Sammenhæng mellem opløseligt-Klotho-protein og metabolisk syndrom i den voksne befolkning

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Klotho-protein er et anti-aldringsprotein og spiller flere roller i ionregulering, antioxidativt stress og energimetabolisme gennem forskellige veje. Metabolisk syndrom er en kombination af flere tilstande, der udgør flere risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes. Genregulering og proteinekspression er opdaget forbundet med metabolisk syndrom. Vi havde til formål at finde ud af sammenhængen mellem Klotho-protein og metabolisk syndrom hos generelt raske voksne. En tværsnitsundersøgelse af 9976 respondenter, der er større end eller lig med 18 år fra US National Health and Nutrition Examination Survey(2007-2012) ved at bruge deres opløselige Klotho-proteinkoncentrationer. Multivariate lineære regressionsmodeller blev brugt til at analysere effekten af ​​opløseligt Klotho-protein på forekomsten af ​​metabolisk syndrom. Koncentrationen af ​​opløseligt Klotho-protein var omvendt korreleret med tilstedeværelsen af ​​metaboliske syndromer (p=0.013) og en række komponenter, der opfyldte definitionen af ​​metabolisk syndrom (p.<0.05).>cistanche tubulosa ekstraktKoncentrationen af ​​opløseligt Klotho-protein var negativt forbundet med abdominal fedme og højt triglycerid (TG) i den justerede model (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Nøgleord:Klotho; FGF23; Metabolisk syndrom

1. Introduktion

Klotho-genet blev oprindeligt identificeret som et gen, der arvede et syndrom, der ligner menneskelig aldring, koder for Klotho-protein og udtrykker hovedsageligt i nyrerne, hjernen og biskjoldbruskkirtlerne [1-5]. Klotho-proteiner er essentielle komponenter i endokrine fibroblast-vækstfaktor(FGF)-receptorkomplekser, da de er nødvendige for højaffinitetsbinding af FGF19, FGF21 og FGF23 til deres beslægtede FGF-receptorer (FGFR'er). Der er tre underfamilier af Klotho∶ -Klotho, -Klotho og -Klotho. -Klotho aktiverer FGF23, og -Kotho aktiverer FGF19 og FGF21 [6]. Ordet "Klotho" betyder generelt c-Klotho. Klotho kan eksistere i en membranbundet form, en opløselig, cirkulerende eller udskilt form, potentielt fungerende som en endokrin faktor[3]. Klassisk er Klotho-protein en co-faktor af FGF23, som regulerer fosfor- og D-vitamin-homeostase [2,3,7-10]. Det er blevet postuleret, at det ekstracellulære domæne af Klotho-protein klippes på celleoverfladen og udskilles i blodbanen i form af opløseligt Klotho-protein, virker forskelligt på målvæv og spiller roller i hormonel funktion og styrer flere metaboliske processer i pattedyr. [2,3,5,7,8,10].

Klik venligst her for at vide mere

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150), og lavt højdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche kan anti-aging

Efterhånden som alderen stiger, fører reduktionen af ​​Klotho-protein til flere sygdomme, og helbredstilstande stiger med alderen. Flere kardiovaskulære risikofaktorer, herunder hypertension, diabetes, fedme og hyperlipidæmi, blev opdaget i en rottemodel[12]. På den anden side stiger forekomsten af ​​metabolisk syndrom med alderen, graden af ​​fedme og tilbøjeligheden til type 2-diabetes. Da Klotho-proteinet er kendt som et anti-aldringsprotein, har det meget at gøre med energistofskiftet. Vores undersøgelse havde til formål at finde ud af sammenhængen mellem Klotho-koncentration og metabolisk syndrom.

2. Materialer og metoder

2.1.Studiedesign og deltagerudvælgelse

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) og lavt HDL-kolesterol (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Måling af Klotho Protein

Undersøgelsen målte opløseligt -Klotho-protein, som er et pleiotropt protein, der virker på flere mål. Uberørte serumprøver blev opnået af laboratoriet ved NHANES National Center for Health Statistics, entred for Disease Control and Prevention. Prøver blev modtaget på tøris og opbevaret ved -80 grader Celsius, indtil de blev leveret til analyse. Analyse blev udført med et kommercielt ELISA-kit fremstillet af IBL International, Japan. Der er ikke noget specifikt skæringspunkt for Klotho, der kan indikere et menneskes biologiske alder. Prøver med høje og meget høje Klotho-koncentrationer brugte forskellige fortyndinger. Den forventede værdi og den opnåede værdi viste god linearitet i måleområdet (henholdsvis R2=0.998 og 0.997). Intra-assay-præcisionen udviste en variationskoefficient (CV) på 3,2 procent og 3,9 procent for 2 rekombinante prøver og 2,3 procent og 3,3 procent for 2 humane prøver. Inter-assay CV'et på henholdsvis 2,8 procent og 3,5 procent, 3,8 procent og 3,4 procent. Den samme prøve vil blive analyseret to gange, og resultatet vil være gennemsnittet af de 2 værdier.cistanche tubulosa anmeldelserKvalitetskontrolprøver med lave og høje koncentrationer blev også analyseret i to eksemplarer i hvert ELISA-kit. Hvis værdien af ​​kvalitetskontrolprøven ikke er inden for 2SD-intervallet, vil hele analyseresultaterne blive afvist, og analyserne gentages. Den opnåede assayfølsomhed var 6 pg/ml. Referenceværdien for -Klotho-niveauer varierede fra 285,8 til 1638,6 pg/mL (gennemsnit: 698,0 pg/mL) [13].

2.3. Biokemiske profiler

Standard biokemiske profiler blev udtaget fra 2007-2008 NHANES-databasen. Inklusive aspartataminotransferase(AST), kreatinin(Cr), kolesterol og glucoseniveauer, udgjorde de 21 analytter den rutinemæssige biokemiske profil. Serumprøven blev opbevaret under -30 grader C-betingelser indtil testning af National Center for Environmental Health. DxC800-systemet bruger en enzymatisk hastighedsmetode til at bestemme AST, en Caffe-hastighedsmetode for kreatinin og en ilthastighedsmetode til at måle glukose i serum. University of Minnesota, Minneapolis, MN udførte testene af blodlipidniveauer, herunder HDL-kolesterol og triglycerid. Roche Modular P kemianalysator blev brugt til at bestemme HDL-kolesterol og TGby enzymatisk metode med endepunktsreaktion. Metodens lineære område:0-120 mg/dL for HDL-kolesterol. Det analytiske måleområde for TG var 0-1000 mg/dL.

2.4.Andre kovariater

Kovariater inkluderede: alder, køn, race/etnicitet, kropsmasseindeks opnået fra den demografiske variabel og undersøgelse af kropsmål. Selvrapporterede diagnoser blev identificeret ved spørgsmålet" har en læge eller anden sundhedsprofessionel nogensinde fortalt dig, at du havde (koronar hjertesygdom og angina/angina pectoris)"(ja/nej).cistanche UKDeltagere med lægemidler brugt til forhøjet blodtryk og diabetes blev identificeret ud fra dataene i spørgeskemaet om receptpligtig medicin. Rygedata blev leveret fra spørgeskemaet om cigaretbrug.

2.5.Statistisk analyse

Kontinuerlige variabler blev udtrykt som middel ± SD. Desuden blev kategorivariabler udtrykt som tal og procenter. Statistisk signifikans blev analyseret med t-tests eller Chi-square tests ved hjælp af SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) til Windows. Multivariant lineær regressionsanalyse blev brugt til Klotho-proteinkoncentrationer og kontinuerte variabler for hver komponent (taljeomkreds, blodtryk, glucose og lipidprofiler). Model1 var ujusteret, hvorimod Model2 blev justeret for alder, køn, race-etnicitet, BMI, serum AST, serumkreatinin, koronararteriesygdom, angina/angina pectoris og rygning. s<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Resultater

3.1. Karakteristika for undersøgelsesdeltagerne

I alt 9976 voksne blev inkluderet i undersøgelsen og adskilt i gruppen af ​​metabolisk syndrom (N=3906) og gruppen af ​​ikke-metabolisk syndrom (N=6070). Der var signifikante forskelle mellem begge grupper med hensyn til baseline-karakteristika (tabel 1). Gennemsnitsalderen for gruppen med metabolisk syndrom ved baseline var 58,93 år (SD 10,84) og 56,64 år (SD10,83) for gruppen af ​​ikke-metabolisk syndrom. Med hensyn til kønsfordelingen var 48,1 procent og 50,3 procent mænd i gruppen med metabolisk syndrom og ikke-metabolisk syndrom.

3.2. Sammenhæng mellem Klotho-proteinet og de metaboliske syndromkomponenter

Tabel 2 viser Klotho-proteinkoncentrationer og tilstedeværelsen af ​​det metaboliske syndrom. I den justerede model var Klotho-proteinkoncentrationen omvendt forbundet med tilstedeværelsen af ​​metabolisk syndrom (p=0.013). Tabel 3 viser korrelationen mellem Klotho-proteinkoncentrationen og metaboliske syndromkomponenter. I den justerede model korrelerede Klotho-proteinkoncentrationen omvendt med antallet af metaboliske syndromkomponenter (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Diskussion

Dette er den første undersøgelse, der viser sammenhængen mellem metabolisk syndrom og opløselig Klotho-proteinkoncentration hos generelt raske voksne. Ifølge vores resultat er der en signifikant negativ sammenhæng mellem forekomsten af ​​metabolisk syndrom og Klotho-proteinkoncentration. Blandt de metaboliske syndromkomponenter blev negative associationer afsløret for abdominal fedme, såvel som høje triglycerider.

4.1. Klotho-proteinets grundlæggende biologiske rolle

Med stigende alder stiger reduktionen af ​​Klotho-protein in vivo, som fører til adskillige sygdomme og helbredstilstande, med alderen. I en rottemodel med flere kardiovaskulære risikofaktorer, herunder hypertension, diabetes, fedme og hyperlipidæmi, kan in vivo Klotho-genlevering forbedre vaskulær endothelial dysfunktion [12]. Bidraget fra Klotho fører til svind af endotelfunktionsvirksomheder med et fald i nitrogenoxid (NO) og forbedring af vasokonstriktion. Forkalkning af karvægge og reduktion af vaskulær elasticitet kan være en vigtig årsag til hypertensiv forekomst hos ældre [14]. Klotho-ekspression og -produktion blev undertrykt i spontant hypertensive rotter og de nyrebeskyttede virkninger [15]. c-Klotho-, -Klotho-, FGF21- og FGF23-proteiner udtrykkes i cardiomyocytter. Ved at sammenligne forsøgspersoner klassificeret efter kardiovaskulære risici, afslørede hjerteatria-biopsiprøver reduceret ekspression af hjerte-Klotho, og en forhøjet ekspression af hjerte-FGF'er var forbundet med højere CV kardiovaskulære risici [16].

4.2. Klotho Protein og Glucose og Lipid Metabolisme

Aldring anses for at være forbundet med nedsat glukosetolerance og type 2 diabetes mellitus. Klotho-mutantmusen er en ny ikke-overvægtig dyremodel for nedsat insulinsekretion og produktion |17]. -Klotho knock-out mus oplever atrofi i mange metaboliske organer, herunder fedtvæv og leveren [18]. Derudover reducerer knock-out af Klotho-genet i leptin-mangelfulde mus fedme og øger insulinfølsomheden [10]. Fedme betragtes som en af ​​de vigtigste risikofaktorer for metabolisk syndrom. Selvom der ikke var nogen ændringer i fødeindtagelse, kropsvægt eller blodsukkerniveauer, havde -Klotho-behandlede mus reduceret fedme, øget mager masse og øget energiforbrug [19]CSF -Klothos fremtrædende rolle i energibalancen blev demonstreret ved stærk omvendt sammenhænge med kropsvægt og en evne til at øge energiforbruget [20].cistanche wirkungOpløselig Klotho forbedrer hepatisk glucolipidhomeostase for at forbedre diabetiske fænotyper og lipidakkumulering i musemodellen med type 2 diabetes mellitus ved at sammenligne vildtype, opløselig Klotho heterozygot og opløselig Klotho transgen gruppe [21]. Histologisk undersøgelse tyder på, at Klotho-mus besidder mindre energilagring end vildtype-mus med hensyn til glykogen i leveren og lipid i brunt fedtvæv [22]. Den positive sammenhæng mellem højt blodsukker og Klotho blev fundet signifikant i vores undersøgelse. I gennemgangen af ​​litteraturen antydede en hypotese, at Klotho-proteinet, hvis det udsættes for overernæring, kan inducere insulinresistens for at modvirke de livsforkortende konsekvenser af lipotoksicitet og lipoapoptose [23]. Klotho interfererer med insulinmedieret phosphorylering, blokerer insulinstimuleret optagelse af glukose og reducerer malonyl CoA, og fremmer derved fedtsyreoxidation, reducerer det intracellulære lipidindhold, hæver den apoptotiske tærskel og forlænger cellernes levetid [24]. Balancen mellem Klotho-regulering af insulinresistens eller insulinfølsomhed er forblevet uklar, mens signalmekanismen, der er ansvarlig for o-Klotho-medierede ændringer i lipid-relateret genekspression, stadig er ukendt. På nuværende tidspunkt er der behov for yderligere forskning for at udforske Klotho-proteinets rolle i forskellige terminale organer og forholdet mellem glucose og lipidmetabolisme.

4.3. Klotho-protein og intracellulær signalering

Tidligere data indikerer, at opløselige Klotho-niveauer ikke påvirkes hos type 2-diabetespatienter med og uden den makrovaskulære sygdom [25]. Desuden påvirker hyperglykæmi ikke renal Klotho-produktion. Opløselige Klotho-niveauer er ikke forbundet med forringet nyrefunktion hos patienter med kronisk nyresygdom og har en dårlig prædiktiv værdi for dødelighed af alle årsager efter en 2-års opfølgning [25]. En rolle for -Klotho i reguleringen af ​​muskelstamcellers mitokondriefunktion og implicerer -Klotho aftager som en driver for nedsat muskelregenerering med alderen [26].citrus bioflavonoiderGen- og proteinekspressionsanalyser viser, at -Klotho er rigeligt udtrykt i gnavere og mennesker i nyrerne og choroidea plexus i hjernen, og i mindre grad i områder som biskjoldbruskkirtlen, skjoldbruskkirtlen, bugspytkirtlen og kønsorganer[7 ]. Wnt-signalering hæmmer lipidakkumulering, fremmer lysosomal funktion og intracellulær kolesterolhandel og regulerer blodtrykket og forbedrer insulinsignalet [27,28]. -Klotho binder sig til forskellige typer Wnt-ligander for at undertrykke den nedstrøms signaltransduktion, og -Klotho knock-out øger Wnt-signalering hos mus [4,29,30]. Klotho-protein regulerer aktiviteten af ​​flere glykoproteiner på celleoverfladen, herunder ionkanaler og vækstfaktorreceptorer såsom insulin/insulinlignende vækstfaktor-1(IGF-1)-receptorer, hvilket resulterer i undertrykkelse af oxidativ stress [2,7]. Opløselig Klotho kunne hæmme PI3K/AKT/mTORC1-signalering for at opregulere peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPARo) ekspression ved direkte at interagere med type 1 insulin-lignende vækstfaktor (IGF1) receptor i diætfodret med højt fedtindhold, type 2 diabetes mellitus mus [10 ].

4.4. Klotho Protein og FGF Familie

Transmembrane Klotho protein er en co-faktor med FGF23, som regulerer fosfor og D-vitamin metabolisme. Nogle undersøgelser understøttede hypotesen om, at aldring skyldes dysreguleret fosfatmetabolisme, hvilket resulterer i massiv forkalkning i de fleste væv og organer [9]. Et tværsnits kohortestudie målte cirkuleret FGF23 og opdagede sammenhængen mellem FGF23 og kropssammensætning og lipidprofil. FGF23-niveauer var højere hos personer med det metaboliske syndrom sammenlignet med dem uden og forbundet med en øget risiko for at have det metaboliske syndrom [31]. Serum FGF23-niveauer er forhøjede hos overvægtige individer, især dem med abdominal fedme. Tilstedeværelsen af ​​abdominal fedme og stigningen i serum FGF23-niveauer hos mænd og postmenopausale kvinder [32]. FGF-receptor (FGFR) kunne aktiveres direkte af FGF23 i fravær af Klotho [33]. Klotho-uafhængig FGF23-binding til FGFR4 stimulerer PLCy/calcineurin/NFAT-kaskaden, som er forbundet med at inducere ekspressionen af ​​de inflammatoriske cytokiner i lever- og hjerteceller [34,35]. Uafhængigt af FGF-familien involverer ekspressionen af ​​Klotho-protein i det kardiovaskulære(CV)-system og immunceller modulering af inflammationen, herunder hæmning af NF-kB-aktivitet, undertrykkelse af Wnt-biologisk aktivitet og regulering af den iboende generering af reaktive oxygenarter (ROS)[29,30,33,36,37]. På den anden side viser Klotho aktiviteten -glucuronidase og sialidase og modificerer funktionen af ​​transportører i nyre og tarm [38]. Da FGF23 kan være en indikator for risikoen for metabolisk syndrom, antyder Klotho-protein dets rolle mod stofskiftesygdomme. I øjeblikket er der ikke fundet tegn på en specifik Klotho-proteinreceptor. Yderligere in vivo-data er nødvendige for at understøtte de fysiologiske bidrag af opløseligt Klotho-protein uafhængigt af FGF23 i mekanismen for metabolisk syndrom.

4.5.Begrænsning

Som med de fleste undersøgelser er designet af den aktuelle undersøgelse underlagt begrænsninger. For det første er dette en tværsnitsundersøgelse, den kunne ikke få adgang til kausalitet mellem Klotho og metabolisk syndrom. Selvom NHANES sætter sig for at rekruttere et randomiseret repræsentativt udsnit af den amerikanske befolkning, kan de, der deltog i forskningsbesøget, adskille sig på subtile måder fra dem, der ikke gjorde, hvilket kan påvirke resultaterne af denne undersøgelse. For det andet er værdien af ​​Klotho-protein i denne undersøgelse målbart opløseligt x-Klotho-protein. Serum Klotho udviser cirkadiske variationer, og blodprøverne blev ikke taget på et bestemt tidspunkt. Funktionen af ​​forskellige undertyper af Klotho-protein, transmembrant Klotho-protein, spiller roller i forskellige signalveje, hvilket i musestudiet er vigtigere i udviklingen end opløseligt Klotho. Vores undersøgelse kunne dog ikke måle virkningerne af transmembrane Klotho. Desuden kunne begrænset information om procentdelen af ​​opløseligt Klotho repræsentere de samlede Klotho-niveauer. For det tredje blev effekten af ​​FGF-familien og D-vitaminmangel anset for at være forbundet med metabolisk syndrom. Begrænsede data leveret i NHANES-undersøgelsescyklusserne kunne opnås [39]. Vi er således ikke i stand til at levere resultaterne med korrektion for FGF og D-vitaminkoncentration hos respondenterne.

5. Konklusioner

Vores undersøgelse viste den omvendte sammenhæng mellem Klotho-protein og tilstedeværelsen af ​​nogle komponenter af det metaboliske syndrom (abdominal fedme og høj TG i en generelt sund voksen befolkning. Forekomsten af ​​metaboliske syndromer stiger med alderen. Klotho-protein er kendt for at være en anti- aldrende protein, først opdaget i nyretubuli og fundet at påvirke flere organer og væv. Klotho-proteinernes biologiske roller omfatter antioxidativt stress, undertrykkelse af signalet fra inflammatoriske processer, regulering af fosfat- og vitamin-D-metabolismen og energimetabolisme Resultatet af denne undersøgelse styrker potentialet af beskyttende roller for Klotho-protein og muligheden for uafhængighed af FGF-familier i metabolisk syndrom og yderligere terapeutisk strategi.

Denne artikel er uddraget fra Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules