Nuværende status og nye fremskridt for lægemiddelterapi til for tidlig sædafgang

ABSTRAKT:For tidlig ejakulation(PE) er den mest almindeligemandlig seksuel dysfunktionmed en høj forekomst, som alvorligt påvirker forholdet mellem mand og kone og familieharmonien. Lægemiddelbehandling er en førstelinjebehandlingsmetode til patienter medfor tidlig ejakulation, og har opnået god effekt, men de klinisk tilgængelige lægemidler er enkeltstående, og afbrydelsesraten er høj, kombineret med den ineffektive behandling af nogle patienter, er ny lægemiddelforskning og -udvikling nært forestående. Dette papir gennemgår systematisk lægemidlets nuværende statusbehandling af for tidlig sædafgang, med fokus på forskning og udvikling af nye lægemidler og forskningsfremskridt, for at give en reference til klinikere,

SØGEORD:For tidlig ejakulation; lægemiddelbehandling; forskning og udvikling af nye lægemidler; seksuel dysfunktion

For tidlig ejakulation(PE) er en af ​​de hyppigst rapporteredemandlige seksuelle dysfunktioner. Forekomsten af ​​for tidlig sædafgang hos voksne mænd på verdensplan er omkring 20 procent til 30 procent, hvilket alvorligt påvirker forholdet mellem mand og kone og familieharmonien. I 2014 foreslog The International Society for Sexual Medicine (ISSM) den første omfattende evidensbaserede definition af idiopatisk for tidlig ejakulation [1]. Ifølge denne definition er for tidlig ejakulation en mandlig seksuel dysfunktion og er opdelt i to typer:primær for tidlig ejakulationogsekundær for tidlig ejakulation. Derudover foreslog WALDINGER et al2 et klassifikationsskema for for tidlig ejakulation baseret på varigheden af ​​intravaginal ejakulation latency time (IELT) og foreslog to nye klassifikationer af præmatur ejakulation: naturlig variabilitet for tidlig ejakulation og subjektiv ejakulation For tidlig ejakulation. Tilføjelsen af ​​disse nye undertyper kan hjælpe med at overvinde begrænsningerne ved individuelle definitioner og kan understøtte mere fleksibel stratificering, diagnose og behandling af patienter. De lægemidler, der i øjeblikket er i klinisk brug, er hovedsageligt dapoxetin, langtidsvirkende selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI), lokalbedøvelsesmidler mv., som har åbnet nye muligheder for lægemiddelbehandling af for tidlig sædafgang. vej af. Disse lægemidler har imidlertid problemer med dårlig effekt, mange bivirkninger og en høj seponeringsrate. For at løse disse problemer fremskynder noget forskning udviklingen af ​​nye lægemidler. Denne artikel vil diskutere den nuværende status og nye fremskridt for præmatur ejakulationsbehandlingsmidler ud fra følgende aspekter.

1 Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) og tricykliske antidepressiva SSRI'er blokerer aksonal genoptagelse af 5-HT ved synapser af centrale 5-HT-neuroner gennem 5-HT-transportører, hvilket resulterer i stimulering af postsynaptisk membran {{ 4}}HT2C-receptorer og forsinket ejakulation. Tricykliske antidepressiva (de tricykliske antidepressiva, TCA'er) blokerer genoptagelsen af ​​alfa-1 adrenerge receptorer og 5-HT i perifere sympatiske nerver. Off-label brugen af ​​antidepressiva, herunder paroxetin, sertralin, fluoxetin, citalopram og det tricykliske antidepressivum clomipramin, har revolutioneret behandlingen af ​​for tidlig ejakulation.

Klik her for at få en sikker og pålidelig TCM-Cistanche

til behandling af seksuel dysfunktion

1.1 Dapoxetin

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >90 procent 2 år efter påbegyndelse af behandlingen. Årsagerne til seponering af lægemidlet var høje omkostninger (29,9 procent), skuffelse over, at PE ikke kunne helbredes og lægemiddel-on-demand (25,0 procent), bivirkninger (11,6 procent), osv. [1]. Den dårlige biotilgængelighed af dapoxetin er en vigtig årsag til den ringe effekt og lave patienttilfredshed af dapoxetin, hvilket fører til en høj klinisk seponeringsrate.

Ved at bruge den lægemiddelfyldte form af nanostrukturerede dapoxetin-ladede polymere miceller (PM'er), er plasmafarmakokinetiske parametre blevet rapporteret at øge arealet under lægemiddelkoncentration-tidskurven i plasma og hjernevæv signifikant (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 SSRI'er og TCA'er, der kan bruges off-label Den daglige behandling af patienter kan effektivt forsinke ejakulation, og paroxetin har den stærkeste ejakulationsforsinkende effekt [12-16].

Ifølge den relevante meta-analyse kan SSRI'er øge det geometriske middelmultipel af IELT, og deres effektivitetsrang er som følger: ① Paroxetin (8,8 gange 95 procent CI 5.9-13.2) ② Clomipramin (4,6 gange 95) procent CI: 3.0-7.4 ); ③ sertralin (4,1 gange; 95 procent CI: 2.6-7.0) ④ Fluoxetin (2,9 gange 95 procent CI: 3.0-5.4) [17].

Den daglige terapeutiske dosis af paroxetin er 10 til 40 mg, clomipramin er 12,5 til 50 mg, sertralin er 50 til 200 mg, fluoxetin er 20 til 40 mg, og citalopram er 20 til 40 mg. Det forekommer først efter 5 til 10 dage, og klinisk signifikant udløsningsforsinkelse forekommer normalt gradvist efter 1 til 3 uger. Forsinket ejakulation varer normalt i flere år, men effekten aftager nogle gange efter 6 til 12 måneder, og årsagen til denne takyfylakse er uklar. Daglig SSRI-behandling var effektiv til at forsinke sædafgang, men den forsinkede ikke sædafgang i samme grad hos hver patient. Forsinket ejakulation forekommer hos 70 procent til 80 procent af mændene, mens cirka 20 procent af patienter med primær for tidlig sædafgang ikke oplever forsinket sædafgang forbundet med SSRI'er.

Kortsigtede bivirkninger af SSRI'er omfatter træthed, gaben, mild kvalme, løs afføring eller svedtendens. Flere små undersøgelser har vist, at SSRI'er har potentielt skadelige virkninger på sædceller. Det anbefales, at patienter, der har til hensigt at blive gravide, gradvist reducerer dosis af SSRI og holder op med at tage lægemidlet i 3 til 4 måneder09. Post-SSRI seksuel dysfunktion (PSSD) kan forekomme hos nogle patienter, der bruger SSRI'er, så patienter, der bruger SSRI'er, bør rådes til at stoppe brugen umiddelbart efter at have gennemgået genital anæstesi [20].

Patienter, der behandles med SSRI'er, skal være forsigtige med ikke at stoppe medicinen pludseligt, og dosis bør reduceres gradvist inden for 2 til 3 måneder for at forhindre SSRI-abstinenssyndrom. Det er karakteriseret ved rystelser, en chok-lignende følelse, når man drejer hovedet, kvalme og svimmelhed.

1.2.2 On-demand terapi En indlysende fordel ved on-demand oral lægemiddelbehandling er fraværet af risikoen for langvarige lægemiddelbehandlingsbivirkninger. En anden fordel er, at stoffet kun bør bruges, når der er behov for bedre sex. On-demand paroxetin, sertralin og fluoxetin administreret 3 til 6 timer før seksuel aktivitet var moderat effektive og godt tolererede, men i de fleste undersøgelser var ejakulationsforsinkelsen signifikant mindre end daglig behandling [1]. Flere kliniske forsøg og metaanalyser viser effektiviteten og sikkerheden af ​​tramadol i behandlingen af ​​for tidlig sædafgang, og effektiviteten af ​​on-demand behandling til for tidlig sædafgang er overlegen end paroxetin

2 lokalbedøvelsesmidler

Undersøgelser har fundet ud af, at lokalbedøvelsesmidler kan forsinke ejakulationstiden ved at reducere følsomheden af ​​glans penis, men ikke påvirker glæden ved ejakulation [20]. 2.1 Lidocain-prilocain creme lokalbedøvende eutectie blanding af lokalbedøvelse (EMLA) creme er 2,5 procent lidocain (volumenfraktion) og 2,5 procent prilocain (volumenfraktion) i en cremebase i blandingen. Brugen af ​​EMLA 20 minutter før samleje har en vis effekt i behandlingen af ​​for tidlig sædafgang, men det er ubelejligt at bruge, har tendens til at tilsmudse kroppen og har en langsomt indsættende virkning, og det er ikke godkendt til behandlingen af for tidlig ejakulation med hensyn til indikationer. På grund af de mulige cytotoksiske virkninger af lidocain/prilocain på friske menneskelige sædceller, anbefales topisk lidocain/prilocain-holdige medicin ikke til par, der ønsker at få børn.

2.2 Lidocain og prilocain sprays

Lidocain og prilocain spray (FORTACIN, TEMPE, PSD502) er de første officielt godkendte topiske behandlinger til for tidlig ejakulation. TEMPE er en afmålt aerosolspray, der indeholder det lokalbedøvende middel lidocain i form af soda (uladet) ved 150 mg/ml og prilocain ved 0 mg/ml. Dosis af spraytilførselssystemet kan maksimere graden af ​​nerveblokering og samtidig reducere forekomsten af ​​følelsesløshed, og lægemidlet trænger meget langsomt ind i den intakte keratinerede hud og absorberes ikke gennem huden på peniskroppen. Relevante fase II og III studier har vist, at TEM-PE signifikant forbedrede IELT hos patienter sammenlignet med placebo og viste en god sikkerhedsprofil, reducerede ikke seksuel tilfredshed og var usandsynligt forbundet med systemiske bivirkninger [26] . 3 Type 5 phosphodiesterasehæmmere I øjeblikket er phosphodiesterasehæmmer type 5 (PDE-5i) lægemidler blevet testet til behandling af for tidlig ejakulation, herunder sildenafil, tadalafil og vardenafil. Nafe. En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der sammenligner sildenafil og placebo hos patienter med for tidlig ejakulation. Selvom der ikke var nogen signifikant forbedring i IELT, forbedrede patienter i sildenafil-gruppen ejakulationssikkerheden, mindskede angst og reducerede den refraktære periode for at opnå en anden erektion efter ejakulation [7]. En række randomiserede kontrollerede forsøg har vist, at tadalafil 5 mg én gang dagligt i flere uger effektivt kan forbedre IELT'er og patientens selvrapporterede resultater (PRO'er) hos patienter med for tidlig ejakulation, og det tolereres godt [m]. Den seneste meta-analyse viste effektiviteten og sikkerheden af ​​PDE5-i i behandlingen af ​​for tidlig ejakulation [3]. Adskillige forsøg og metaanalyser har vist, at kombinationsbehandling med PDE5-i og SSRI viste sig at være overlegen i forhold til andre behandlingsmodaliteter (herunder topisk lidokaingel, adfærdsterapi, PDE5-Is, tramadol, dapoxetin 30/60 mg, clomipramin, citalopram og placebo) med tolerable bivirkninger Antagonister er af interesse som en alternativ behandlingsmulighed på grund af deres hæmmende virkning på de direkte perifere effektororganer, der inducerer ejakulation, herunder sædblærerne, vas deferens og prostata og associerede muskler.*0 Resultater af et prospektivt, åbent, multicenterforsøg med 26 patienter med sekundær for tidlig sædafgang understøttede den kliniske brug af silodosin som en alternativ terapi til for tidlig sædafgang, men silodosin reducerede reversibelt sædvolumen, hvilket også blev rapporteret i dette studie. Dette fænomen opstår

5 Oxytocinreceptorantagonister

Oxytocinerg neurotransmission spiller en rolle i både mandlige og kvindelige seksuelle reaktioner. Talrige undersøgelser har vist, at oxytocin har en stimulerende effekt på ejakulationsprocessen, hvilket tyder på, at blokering af oxytocinreceptorer kan være en lovende tilgang til behandling af for tidlig sædafgang. Efter at have fundet ud af, at den oxytocinerge antagonist Epelsi-ban ikke formåede at forbedre IELT væsentligt, fokuserede forskerne på en anden oxytocinantagonist, Cligosiban [3].

Cligosiban (tidligere IX-01) er en oral oxytocinreceptorantagonist med lille molekyle, som i undersøgelser har vist sig at have god CNS-penetration37. Dets farmakokinetiske egenskaber er velegnede til dosering én gang dagligt eller administreres efter behov før samleje.

To fase II-studier med Cligosiban (PEPIX- og PEDRIX-undersøgelserne) blev publiceret samtidigt, men rapporterede modstridende resultater. I PEPIX-studiet, over 8 uger, blev patienterne randomiseret til at modtage enten Cligosiban (n=58) eller placebo (n=30), indgivet 1 til 6 timer før samleje. Startdosis var 400 mg, og efter 2 og/eller 4 uger fik patienterne lov til at øge (800 mg) eller reducere (200 mg) dosis; i Cligosiban-gruppen steg den geometriske gennemsnitlige IELT-værdi 2.1-fold, hvilket var signifikant højere end i placebogruppen (1,1 gange, P=0}.079). Der var også signifikante forbedringer i patientrapporterede prognostiske indikatorer i Cligosiban-gruppen sammenlignet med placebogruppen (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

De to undersøgelser var veldesignede og var næsten identiske i metodologi, men nogle åbenlyse forskelle kan forklare disse modstridende resultater, såsom opdelingen af ​​forsøgsgrupperne og de forskellige mængder og former for medicin, der blev taget, hvilket kan føre til forskelle i forsøgsresultaterne . Derudover kan det lille antal patienter, der er inkluderet i forsøget, og det faktum, at patienterne inkluderet i forsøget ikke alle er patienter med for tidlig sædafgang, forårsage forskelle i forsøgets resultater [39]. Derfor er der behov for yderligere større undersøgelser for at fastslå den optimale doseringsform og dosering af Cligosiban og for at besvare ubesvarede spørgsmål om den potentielle værdi af CNS-penetrerende oxytocinreceptorantagonister i behandlingen af ​​for tidlig ejakulation. På nuværende tidspunkt designer og udforsker nogle forskere også nye oxytocinreceptorantagonister med gode farmakokinetiske egenskaber til behandling af CNS-relateret for tidlig ejakulation.

6 Andre stoffer

6.1 5-HT1A-receptorantagonister

Et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie viste, at 35 forsøgspersoner blev opdelt i en enkelt oral 3 mg, 7 mg GSK958108 og placebo 3 grupper, ved at bruge onanimodellen til at måle ejakulation latency (ELT), resultaterne viste, at 5HT1A receptorer Antagonisten GSK958108, 3 mg dagligt og 7 mg dagligt, var veltolereret, sikkert og effektivt til behandling af PE-personer og viste en stærk sammenhæng mellem 5HT1A-receptoren og ejakulationskontrol hos mennesker. I alt 4 forsøgspersoner i 7 mg-gruppen havde mindre bivirkninger: 3 tilfælde af somnolens, 1 tilfælde af hovedpine og 1 tilfælde af tinnitus. Brugen af ​​en onanimodel og den lille stikprøvestørrelse er hovedbegrænsningerne i denne undersøgelse.

6.2 Cistanche

Cistanche deserticolaer en proprietær blanding af kinesiske urteingredienser, en multi-target formulering, der indeholder de passende proportioner af Morel, Bukkehorn, Bukkehorn, Vandlilje og 1-arginin, som er synergistisk i behandlingen af ​​de psykologiske og biologiske årsager til PE. Det udøver sin aktivitet ved at øge testosteronniveauer, NO-niveauer og neurotransmittere (dopamin og serotonin) involveret i PE-håndtering og kan også reducere stress og angst [2]. En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 60 patienter med for tidlig ejakulation, som blev tilfældigt tildelt til at modtage OLNP-05 eller placebo to gange dagligt i 8 uger, viste signifikant større forbedring i IELT-score i OLNP{{8 }} gruppe end med placebo ved slutningen af ​​behandlingen, bekræftede den signifikante forbedring af den præmature ejakulationsprofil (PEP) subskala-score sikkerheden og effekten af ​​Cistanche deserticola, hvilket indikerer, at OLNP-05 kan være en sikker og effektiv intervention til håndtering af for tidlig sædafgang.

6.3 Pregabalin

Pregablin) Virkningsmekanismen af ​​pregablin er ikke fuldt ud forstået. Undersøgelser af BONNET og SCHERBAUMIS har ikke påvist dets vanedannende egenskaber. Forsinket ejakulation er blevet beskrevet som en bivirkning af pregabalinbehandling i en undersøgelse [1]. Derfor vurderede forskere pregabalin som en ny behandling mod for tidlig sædafgang. Det første dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede forsøg med pregabalin til behandling af for tidlig sædafgang viste, at 116 patienter blev opdelt i 3 grupper og skulle tage henholdsvis 150 mg, 75 mg pregabalin og placebo 1 til 2 timer før samleje. . Symptomerne blev forbedret hos 82 procent af patienterne i 150 mg pregabalin-gruppen, og en multipel undersøgelse viste en 2.4-fold forbedring i baseline IELT; færre, tolerable bivirkninger forekom [*]. Baseret på forsøgsresultaterne ser oral pregabalin ud til at være en lovende behandling for for tidlig sædafgang, og der er behov for mere forskning for at vurdere den passende dosis, varighed og sikkerhed af dette lægemiddel.

6.4 Modafinil

Modafinil (2-[(diphenylmethyl)sulfoxide]acetamid) er et vågne-fremmende lægemiddel. De neurokemiske egenskaber af modafinil ser ud til at have virkninger på de katekolaminerge og 5-HT-systemer. Et randomiseret, dobbeltblindt placeboforsøg viste, at modafinil 100 mg administreret ca. 6 timer før samleje hos patienter med for tidlig ejakulation forbedrede for tidlig sædafgang over en 4-uges periode sammenlignet med placebo. De mest almindelige bivirkninger af modafinil var søvnløshed og nedsat appetit, men ingen relaterede bivirkninger blev rapporteret i denne undersøgelse. I betragtning af de stærke virkninger af modafinil på opmærksomhed, årvågenhed og udøvende kontrol, kan det spekuleres i, at modafinil påvirker for tidlig ejakulation gennem fysiologiske og kognitive processer, som bekræfter de eksperimentelle resultater.

7 Konklusion og udsigter

For tidlig sædafgang påvirker alvorligt forholdet mellem mand og kone og familiens harmoni på grund af dens høje forekomst og vanskelighed ved at helbrede. På nuværende tidspunkt er lægemiddelbehandling førstelinjebehandlingen til patienter med for tidlig ejakulation, herunder SSRI'er, TCA, lokalbedøvelsesmidler, PDE-5i, -1 adrenerge receptorantagonister osv., som har forbedret symptomerne af for tidlig sædafgang i varierende grad i klinisk praksis. Men der er ikke mange klinisk tilgængelige lægemidler på nuværende tidspunkt, og nogle patienter har dårlig effekt, hvilket resulterer i en høj afbrydelsesrate. Derfor er udvikling af nye lægemidler bydende nødvendigt. Oxytocinreceptorantagonister, 5-HT1A-receptorantagonister, OLNP-05, pregabalin, modafinil, botulinumtoksin og andre nye lægemidler har opnået visse terapeutiske virkninger mod nye terapeutiske mål. I fremtiden kan det anvendes på klinikken.

Dette papir gennemgår systematisk de seneste forskningsfremskridt om virkningsmekanismen og den terapeutiske virkning af lægemidler til behandling af for tidlig ejakulation for at give reference til klinikere. Få et mere harmonisk sexliv.

Hvis du har spørgsmål eller problemer med sygdom, når du tager medicin, bedes du sende os en e-mail på: wallence.suen@wecistanche.com