begrænsning, at i det mindste i nogle væv vil fasen være stærkt påvirket af foder/hurtig cyklus.

Urgenekspression i HD-musemodeller er blevet undersøgt i nogle detaljer. I den mere alvorligt påvirkede R6/2-model blev forstyrrelser af PER2- og BMAL1-rytmer observeret i SCN og striatum in vivo (101). Interessant nok, når clock-genekspression blev målt med PER2--drevet bioluminescens, var hovedeffekterne på rytmernes fase, mens bioluminescensen målt i SCN forekom relativt intakt (102, 103). Denne observation af, at ekspressionsrytmerne er værre in vivo end in vitro, rejser muligheden for, at det molekylære ur i SCN er relativt intakt, men at ekstra-SCN-signaler forstyrrer rytmen in vivo. Der har også været noget relateret arbejde med AD-modeller. For eksempel i APOE4 KO blev det cirkadiske mønster af kerne-ur-genekspression i SCN forstyrret (40). Der er også bevis for forstyrrede rytmer i clock-genekspression uden for SCN i AD-modeller (52, 104, 105). Samlet set tyder genekspressionsdata fra musemodeller på, at der er en intern desynkronisering mellem SCN og perifere ure i NDD.

Mulige mekanismer, der ligger til grund for circadian forstyrrelse i NDD'er

Det molekylære urværk, der driver døgnsvingninger, findes i hele kroppen. Neuroner og gliaceller udtrykker daglige oscillationer, der giver en tidsmæssig struktur til transkription, cellebiologi og netværksegenskaber af alle større CNS'er, der påvirkes af NDD. Genomomfattende analyser afslører global cirkadisk kontrol over processer involveret i funktionelt vigtige veje, såsom transkription, kromatinmodifikation og -ombygning, metabolisme, inflammation og cellesignalering (figur 3). I forsøget på at forstå de mekanismer, hvorved døgnforstyrrelser kan fremskynde NDD-symptomer og patologi, er der derfor flere mulige medierende veje (8, 9, 55, 106, 107), og tre særligt lovende skæringspunkter mellem døgnrytmer og NDD vil være kort. betragtes her.

Proteostase

Proteostase-veje styrer biogenese, foldning, handel og nedbrydning af proteiner. Disse veje er impliceret i NDD'er, hvis patologi er defineret af aggregeringen af ​​kendetegnende proteiner. En almindelig hypotese er, at kronisk ekspression af fejlfoldede proteiner tidligt i livet fører til akkumulering af fejlfoldede arter og aggregater, der overvælder proteostase (108). Der er nogle beviser for døgnrytmeregulering af proteinkvalitetskontrolsystemer, herunder molekylære chaperoner, ubiquitin-proteasomsystemet og den autofagi-lysosomale nedbrydningsvej i hjernen. For eksempel fandt genontologianalyse af transkripter i SCN berigelse for gener involveret i proteinstabilisering og foldning, der udtrykkes rytmisk på tværs af celletyper (5). Selvom de er relativt uudforskede, vil proteostase-netværk sandsynligvis være vigtige for at forstå forbindelserne mellem døgnrytmedysfunktion og NDD'er. I leveren er der god evidens for cirkadisk regulering af autofagi (109), og i fibroblaster er der observeret rytmer af proteasomal aktivitet (110). Derudover er flere molekylære chaperoner, herunder varmechokproteiner (Hsp70, Hsp90), afgørende i proteinfoldning og -udfoldning (111). DNA-bindingen af ​​varmechokfaktor 1 (HSF1) er yderst rytmisk (112) og driver ekspressionen af ​​varmechokproteiner ved begyndelsen af ​​aktiviteten. Der er bevis for, at HSF1-afhængig regulering af varmechokresponsen in vivo er svækket i HD-musemodeller (113). Ved hjælp af en Drosophila HD-model er der bevis for Hsp70/90-organiserende protein i reguleringen af ​​mutant huntingtin (mHtt) aggregering og toksicitet (114). Eksperimenter for at bestemme den rolle, som det cirkadiske system spiller i reguleringen af ​​proteostase-netværket i CNS, ser ud til at være et særligt lovende område for fremtidigt arbejde.

Der har været voksende evidens for søvn/vågen regulering af clearance af fejlfoldede proteiner i hjernens glymphatiske system, en astroglia-medieret bulkflow af interstitiel væske (7). Som beskrevet ovenfor forstyrrer NDD'er søvnen, og det er logisk at foreslå, at en reduktion i søvn fører til et fald i clearance af hjerneaffald. Aktiviteten af ​​det glymphatiske system er høj under søvn og lav under vågenhed (115). Der er daglige rytmer i både amyloid-(A)-niveauer og ekstracellulære niveauer af tau (116). Argumentet om, at disse rytmer er søvndrevne, kommer fra observationer om, at anæstesi akut kan efterligne virkningen af ​​søvn (117), hvorimod søvnmangel øger A-plakaflejring såvel som tau-patologi (118, 119). Der er også evidens for, at forstyrret søvn øger A-produktionen (120). Så nuværende data tyder på, at søvn kan regulere både generering og fjernelse af A .

Selvom søvn kan være en direkte drivkraft, er der også god grund til at antage, at døgnsystemet også er involveret. For eksempel forårsager deletion af Bmal1 alvorlig circadian fragmentering, sløver signifikant A-rytmer og øger amyloid plakaflejring i en transgen musemodel af AD (121). Data tyder også på, at glymphatisk tilstrømning og clearance udviser døgnrytmer, der topper i midt-hvilefasen af ​​mus. Det er vigtigt, at tab af vandkanalen aquaporin-4 (AQP4), som er lokaliseret til vaskulære endefødder af astrocytter, eliminerer dag-nat forskellen i både glymphatisk tilstrømning og dræning til lymfeknuderne (122). Endelig regulerer døgnsystemet neural aktivitet i mange regioner af CNS, og disse rytmer kan påvirke A-plakaflejring.

Overførsel af fejlfoldede proteiner

Mange NDD-relaterede patologiske proteiner gennemgår celle-til-celle transmission gennem mekanismer, der ikke er klare. Injektion og spredning af syntetiske A-fibriller eller -synuclein via anatomisk definerede kredsløb tyder på, at synaptisk transmission af fejlfoldede proteiner forekommer (2). Det cirkadiske system regulerer neural aktivitet såvel som synaptisk transmission, så forstyrrelse af det cirkadiske system kan ændre spredningen af ​​fejlfoldede proteiner gennem denne mekanisme. Nyere arbejde har fremhævet forholdet mellem døgnrytmer, søvn og synaptisk transmission i musenes forhjerne (6, 123). I disse undersøgelser undersøgte forfatterne den transkriptionelle, translationelle og posttranslationelle regulering af molekyler involveret i synaptisk transmission i forhjernesynaptoneurosompræparater gennem hele LD-cyklussen. De fleste af generne involveret i synaptisk signalering udviste robuste daglige rytmer. Disse transkriptioner dannede to skarpe bølger, med transskriptioner forud for daggry (søvnstigning) relateret til metabolisme og dem, der foregreb skumring (vågne bølger), relateret til synaptisk transmission. Når mus var forbigående søvnmangel, forblev oversættelsen af ​​proteiner involveret i synaptisk signalering rytmisk, mens gener forbundet med metabolisme blev undertrykt. Søvnmangel afskaffede næsten alle phosphoryleringscyklusser i synaptoneurosomer. Forfatterne konkluderede, at det cirkadiske ur direkte regulerer transskription af netværket af gener involveret i synaptisk transmission og indirekte regulerer translation gennem adfærdstilstanden. Afbrydelsen af ​​søvn/vågen cyklus som set i NDD forventes således at forstyrre det tidsmæssige mønster af elektrisk aktivitet og synaptisk transmission set i kortikale kredsløb og ændre transmissionen af ​​fejlfoldede proteiner.

Betændelse

Immunsystemet er sammensat af et mangfoldigt netværk af celler, væv og organer (f.eks. hvide blodlegemer, milt, thymus og knoglemarv), som er forbundet med hinanden af ​​funktion og synkroniseret i tid. Den tidsmæssige mønsterdannelse af immunfunktionen er et generelt træk, hvor døgnsystemet driver et mere aktiveret immunsystem, når organismen er vågen, og dæmper det i søvne (124, 125). I perifere organer er vores forståelse af de molekylære interaktioner mellem døgnuret og immunsystemet ret fremskreden. For eksempel er de pulmonale inflammatoriske reaktioner, der har fået så meget opmærksomhed på tidspunktet for COVID-19, under døgnkontrol. Nyligt arbejde har impliceret REV-ERB som en kritisk regulator af fibrose i mesenkymale celler (126). Andre undersøgelser har fundet klare beviser for, at det molekylære døgnrytme ur driver ekspressionen eller undertrykkelsen af ​​immungener (127). Derudover regulerer den rytmiske acetylering eller methylering af histoner transskriptionen af ​​inflammatoriske gener. Der er endda beviser for, at cirkadiske urproteiner kan indgå i direkte fysiske interaktioner med komponenter af vigtige inflammatoriske veje, såsom medlemmer af NF-KB-proteinfamilien. Denne intime sammenhæng mellem døgnrytme og immunfunktion tjener sandsynligvis til at øge beskyttelsen på tidspunkter af dagen, hvor vi er ude i verden, og samtidig begrænse omkostningerne ved overstimulering i søvne.

Neuroinflammation, som målt ved den kroniske aktivering af astrocytter og mikroglia, menes at være en væsentlig bidragyder til NDD (128-130). Ligesom neuroner udviser astrocytter robust døgnrytme-urfunktion (131). Hjernespecifik BMAL1-sletning svækkede blod-hjerne-barrieren, hvilket forårsagede tab af pericytter, astrogliose, mikroglia-aktivering og forhøjelse af inflammatorisk genekspression (132-134). På samme måde har mikroglia funktionelle døgnure, og mikroglias inflammatoriske respons viser døgnrytmevariation (135, 136). En af de vigtigste opdagelser på dette område har været, at hjernespecifik BMAL1 KO fører til dramatisk mikroglia-aktivering og synapse-degeneration (137). Nyere arbejde implicerer den cirkadiske ur-komponent REV-ERB som en kritisk mediator af mikroglial aktivering og neuroinflammation. Hos mus forårsagede Rev-erb deletion spontan mikroglial aktivering i hippocampus og øget ekspression af proinflammatoriske transkripter samt sekundær astrogliose. Primær Rev-erb –/– mikroglia udviste proinflammatoriske fænotyper og øget basal NF-KB-aktivering (138). Daglige rytmer i mikroglial synaptisk fagocytose synes at være drevet af Rev-erb-ekspression. Således giver den NDD-drevne forstyrrelse i astrocytter og mikroglia en mekanisme, hvorigennem døgnforstyrrelser driver inflammation i hjernen.

Fremtidigt arbejde

Som beskrevet ovenfor er der klare beviser for, at patienter med NDD udviser forstyrrelser i deres søvn/vågne cyklus, og at tabet af funktion i det cirkadiske system sandsynligvis vil bidrage til disse symptomer. Muse- og Drosophila-modeller rekapitulerer den cirkadiske dysfunktion set hos patienter og giver mulighed for mekanistiske undersøgelser. Circadian-baserede interventioner er en kritisk test af hypotesen om, at circadian disruption er en integreret komponent af sygdommen (139-141). Vi håber som minimum at kunne imødegå faldet i søvn/vågen cyklus. Mest optimistisk kunne vi endda forsinke symptomernes begyndelse ved at forbedre døgnrytmereguleringen af ​​proteostase eller reducere inflammation. Selvfølgelig kan det være muligt at forbedre livskvaliteten for patienter med NDD uden at ændre sygdommens kernepatologi. En særlig udfordring i denne population er den høje grad af variabilitet i ændringerne af det cirkadiske system. Dette arbejde er i sine tidlige dage (142), da vi stadig arbejder på mekanismerne for interaktion mellem døgnrytme og NDD-patologi. Alligevel tilbyder den tidsindstillede behandling af lys, fodring og motion potentielt billige måder at håndtere NDD på. I betragtning af heterogeniteten i de symptomer, som patienterne oplever, ligger nøglen til succes sandsynligvis i stratificeringen af ​​forsøgspersoner i kliniske forsøg for at fokusere på dem, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af en bestemt behandling.

For eksempel, med vores forbedrede forståelse af melanopsins rolle i lysinput-vejen, er lysindgreb, der forbedrer melanopsin-stimuleringen i løbet af dagen, mens den minimerer den om natten, meget lovende. Denne type dynamisk belysning kan forbedre søvnen om natten og reducere depression og agitation hos patienter med demens, der lever i kontrollerede omgivelser (143). Denne undersøgelse fokuserede på undergruppen af ​​ældre patienter, der oplevede søvnforstyrrelser. I fremtidigt arbejde kan PIPR bruges som en skærm til at udelukke forsøgspersoner med kompromitteret døgnlysdetektion. På samme måde tilbyder den tidsindstillede anvendelse af farmakologiske midler, der manipulerer melatonin, histamin, orexin eller glukokortikoid-signalering, måder at få mere brug af allerede etablerede lægemidler. Doseringstiden kan sandsynligvis optimeres for at maksimere det terapeutiske indeks (144-146). For eksempel forbedrede natlig behandling med et lægemiddel, der øgede histaminniveauerne, adskillige adfærdsmæssige mål i en HS-musemodel (147). Endelig er der nye klasser af farmakologiske midler, der direkte virker på det cirkadiske timingsystem. For eksempel, selvom der er behov for meget mere arbejde, er urforstærkende små molekyler som nobiletin, en citrusflavonoid, blevet foreslået som en behandling for NDD (148, 149). Derudover er REV-ERB-agonister blevet rapporteret at øge vågenhed og reducere søvn samt angstlignende adfærd hos mus (150, 151). For at tale realistisk om døgnmedicin (4), er vi nødt til at have et sæt arbejdsredskaber, som vi kan anvende til at behandle de lavamplitude, fragmenterede, uregelmæssige rytmer, som vi ser hos så mange patienter med NDD.

Adresse korrespondance til: Christopher S. Colwell, Institut for Psykiatri og Bioadfærdsvidenskab, Intellectual and Developmental Disabilities Research Center, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Californien 90095, USA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com