Curcumin som potentiel anti-aging naturlig forbindelse: Fokus på hjernen

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Næringsstofferne og deres potentielle fordele er et nyt studieområde i moderne medicin for deres positive indvirkning på sundheden. Curcumin, den gule polyphenoliske forbindelse udvundet af Curcuma longa-arter, bruges i vid udstrækning i traditionel ayurvedisk medicin til at forebygge og kontrastere mange sygdomme, i betragtning af dets antioxidant, immunmodulerende, anti-inflammatoriske, antimikrobielle, hjertebeskyttende, nefronbeskyttende, hepato- beskyttende, anti-neoplastiske og anti-reumatiske egenskaber. I de senere år har undersøgelserne af curcumin været fokuseret på dets anvendelse på aldring og aldersrelaterede sygdomme. Aldring er en fysiologisk proces, hvor der er et fald i cellulær funktion på grund af interne eller eksterne stimuli. Oxidativ stress er en af ​​de vigtigste årsager til aldring og aldersrelaterede sygdomme. Desuden skyldes mange aldersrelaterede lidelser såsom cancer, neuroinflammation og infektioner lavgradig kronisk systemisk inflammation. Curcumin, der virker på forskellige proteiner, er i stand til at kontrastere både oxidativ stress og inflammation. I hjernen er curcumin i stand til at modulere inflammation induceret af mikroglia. Endelig, i hjernetumorer, er curcumin i stand til at reducere tumorvækst ved at hæmme telomeraseaktivitet. Denne anmeldelse understreger curcumins anti-aldringsrolle med fokus på dets mekanisme til at modvirke aldring i hjernen. Desuden diskuteres nye formuleringer til at øge biotilgængeligheden af ​​curcumin.

Nøgleord:curcumin;naturlig flavonoid; anti aldring; neuroinflammation;telomerase; antioxidant; anti-inflammatorisk

Klik venligst her for at vide mere

1. Introduktion

I dag stiger menneskets forventede levetid, og undersøgelser af aldringsbiologi søger at belyse de biokemiske og genetiske processer, der fører til aldring over tid, og at finde nye strategier til at imødegå denne proces.

Aldring er en proces, hvor der er et irreversibelt og progressivt fald i fysiologiske funktioner; dette tab kan føre til de vigtigste aldersrelaterede sygdomme, såsom hjerte-kar-sygdomme, muskuloskeletale lidelser og gigt, neurodegenerative sygdomme og cancer [1].

Forskellige aldringsmekanismer er blevet identificeret, herunder genomisk ustabilitet, telomerforkortelse, epigenetiske ændringer, mitokondriel dysfunktion, cellulær senescens, stamcelleudmattelse og ændret intercellulær kommunikation [2]. Adskillige undersøgelser er blevet publiceret over de seneste år om ernæring og dens indvirkning på sundheden.cistanche genghis khanAdskillige undersøgelser har rapporteret, at en kost rig på antioxidanter og antiinflammatorisk kan mindske aldersrelateret kognitiv tilbagegang og risikoen for at udvikle forskellige neurodegenerative sygdomme.

Curcumin er en naturlig diætpolyphenol ekstraheret fra Curcuma longa Linn med forskellige biologiske og farmakologiske egenskaber, herunder antioxidant, immunmodulerende, anti-inflammatorisk, antimikrobiel, hjertebeskyttende, neurobeskyttende, leverbeskyttende, anti-neoplastisk, anti-reumatisk og anti-reumatisk. -ældning [3]. Det kemiske navn på curcumin er 1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-hepta-1,6-dien-3.{{ 16}}dion med en kemisk formel C12H20O6; det er dannet af to aromatiske ringe med en methoxyphenolgruppe, kinket med en lineær carbonkæde, med en , -umættet -diketondel [4] (Figur 1).

Curcumin har ligesom andre polyphenoler pleiotrop aktivitet. På grund af dets evne til at interagere med mange proteiner, kan curcumin faktisk inducere en cellulær reaktion på eksterne stimuli. Desuden op- og nedregulerer curcumin forskellige miRNA og deltager i epigenetiske ændringer i celler [5].

Aldring er en af ​​risikofaktorerne for nogle typer af tumorer, og kræftfrekvensen er højere hos de ældre sammenlignet med yngre alderskategorier.

Forskellige faktorer kan forklare sammenhængen mellem kræft og aldring: under ældningsprocessen er der en stigning i oxidativt stress og DNA-skader og celleældning; et progressivt fald i immunfunktionen forekommer hos ældre individer, og immunrespons mod udviklende tumorer kan svigte [6].

Cistanche kan anti-aging

I denne gennemgang er vores mål at belyse curcumins egenskaber mod aldring i hjernen ved at virke på forskellige målproteiner, inducere antioxidant- og antiinflammatoriske hændelser, modulere mikroglia-neurobeskyttelse og til sidst virke på telomerase for at standse kræftprogression. Desuden vil vi analysere, hvordan man kan overvinde nogle begrænsninger af den kliniske anvendelse af curcumin repræsenteret ved dårlig biotilgængelighed, lav opløselighed og stabilitet relateret til dets hydrofobe struktur med innovative bioteknologiske strategier, såsom de nanoleveringsbaserede tilgange.

2. Aldringsprocessens biologi, dens kendetegn og biomarkører

Aldring er en kompleks proces, der er afledt af samspillet mellem forskellige begivenheder, herunder tilfældige, miljømæssige, genetiske og/eller epigenetiske forstyrrelser i kroppens funktioner [7,8]. Aldring er karakteriseret ved en nedsat fysiologisk funktion, der påvirker de fleste levende organismer, som er understøttet af ændringer inden for molekylære veje og er også den mest dybtgående risikofaktor for et stort antal for tidlige aldersrelaterede sygdomme. Desuden er aldring forbundet med mangefacetterede ændringer, der involverer alle niveauer af den menneskelige krops organisation. Dette inkluderer neurodegenerative, muskuloskeletale, metaboliske, kardiovaskulære, immunsystemlidelser og kræft, der kan øge sårbarheden over for død[1,9,10].

Blandt de almindeligt beskrevne cellulære og molekylære aldring er kendetegnene genomisk ustabilitet, telomer-nedslidning, epigenetiske ændringer, tab af proteostase, dereguleret næringsstof-sansning, mitokondriel dysfunktion, cellulær senescens, ændret intercellulær kommunikation og fald i stamcellefunktion [2,{{2 }}]. Faktisk falder mange vævs regenerative og reparationspotentiale med alderen på grund af flere stamcellers reducerede evne til at reparere væv[14]. Følgelig ville transplantation af ældre hæmatopoietiske stamceller blive kompromitteret. På trods af de eksisterende data er der ingen afgørende beviser for, hvilke molekylære, cellulære eller fysiologiske ændringer, der er de vigtigste drivkræfter for aldringsprocessen og/eller hvordan de påvirker hinanden [15,16].

På trods af de eksisterende bevarede kendetegn/markører for aldring, kan konsekvenserne af aldring variere ikke kun mellem et enkelt individuelt væv, men også mellem individer. Selvom de forskellige molekylære årsager til aldring med meget komplekse interaktioner beskrevet i litteraturen, er forståelsen af ​​de grundlæggende mekanismer for mange veje stadig ikke fuldt ud forstået.

3. Curcumins antioxidantrolle

Det er blevet bredt beskrevet, at øget oxidativt stress ændrede strukturen og funktionerne af lipider, proteiner og nukleinsyrer og derved bidrager til akkumulering af dysfunktionelle proteiner og lipidperoxidation. Beskadiget nukleært og mitokondrielt DNA fører især til mitokondriel dysfunktion og celledød [17,18]. Til gengæld fremskynder disse dysfunktioner ikke kun kroppens ældningsproces, men bidrager i sidste ende til udviklingen af ​​en lang række både kroniske og degenerative lidelser, såsom neurodegenerative sygdomme (Alzheimers og Parkinsons sygdom), demens, kræft, åreforkalkning, fedme, diabetes , vaskulære sygdomme, osteoporose, metabolisk syndrom og aldring [19,20].

Faktisk er skaden forårsaget af oxidativt stress et vigtigt kendetegn for aldring og betragtes som en væsentlig komponent i patogenesevejene for flere aldersrelaterede sygdomme såvel som sygdomsstatus [21]. Ydermere er oxidativ stress forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) i celler og væv og biologiske systemers evne til at afgifte disse reaktive produkter [22]. Det er vigtigt, at ældningsprocessen kan korrigeres af miljømæssige, farmakologiske og ernæringsmæssige strategier [23]. Det er bemærkelsesværdigt, at undersøgelse af naturlige stoffers rolle som curcumin eller derivater med højt antioxidantpotentiale, der modvirker oxidativt stress, synes at være en effektiv forebyggende foranstaltning mod frie radikaler forbundet med aldring [24] (tabel 1). Dette ville give en indlysende tilgang til potentielle terapier, der kan fremme sund aldring.

Et stort antal undersøgelser fremhævede curcumins beskyttende effekt mod oxidativt og nitrosativt stress i flere cellulære og dyremodeller. Denne effekt opnås gennem de reducerede niveauer af malondialdehyd (MDA), proteincarbonyler, thioler og ni-trotyrosiner [25]. Derudover stimulerede curcumin aktiviteterne af superoxiddismutase (SOD) og katalasen, de vigtigste antioxidantenzymer i forsvarsmekanismerne mod de frie radikaler, der produceres under metaboliske reaktioner [26]. Det oxidative stress kan reduceres med tre hovedstrategier: (1) reduktion af eksponering for miljøfaktorer; (2) at sænke det oxidative stress ved at stabilisere mitokondriel energiproduktion og effektivitet; (3) at øge de endogene og eksogene antioxidantniveauer [27]. Fysisk aktivitet er en af ​​disse strategier, der er kendt for at modvirke de negative virkninger af oxidativ stress og forsinke aldring. Faktisk er træning med moderat til kraftig intensitet i mindst 5 dage om ugen, sammen med en ordentlig livsstil kritiske elementer for at modvirke toksiciteten og de skadelige virkninger af oxidativt stress på sundheden ved at øge antioxidantniveauerne [28]. Derudover er moderat og regelmæssig fysisk træning blevet rapporteret at være terapeutisk mod aldring og reducere risikoen for et stort antal aldersrelaterede sygdomme. På trods af disse sundhedsfremmende effekter kan en enkelt omgang fysisk træning øge stofskiftet, oxidativt stress, inflammation og muskeltræthed umiddelbart efter træning [29]. Nutraceutiske formuleringer har vist sig at have en anti-aldringsrolle, og deres forbrug anbefales stærkt som et forebyggende antioxidantværktøj sammen med en konstant og tilstrækkelig fysisk aktivitet [30,31]. På grund af sin kemiske struktur har curcumin vist sig at være en fremragende renser for ROS og reaktive nitrogenarter (RNS)[32] og er i stand til at dæmpe eller forhindre den træningsinducerede oxidative stress og inflammation ved modulering af GSH, katalase og SOD-enzymer og inhiberende ROS-genererende enzymer såsom lipoxygenase/cyclooxygenase og xanthinhydrogenase/oxidase[31].cistanche levetid forlængelseDette har styrket vores overbevisning om, at curcumin er det gyldne næringsmiddel med bevist potentiale til at forebygge/udsætte opståen af ​​aldersrelaterede sygdomme [33,34].

Randomiserede kontrollerede undersøgelser udført på mere end eller lig med 4 uger, der undersøgte virkningerne af curcumintilskud på biomarkører for oxidativ stress, herunder glutathionperoxidase (GPX) aktivitet i erytrocytter, serum-MDA-koncentrationer og SOD-aktivitet har vist en signifikant reduktion i det cirkulerende niveau af MDA og en signifikant stigning i SOD-aktivitet. Denne sænkende effekt blev observeret ved curcumindoser større end eller lig med 600 mg/dag [35].

En stor mængde beviser tyder på, at oxidativ stress fremmer udviklingen af ​​æggestokkenes aldring og dens ældningsrelaterede lidelser, herunder telomerforkortning, mitokondriel dysfunktion, apoptose og inflammation. Dette resulterer i aldersrelateret frugtbarhedsfald hos mennesker og forskellige dyr [36]. Curcumin viste en beskyttende effekt i æggestokkene, der involverede flere mekanismer [37]. De specifikke virkninger og mekanismer involverede følgende mekanismer:(1)lindring af oxidativ skade på æggestokkene, forøgelse af nuklear faktor-erythroid-2-relateret faktor 2(Nrf2), hæmoxygenase-1(HO-1) , SOD og SOD1-niveauer, samtidig med at ROS-produktion og MDA-niveauer reduceres;(2) reduktion af niveauerne af caspase-3 og -9; og (3) som et antiinflammatorisk middel, der reducerer niveauerne af den inflammatoriske markør såsom CRP, TNF- og IL-6. Disse resultater tyder på, at curcumin som en oxidativ stressmodulator kan repræsentere en terapeutisk intervention til at forsinke æggestokkens aldring [37-42].

Som diskuteret ovenfor er aldring forbundet med forskellige ændringer i organstruktur og funktion. Renal aldring er således en multifaktoriel og kompleks proces, der er karakteriseret ved mange morfologiske og funktionelle ændringer. Faktorerne involveret i nyreældning omfatter telomerforkortelse, cellecyklusstandsning, kronisk inflammation, aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet, reduceret antioxidantkapacitet og udvikling af glomerulær fibrose. Curcumin udviser potente biologiske og farmakologiske virkninger på nyresundheden [43]. Aldring er en uafhængig risikofaktor, der øger sandsynligheden for at udvikle kardiovaskulære sygdomme, hvilket primært skyldes arteriernes ombygning og udviklingen af ​​vaskulær endotel dysfunktion [44]. Et andet lovende anti-aging potentiale ved curcumintilskud blev vist hos raske midaldrende ældre mænd og postmenopausale kvinder. Faktisk har 12 ugers curcumin-administration forbedret resistensarterie-endotelfunktionen ved at øge NO-biotilgængeligheden og reducere vaskulært oxidativt stress. Dette antyder curcumins kritiske rolle for at opretholde sundt vaskulært endotel med aldring, et grundlæggende element i forebyggelsen af ​​åreforkalkning og arterielle sygdomme 45]. En anden undersøgelse giver yderligere støtte til curcumins rolle forbundet med aldring hos patienter med risiko for hjerte-kar-sygdomme ved at reducere serum-LDL-kolesterol og triglyceridniveauer [46]. At bestemme de langsigtede fordele ved curcumin hos patienter med hjerte-kar-sygdomme eller i risiko for at udvikle kardiovaskulære lidelser virker som en lovende forskningsvej. Den accelererede aldring induceret af oxidativ stress resulterer i kønsspecifikke forskelle i levetid og modtagelighed for aldersrelateret neurodegeneration.cistanche nzI tidligere forskning blev curcumin vist at forlænge levetiden af ​​frugtfluemodellen (Drosophila melanogaster) ved at øge SOD-aktiviteten [47]. Disse resultater blev bekræftet af andre data, hvor curcumin-inducerede kønsspecifikke in vivo-reaktioner på oxidativt stress. Dette inkluderer beskyttelse mod hydrogenperoxid og ændringer i Drosophila melanogasters adfærd. Dette kan stole på genekspression og understøtte curcumins anti-aldringsrolle på en kønsafhængig måde 48]. Curcumin tilhører klassen af ​​hormetiske midler, der stabiliserer Nrf2 og øger ekspressionen af ​​HO-1. Curcumin udløser Nrf2-vejen, som har en central rolle i aktivering af antioxidantenzymer, såsom thioredoxinreduktase og Hsp70-sirtuiner [49-52]. Ydermere rapporterede et andet undersøgelsesresultat, at curcumin øgede aktiviteten af ​​adskillige antioxidantenzymer, herunder proteinthiol, ikke-proteinthiol, GPx og SOD hos hunde fodret med curcumin på dag 30 sammenlignet med kontrolhunde. Derudover stimulerede indtagelse af curcumin antioxidantkapaciteten i hundes serum og reducerede følgelig ROS-niveauer. Curcumin forbedrede dyresundheden, med særlig vægt på stimulering af antioxidantsystemet og bevis på en anti-inflammatorisk effekt. Dette antydede, at curcumin udøver gavnlige effekter på både vækst og sundhed og som følge heraf bremser aldring [53]. Curcumintilskud ledsaget af regelmæssig fysisk træning kan potentielt bremse aldring og/eller forhindre oxidativ stress-induceret aldersrelaterede funktionelle og strukturelle ændringer og aldersrelaterede lidelser. Samlet forstærker disse resultater curcumins antioxidantpotentiale på organsundhedsfunktionen i forbindelse med aldring (se figur 2). Yderligere undersøgelser er berettigede for at afdække de nøjagtige molekylære mål og signalveje, der er ansvarlige for antioxidantvirkningerne af curcumin i forskellige menneskelige populationer.

4. Curcumins anti-inflammatoriske rolle

Inflammation er en af ​​de førende årsager til aldring, som ofte er forbundet med en svækket helingsproces [54]. Især antages lavgradig inflammation at bidrage væsentligt til ældningsprocessen og resulterer i forskellige aldringsrelaterede fald i mange organfunktioner [55,56]. Af særlig interesse er aldring karakteriseret ved et øget kredsløbsniveau af pro-inflammatoriske mediatorer, et fænomen, der er blevet betegnet som "inflammatorisk".

Ydermere har tarmmikrobiota og kost vist sig at påvirke lavgradig inflammation. Nylige resultater tyder på diætinterventioner, herunder curcumintilskud, som en strategi til at bekæmpe betændelse. Interessant nok er de aldersmodulerende egenskaber og de sunde virkninger af curcumin blevet illustreret i forskellige cellulære og dyremodeller, herunder C. elegans, Drosophila og mus. Som det tydeligt blev diskuteret ovenfor, blev curcumin fundet at forlænge både helbred og levetid, hovedsageligt blokere den mest relevante pro-inflammatoriske vej NF-kB[57] (tabel 1).

Ud over de veldokumenterede beviser, der understøtter curcumins mange biologiske egenskaber til at hæmme NF-kB-signalafhængig inflammation [34,58]. en anden yderligere implikation med hensyn til at reducere intensiteten af ​​inflammation er blevet beskrevet. Faktisk blev curcumin vist at modulere den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP), som karakteriserer senescerende celler og bidrager til at fremme inflammationen [59,60].

Interessant nok reducerede den kortvarige behandling af celler med lave koncentrationer af curcumin niveauet af udskilte pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-8 i normale unge celler [61]. Desuden har lavere doser af curcumin øget produktionen af ​​sirtuin, dvs. NAD-afhængige deacetylaser, og sirtuin 1 reduceret inflammation ved at hæmme NF-kB-signalering [62]. Det menes, at curcumin udøver sin virkning på en dosisafhængig og celle-kontekst måde på proteinaktiviteten involveret i SASP. Især tyder stigende beviser på, at gentagen stimulering af medfødte immunresponser over tid [63] resulterer i udvikling af inflammation. I disse indstillinger kan både en øget byrde af senescerende celler under aldring og en hyperstimulering af makrofager over tid spille nøgleroller i inflammationsprocessen.

Nylige rapporter om randomiserede kontrollerede forsøg udført fra 2008-2020 har vist, at curcumin ikke kun var i stand til at modulere antioxidantstatus, men også at genoprette kvantiteten, kvaliteten og funktionel-metaboliske status af immunceller. Dette giver støtte til andre data, der viser delvis antiinflammatorisk, immunotropisk og antioxidant aktivitet af gurkemejeekstrakt in vitro og in vivo. En yderligere implikation af curcumin i modulering af aldringsrelateret inflammation ved at sænke CRP-niveauer på en dosisafhængig måde i en rottemodel blev rapporteret. Desuden blev MDA- og NO-niveauer øget signifikant hos dyr fodret med curcumin [64]. Dette har styrket vores tro på, at curcumin bremser ældningsprocessen ved at undertrykke aldersrelaterede inflammatoriske indeks.

Ud over rollen som NF-kB-signalvejen i den inflammatoriske proces, blev cirkulerende niveauer af MCP-1 fundet at stige med aldring og betragtes som en potentiel aldringsbiomarkør [65-67]. Interessant nok har de antiinflammatoriske virkninger af curcumin vist sig at omfatte hæmningen af ​​MCP-1 [33]. Andre antiinflammatoriske virkninger involverede nedregulering af inflammatoriske mediatorer såsom COX-2-aktivitet, lipoxygenase, iNOS, MAPK, JAK og hæmning af TNF-a-produktion, IL-1,-2, -6,-8 og -12, makrofagmigreringshæmmende faktor (MIF) [66].

En nylig undersøgelse har vist, at curcumin ikke kun stimulerede antioxidantsystemet og reducerede oxidative reaktioner hos hunde, men også reducerede antallet af leukocytter, hvilket tyder på milde antiinflammatoriske virkninger opnået hos hunde fodret med en dosis på 30 mg curcumin/hund/dag [53 ]. Disse underbygger tidligere fund [67, hvor det blev observeret, at diende lam fodret med curcumin havde lavere antal leukocytter, neutrofiler og lymfocytter. En lignende effekt blev rapporteret hos rotter behandlet med 50 og 400 mg/kg curcumin, hvilket indikerer en bemærkelsesværdig forbedrende effekt på sundhed og immunrespons [68]. Dette peger på vigtigheden af ​​curcumin til at vende de inflammatoriske reaktioner og forbedre immunsystemets ydeevne, hvilket både spiller en afgørende rolle i at forbedre sundheden og dermed bremse aldring (se figur 2).

5. Curcumins neurobeskyttende rolle

Fremskreden alder betragtes som en væsentlig risikofaktor for kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme. Cellulær senescens stimulerer udskillelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner, der forårsager kronisk inflammation uanset aktiveringen af ​​immunsystemet. Dette fænomen med kronisk systembetændelse, der ledsager aldring, kaldes "inflammerende", hvilket resulterer i død og kognitiv tilbagegang [69-73]. Blandt dets mange egenskaber er curcumin også kendt for dets anti-protein-aggregat og neurobeskyttende aktiviteter, der forbedrer prognose for neuroinflammatoriske sygdomme, som vi tidligere har diskuteret[4,74](tabel 1).

Den største hindring for levering af curcumin til hjernen er imidlertid blod-hjerne-barrieren (BBB)[75]. Potentielle kliniske anvendelser af nano-curcumin dukker op og er i stand til at overvinde terapeutiske hindringer for fri curcumin og afhjælpe mange aldringsrelaterede cellulære og organdysfunktioner[76].

Aldring kan dramatisk ændre tarmmikrobiomet og føre til skadelige ændringer i tarm-hjerne-aksen [77] inklusive endokrine, næringsstof-, immunologiske og neurale signaler mellem tarm og hjerne via det enteriske nervesystem (ENS) og følgelig til flere centralnervesystemer ( CNS) lidelser såsom multipel sklerose, depression og angst [78]. Ud over udviklingen af ​​forskellige degenerative lidelser, herunder AD, PD, multipel systematrofi (MSA), neuromyelitis Optica (NMO) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS)[79] som vi bliver ældre, kan disse forstyrrelser også udløses indirekte af helbred status, stigende behov for medicin såsom NSAID'er, antibiotika og underernæring [80,81]. Da tarm-hjerne-aksen er forbundet med neurodegeneration, udøver curcumin en neurobeskyttende effekt mod neurodegenerative lidelser ved at genoprette tarmbarrierefunktionen og et sundt tarmmikrobiom [82].

Undersøgelsen af ​​curcumins virkninger på diabetiske rotters hjerner har vist, at curcumin eller curcuminanalog A13-behandling reducerede inflammation ved at hæmme NF-kB p65 kanonisk vej og mindske niveauet af TNF- og Cox-2 i den diabetiske rotters hjernebark . Curcumin og A13 reducerede oxidativt stress ved at øge aktiviteten af ​​SOD og reducere malondialdehyd MDA-niveauet i hjernen hos diabetiske rotter [83]. Disse resultater fremhæver vigtigheden af ​​curcumins neurobeskyttende effekt mod hjerneskade hos diabetiske rotter ved at regulere både inflammation og oxidativt stress. Dette er i overensstemmelse med tidligere fund, hvor curcumin viste sig at reducere mRNA-ekspressionen af ​​NF-kB og TLR4 signifikant og viste beskyttende virkninger mod glutamatneurotoksicitet hos albino-hanrotter [84]. Interessant nok afslørede en anden undersøgelse, der analyserede de curcumin-medierede neurobeskyttende virkninger på hjernealdring induceret af D-galactose in vitro og in vivo-modeller en anti-aldringseffekt gennem regulering af neuronalt tab og apoptose i D-galactose-induceret hjernealdring og antioxidantenzym. udtryk. [85].

Desuden forbedrede curcumin neuronal længde og cellulær senescens ved nedreguleret ekspression af p16 og p21 og opreguleret ekspression af antioxidantenzymer, herunder SOD-1, GPX-1 og katalase. Administration af curcumin forbedrede den kognitive svækkelse og undertrykte apoptose i hjernebarken ved at nedregulere Bax og poly(ADP-ribose)polymeraseekspression og øge Bdl-2 ekspression [86 I neurodegenerative sygdomme, såsom AD, PD , ALS, mikroglia spiller en vigtig rolle ved at inducere oxidativt stress, redoxubalance og neuroinflammation. De aktiverede mikroglia er repræsenteret af M1 (pro-inflammatorisk) og M2 (anti-inflammatorisk) funktionelle fænotyper baseret på overflademolekyler og cytokinekspressionsprofiler. Forskellige naturlige produkter udviser terapeutiske egenskaber på mikroglia og forebygger følgelig neurodegenerative sygdomme; de virker ved at hæmme mikroglia-polarisering og produktion af inflammatoriske mediatorer. I mikroglia virker curcumin på forskellige molekylære mål. Curcumin hæmmede LPS-induceret NF-kB og aktivatorprotein-1(AP-1)DNA-bindinger i BV2 mikrogliaceller [87], hvilket reducerede inflammatoriske mediatorer. Peroxisomproliferation-aktiveret receptor- (PPARy) er en transkriptionsfaktor og nukleært receptorprotein, der regulerer inflammatoriske reaktioner i mikroglia og astrocytter [88], og når den er aktiveret, undertrykker PPAR produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og inflammatoriske veje ved at binde til peroxisomproliferator-responselement [88]. Curcumin aktiverer PPARy, som reducerer NF-kB cytokinproduktion i en musemodel af AD, i rotte hippocampale primære cellelinjer og primære astrocytter [89]. Desuden har vores gruppe fundet ud af, at curcumin undertrykker LPS-induceret inflammatorisk respons i mikrogliaceller ved nedregulering af PI3K/Akt [90,91] og JAK/STAT/SOCS signalvej [92]. Derudover inducerer curcumin antiinflammatoriske mediatorer, såsom HO-1/NRF-2, hvilket som konsekvens reducerer oxidativt stress og neuroinflammation [93]. Curcumin-behandling forbedrede neurontab og degeneration, mens den også hæmmede cellulær senescens og oxidativt stress ved at opregulere antioxidantenzymekspression i RA-inducerede SY5Y-celler [94]. I overensstemmelse med resultaterne beskrevet ovenfor, er den beskyttende effekt af curcumin mod kognitiv svækkelse blevet påvist i den diabetes mellitus/kronisk cerebral hyperperfusion-induceret kognitiv deficit-model. Desuden svækkede curcuminbehandling neuronal død og undertrykte neuroinflammation induceret af mikroglial aktivering [95]. Disse beskyttende virkninger involverede modulering af udløsende receptorer udtrykt på myeloid celle 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB pathway. Curcuminbehandling reducerede nod-lignende receptorprotein 3(NLRP3) afhængig pyroptose. [95]. Da NLRP3-afhængig pyroptose er blevet rapporteret at være involveret i udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme, tyder dette resultat på, at curcumin kan være nyttig som en farmakologisk strategi for neurodegenerative sygdomme. Yderligere undersøgelser er nødvendige for en bedre forståelse af curcumins lovende virkninger til at forhindre neuronalt tab og kognitionsfald relateret til aldring [96].

6. Curcumin og Telomerase i hjernen

ROS-induceret oxidativ stress, kendt som en potentiel bidragyder til ældningsprocessen, opstår som skader forårsaget af produkter af energimetabolisme i mitokondrierne [97] og igen fører til telomerforkortelse.

Telomerase er til stede i næsten alle eukaryote organismer og blev først undersøgt i protozoer af nobelpristageren Elizabeth Blackburn, dens betydning for menneskers sundhed under udvikling, aldring og kræft blev hurtigt indlysende [98].

Telomerer er meget konserverede gentagne DNA-sekvenser placeret for enden af ​​kromosomerne, som kontrollerer cellereplikationen og bidrager til at opretholde kromosomstabilitet. Telomerer falder med 50-200 baser efter hver celledelingsrunde. Når telomeren når en kritisk minimumlængde, bliver cellerne senescent. Delende celler udtrykker telomerase, et ribonukleoproteinenzym, der syntetiserer og forlænger telomert DNA [99].

Human telomerase indeholder to underenheder: human telomerase RNA-komponent (hTR; også kendt som) og human telomerase revers transkriptase (hTERT). hTR er sammensat af en RNA-skabelon, der er komplementær til telomerernes 3'-overhæng [100]. hTERT fungerer som den katalytiske underenhed, der tilføjer telomert DNA til 3'-overhænget [101,102].

Ekspressionsniveauet af hTERT mRNA korrelerer stærkt med cellulær telomeraseaktivitet [103], hvilket indikerer, at det er essentielt for telomeraseaktivitet. Det vil således være nyttigt at studere mekanismen bag hTERT-regulering for at drage fordel af telomerase til cancerdiagnose og behandling.

Telomerase er til stede i ~90 procent af cancerceller og tumorvæv, hvilket viser, at de bidrager til den uendelige spredning af cancerceller [104]. Curcumin har vist sig at have hæmmende virkninger på telomerase og induceret telomerforkortning og apoptose i hjernetumorceller. Curcumin induceret væksthæmning og cellecyklusstop ved G2/M i medulloblastom og glioblastomceller [105].

I forskellige typer kræftformer viste det sig, at curcumin selektivt målrettede celler, der udtrykker telomeraseenzym, hvilket gør disse celler mere sårbare over for curcumin-induceret cytotoksicitet af kræftceller. Det er vigtigt, at ovennævnte undersøgelse afslørede, at den komplekse og mangfoldige virkning af curcumin og dets effektivitet kunne afhænge af de anvendte celletyper. De langsigtede undersøgelser af hjernetumorceller fremhævede brugen af ​​curcumin som en adjuvans til kræftbehandling. Telomerforkortning driver nyrecellernes ældning og fører til nyreældning.

Khaw og kolleger har vist, at curcumin undertrykker telomeraseaktivitet i hjernetumorceller, hvilket er forbundet med en reduktion i hTERT-niveauer. Behandling med curcumin inducerer en signifikant telomerforkortelse i hjernetumorceller, hvilket tyder på dets potentielle kliniske anvendelse som telomerasehæmmer og brug af curcumin i adjuverende cancerterapi[105]. I modsætning hertil forbedrer curcumin i normale celler levedygtigheden ved at virke på telomerase, når cellerne er blevet stimuleret med giftige molekyler. En undersøgelse udført på SK-N-SH-celler behandlet med A 1-42, curcumin og Curl forbedrede cellernes levedygtighed. Normalt blev hTERT hæmmet af A 1-42; forkortet telomer kunne ikke genoprette længden, og så var der masser af apoptotiske celler. Behandling med curcumin og Curl kunne binde til A 1-42 og antagonisere neurotoksicitet; ekspressionen af ​​hTERT blev således opreguleret, forkortet telomer genoprettet længde og antallet af celler blev øget. Opregulering af hTERT blev ikke observeret i curcumin- eller Curl-behandlede SK-N-SH-celler uden A 1-42-behandling, hvilket førte til den konklusion, at curcumin og Cur1 ikke har nogen effekt på hTERT-opregulering i normale celler [106]. Det er vigtigt, at virkningen af ​​curcumin er kompleks og anderledes, og dens effektivitet kan afhænge af de celletyper, der anvendes i undersøgelsen. Langtidsundersøgelser af hjernetumorceller understreger brugen af ​​curcumin i adjuverende cancerterapi.

7. Nye nanoleveringsstrategier for at øge curcumins farmakologiske aktiviteter

For at øge opløseligheden, stabiliteten, biotilgængeligheden og aktiviteten af ​​curcumin er der fundet en fælles strategi i forskellig forskning: indkapsling.

Flere forskningsgrupper viste forbedringen af ​​indkapslet curcumin sammenlignet med de frie molekyler. To hovedklasser af nanobærere er blevet brugt: syntetiske og naturlige nanobærere.

Forskellige typer syntetiske nanobærere er blevet udviklet til at levere curcumin:lipidbaserede curcuminformuleringer (liposomer, fast-flydende nanopartikler, nanostrukturerede lipidbærere) og polymerbaserede curcuminformuleringer (miceller, polymere nanopartikler, polymere konjugater) (for anmeldelse, se [10796] ]).

På grund af rigdommen af ​​værker fokuseret på strategier, der bruger disse syntetiske curcumin-formuleringer, vil vi nedenfor kun opsummere to strategier, der bruges til dets nano-levering (se figur 3).

Liposomer er systemer sammensat af enkelte eller flere dobbeltlag lavet af fosfolipider, der fanger hydrofile, lipofile og amfifile molekyler [108]. Modifikationer af denne konventionelle struktur er blevet udarbejdet, såsom liposomer indeholdende et overfladelag af polyethylenglycol, teragnostiske liposomer indeholdende billedmidler og liposomer indeholdende specifik målligand [109]. In vitro resulterede liposomalt curcumin i en koncentrationsafhængig inhibering af proliferation, induktion af apoptose og undertrykkelse af motilitet af endometriekarcinomceller [110]. Desuden er der ikke fundet nogen påviselig toksicitet i zebrafiskmodellen, og tumorer undertrykkes efter behandling med curcumin-indkapslede liposomer [110].

Desuden er reduktionen af ​​dysfunktionerne observeret i neurodegenerative sygdomme blevet påvist ved hjælp af faste lipid-curcumin-partikler. Akut behandling af faste lipid-curcumin-partikler giver flere anti-amyloide, anti-inflammatoriske og neurobeskyttende virkninger end fri curcumin i en musemodel for Alzheimers sygdom [11]. I den samme dyremodel reducerede faste lipid-curcumin-partikler amyloide plaques og neuronal død, forhindrede dendritiske rygsøjletab og bevarede præ- og postsynaptiske markører sammen med delvist forbedrede adfærdsmæssige resultater [112]. Miceller er selvsamlende kolloide partikler i nanostørrelse med en hydrofob kerne og hydrofil skal [113]. Det er blevet vist, at curcuminmiceller er en fremragende intravenøst ​​injicerbar vandig formulering af curcumin; denne formulering kan hæmme væksten af ​​tyktarmskarcinom ved at hæmme angiogenese og direkte dræbe cancerceller[114].

Desuden er det blevet bemærket, at curcumin-ladede nano-miceller undertrykte AD-progressionen, hvilket reducerede proteinflimmer og hæmmede amyloidogenesen gennem glykeringsprocessen på grund af curcuminfrigivelse, og forhindrede dermed dannelsen og akkumuleringen af ​​amyloidfibriller og glykering. Denne effekt opretholdes også af den højere effektivitet af curcuminfyldte miceller på grund af deres nedbrydning eller hydrolyse og efterfølgende frigivelsen af ​​curcumin som et antioxidantmiddel [115]. I en nylig undersøgelse, der evaluerede den komparative effekt af konventionel curcumin med curcuminnanopartikler - liposomal curcumin (LCC) - på en eksperimentel rottemodel af Gentamicin-induceret nefrotoksicitet, blev det observeret, at LC var mere effektiv. Interessant nok forbedrede LCC alle de oxidative stressparametre: MDA, NO og total oxidativ stress. Tilsammen viste curcumin en dosisafhængig, forbedrende effekt på plasmaoxidative stressparametre/antioxidantkapacitet, MMP-2 og -9niveau og nyrefunktionsparametre i den Gentamicin-inducerede nefrotoksicitetsmodel [116].

Blandt naturlige nanobærere er exosomer blevet brugt som et effektivt lægemiddelleveringssystem [117,118]. Exosomer tilhører den ekstracellulære vesikelfamilie og frigives fra celler ved exocytose efter modning af multivesikulære legemer. Deres protein-, lipid- og nukleinsyresammensætning giver dem evnen til at mediere cellulær kommunikation. Exosomer har den iboende egenskab til at være biokompatible, og de forårsager ingen bivirkninger. Derudover giver deres lille størrelse dem mulighed for at krydse biologiske barrierer og undslippe immunsystemet. De kan binde hydrofobe molekyler, som lægemidler, hvilket favoriserer deres transport, biotilgængelighed og optagelse [117]. Faktisk kan exosomer manipuleres for at generere curcumin-indkapslede exosomer. To strategier for passiv indkapsling er mulige: (i) cellebehandling med curcumin og isolering af frigivne exosomer (belastede exosomer) og (ii) load curcumin i exosomer (primede exosomer).

Curcumin kan selvsamles ind i lipidmembranen af ​​exosomet ved interaktionen mellem de hydrofobe haler og hydrofobe lægemidler. Indsættelsen i lipid-dobbeltlaget sikrede beskyttelsen af ​​curcumin mod nedbrydning [119].

Den terapeutiske effekt af loaded-curcumin exosomes blev først demonstreret i forbindelse med inflammation [119]. Indkapslet curcumin øgede opløseligheden, stabiliteten og biotilgængeligheden af ​​curcumin og forbedrede leveringen af ​​curcumin til aktiverede monocytter. Som en konsekvens sikrede dette nye lægemiddelleveringssystem beskyttelsen af ​​mus mod LPS. induceret septisk shock [119].

Andre undersøgelser viste den gavnlige virkning af exosomer produceret ved behandling af forskellige slags celler med curcumin. Det er blevet vist, at curcumin fremmede exosom-sekretion i en model af intracellulær kolesterol-handelsvækkelse [120] Faktisk reducerede ladede exosomer fra curcumin-behandlede leukæmiceller leukæmicellevækst[121] såvel som tumorangiogenese ved at reducere migrationen af ​​endotelceller, ekspressionen af ​​vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 og reduktionen af ​​kapillærlignende strukturer [122].

På samme måde havde exosomer fra pancreas-adenokarcinomceller og fra ikke-småcellet lungekarcinom behandlet med curcumin anticanceregenskaber [123,124]

Exosomer fra musehjerne-endotelceller behandlet med curcumin øgede junction-proteinekspression og forbedret endotelcellepermeabilitet. De gavnlige virkninger af disse exosomer skyldes også deres evne til at sænke endotelial oxidativ stress [125].

Curcuminfyldte exosomer blev administreret intranasalt i tre inflammationsmedierede sygdomsmodeller, en LPS-induceret hjerneinflammationsmodel, eksperimentel autoimmun encephalitis og en GL26 hjernetumormodel beskyttet mod LPS-induceret hjernebetændelse; progressionen af ​​myelin-oligodendrocyt-glycoprotein-peptid-induceret eksperimentel autoimmun encephalomyelitis og havde signifikant forsinket hjernetumorvækst i GL26-tumormodellen uden observerbare bivirkninger [126]. Desuden er det terapeutiske potentiale af curcumin-ladede embryonale stamcelle-eksosomer i neurovaskulær restaurering efter iskæmi-reperfusionsskade hos mus blevet bemærket. Behandling med disse exosomer udløste en række gavnlige effekter, herunder reduceret neurologisk score, infarktvolumen, ødem, inflammation og astrogliose [127].

Exosomer afledt af curcumin-behandlede bøffelgranulosaceller lindrede LPS-medieret inflammation ved at reducere pro-inflammatorisk cytokinekspression og genoprette 17- østradiolproduktion [128].

For nylig er exosomer blevet konstrueret til pulmonal levering af terapeutiske peptider og curcumin i lungerne ved inhalation [129,130]. Disse exosomer øgede curcuminlevering og pro-inflammatoriske cytokiner i LPS-aktiverede celler. I dyremodeller af ALI øgede de også leveringseffektiviteten af ​​curcumin, hvilket reducerede inflammation i lungerne.

Alle undersøgelser tyder på, at indkapslet curcumin kan betragtes som et fremragende værktøj til behandling af forskellige patologier, ved at øge biotilgængeligheden og effektiviteten af ​​curcumin uden observerede bivirkninger.

8. Konklusioner

Opdagelsen af ​​nye strategier til at kontrastere aldring og aldringsrelaterede sygdomme er et vigtigt mål for moderne forskning. Efter vores opfattelse er curcumin en af ​​de bedste kandidater til at nå dette mål med dets antivirale, antinociceptive, antiinflammatoriske, antipyretiske og antitræthedsegenskaber. Det er vigtigt at fremhæve, at Curcumin er blottet for nogen signifikant toksicitet i de fleste prækliniske såvel som kliniske undersøgelser, og få undersøgelser har rapporteret negative virkninger af curcumin. Derudover kan naturlige produkter være en sikker, sikker og pålidelig kilde til at finde lægemidler, der er ansvarlige for at kontrollere den aktuelle pandemi, og selvom de gavnlige virkninger af curcumin mod SARS-CoV-2 endnu ikke er blevet rapporteret, har curcumin nogle nyttige kliniske effekter, der kunne være effektive til at håndtere symptomerne hos den inficerede patient med COVID-19. Curcumin kan faktisk modulere hændelser af SARS-CoV-2 cellulær indtrængen, deres replikation og molekylær kaskade, der manifesterer patofysiologiske konsekvenser af COVID-19. På grund af dets vigtige og sunde egenskaber mener vi, at kosttilskud med curcumin kunne være en passende tilgang til at forebygge et stort panel af sygdomme og forbedre livskvaliteten.

I denne gennemgang har vi beskrevet curcumins anti-aldringspotentiale med særlig hensyn til forebyggelse og behandling af hjernesygdomme på forskellige måder:(1)ved at virke på forskellige målproteiner,(2) ved at inducere antioxidant og antiinflammatorisk hændelser, (3) ved at modulere mikroglia-neurobeskyttelse og (4) ved at virke på telomerase for at standse cancerprogression. De nye formuleringer af curcumin diskuteret i denne anmeldelse kan hjælpe med at forbedre biotilgængeligheden og stabiliteten af ​​den naturlige forbindelse, hvilket øger dens anti-aldringspotentiale. Dette sidste aspekt vedrørende curcumins anti-aldringsevne kan øge rækkevidden af ​​farmakologiske anvendelser af den gule polyphenol og fortjener yderligere undersøgelser in vivo-modeller såvel som i kliniske undersøgelser.

Denne artikel er uddraget fra Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules