Komplet fortolkning af HIF-PHI-mekanismen

Kronisk nyresygdom (CKD) er blevet en stor kronisk sygdom, der skader Kina og verden. De seneste data viser, at antallet af CKD-patienter i Kina overstiger 82 millioner [1]. Som en almindelig klinisk manifestation af nyresygdomspatienter er anæmi ikke kun en vigtig komplikation til nyresygdom, men også en almindelig følgesygdom. Dets forekomst og udvikling påvirker alvorligt sundheden hos patienter med nyresygdomme. Livskvalitet fremmer også udviklingen af ​​nyresygdom og øger risikoen for kardiovaskulære hændelser og død [2].

Klik til Cistanche for nyresygdom

Tidligere blev erythropoiesis-stimulerende midler (ESA) og jern primært brugt klinisk til behandling af nyreanæmi. Imidlertid er hæmoglobinoverholdelsesraten for patienter stadig lav, og der er et presserende behov for at udvikle mere effektive og bekvemme lægemidler i klinisk praksis. I de seneste år har den vellykkede udvikling af hypoxi-inducerbar faktor prolylhydroxylasehæmmer (HIF-PHI) bragt en ny retning til feltet af innovative terapeutiske lægemidler til global nyreanæmi efter 30 år og åbnet op for en ny æra af anæmibehandling for CKD patienter. æra.

Situationen er dyster, og standardiseret behandling skal forbedres

Nyreanæmi refererer til anæmi forårsaget af forskellige nyresygdomme, der fører til absolut eller relativ utilstrækkelig produktion af erythropoietin (EPO) og uremiske toksiner, der påvirker produktionen og levetiden af ​​røde blodlegemer. I lang tid har forekomsten af ​​anæmi hos CKD-patienter i mit land været betydeligt højere end i den generelle befolkning. Efterhånden som patienternes nyrefunktion falder, stiger forekomsten af ​​nyreanæmi, og graden af ​​anæmi forværres også. Den overordnede forekomst af anæmi hos ikke-dialyse-CKD-patienter i mit land er Hyppigheden er 28,5%-72.0%, og forekomsten af ​​anæmi hos dialysepatienter er endda så høj som 91,6%{{ 7}},2 %[2].

Selvom antallet af anæmipatienter forbliver højt, er den kliniske diagnose og behandlingsstatus for nyreanæmi i Kina stadig ikke optimistisk. Ifølge "Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Renal Aemia in China" [2] er målet for hæmoglobin (Hb) for patientbehandling Hb større end eller lig med 110g/L, men ikke mere end 130g/L. Resultaterne af en undersøgelse fra 2016 [3] viste imidlertid, at blandt 2420 ikke-dialyse kinesiske CKD-patienter modtog kun 39,8 % af de anæmiske patienter EPO-behandling, og 27,1 % af patienterne fik jernbehandling. Efter behandling nåede Hb 110~120 g/Kun 8,2% af patienterne var L, hvilket viser, at der stadig er stor plads til forbedring i diagnosticering og behandling af nyreanæmi i Kina.

Årsagen til dette kliniske dilemma kan være, at klinikere på den ene side ikke har tilstrækkelig systematisk vurdering af nyreanæmi og urimelig stofbrug. På den anden side har traditionelle terapeutiske lægemidler også visse begrænsninger, såsom dårlig optagelse og udnyttelse af oralt jern. Lav, langsigtet svarprocent og målrate er utilstrækkelige [12,13]; brugen af ​​højdosis ESA kan føre til øget blodtryk, slagtilfælde og øget risiko for tumorprogression, og jo højere dosis, jo højere er risikoen [14].

Derfor er standardisering af diagnosticering og behandling af nyreanæmi og fremme af rationel medicinanvendelse hos patienter med nyreanæmi afgørende for at forbedre den kliniske status. Derudover kan ESA- og jernbehandling, som traditionelle kliniske behandlinger for nyreanæmi, ikke regulere de mange forskellige veje for nyreanæmi. Udviklingen af ​​lægemidler med innovative mekanismer, der effektivt og bekvemt kan behandle renal anæmi, er også et presserende klinisk problem. spørgsmål.

Nobelprismekanisme, fuld fortolkning af HIF Pathway

Hypoxi-inducerbar faktor (HIF) er ikke nyt for det akademiske samfund. Så tidligt som i 1990'erne [15] var HIF blevet opdaget i hypoxiske leverkræftceller. I 2019 blev tre videnskabsmænd tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres fremragende bidrag til at opdage og belyse "cellulær iltsansning og tilpasning."

Som en central dimer kompleks transkriptionsfaktor i den menneskelige krop involveret i celleregulering og ilttransporteffektivitet, er HIF sammensat af underenhed (HIF-) og underenhed (HIF-) [16]. Det inducerer målceller ved at aktivere nedstrøms signalveje. Genekspression, herunder erytropoiese, angiogeneseprocesser osv. HIF findes i vid udstrækning i kroppen under hypoxiske forhold og opretholder homeostasen i kroppens indre miljø. Det har vigtig biologisk betydning i fysiologiske og patofysiologiske processer såsom tumorer, anæmi, inflammatorisk respons, hjerte- og cerebral iskæmi og embryonal udvikling.

Forskere har fundet ud af, at HIF-1 initierer genekspression i et hypoksisk miljø, og når celler overgår til hyperoksiske tilstande, falder mængden af ​​HIF-1 kraftigt (se figur 2). Dette skyldes i et normoksisk miljø, at tumorsuppressorgenproteinet, der er almindeligt i Hippel-Lindau syndrom (VHL), binder til HIF-1, en komponent af HIF, og styrer dets ubiquitinering og nedbrydning [17]. Yderligere forskning viste, at i et normoxisk miljø vil et oxygenatom kombineres med et hydrogenatom af prolin med deltagelse af prolylhydroxylase (PHD) for at danne en hydroxylgruppe. Når først denne prolin er fjernet, vil HIF- Ubiquitineringen af ​​1 blive hæmmet [18].

Under hypoxiske forhold vil aktiviteten af ​​PHD blive hæmmet, hvilket øger niveauet af HIF-1 og fremmer opreguleringen af ​​EPO og andre relaterede faktorer. Forskere har fundet ud af, at HIF-PHI-lægemidler kan simulere kroppens fysiologiske reaktion under hypoxi, hæmme PHD-aktivitet, stabilisere HIF-niveauer, hurtigt og reversibelt inducere opreguleringen af ​​HIF-ekspression og fremme dannelsen af ​​stabile dimerer mellem HIF- og HIF - . , aktiverer HIF og inducerer målgenekspression, fremmer endogen EPO-produktion, opregulerer EPO-receptorekspression, fremmer duodenal jernabsorption, forbedrer jernabsorption og udnyttelse, fremmer effektivt erytropoiese og forbedrer derved anæmi.

Forskning understøtter, at HIF-aktivering kan være gavnlig

Der er også tidligere observationsstudier [20], der sammenlignede resultaterne af CKD-patienter i højhøjdeområder og lavhøjdeområder og evaluerede anæmisresultaterne for CKD-patienter i fire højdekategorier, herunder udnyttelsesgraden af ​​ESA og jerntilskud, og andelen af ​​patienter, der bruger dem.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at sammenlignet med områder i lav højde (0-1499 fod over havets overflade), faldt andelen af ​​patienter, der fik ESA- og jernbehandling i højhøjdeområder (højde større end eller lig med 4500 fod) med henholdsvis 13,9 % og 10,1 %, og det gennemsnitlige antal patienter i højtliggende områder var Hb-niveauer højere; med hensyn til lægemiddeldosering brugte patienter i store højder lavere doser af ESA, mens der ikke var nogen signifikant forskel i doseringen af ​​jern. Dette resultat tyder på, at trods lavere ESA-brug hos patienter i store højder, skyldes det højere Hb, de opnår, ikke øget intravenøs jernbehandling.

Det er værd at nævne, at forskerne fandt et monotont stigende forhold mellem højere højde og lavere forekomst af ESA hyporespons. Hyppigheden af ​​ESA-hyporespons hos patienter i store højder var næsten 50 % lavere end hos patienter i lavere højder (3,5 % vs. 7,6 %), tilsvarende faldt middel- og median EPO-resistensindekset (ERI) gradvist med stigende højde.

Forskerne foreslår, at de forbedrede anæmisbehandlingsresultater hos patienter i højere højder og hos patienter i lavere højder kan skyldes de potentielle gavnlige virkninger af HIF-aktivering i store højder. HIF-aktivering øger endogent EPO-syntese ved at mobilisere jern fra opbevaringspuljer, og derved reducere behovet for anæmismedicin hos undersøgelsens patienter, der bor i store højder.

Resumé

Den standardiserede diagnose og behandling af nyreanæmi i Kina har altid været et stort klinisk problem, der skal løses omgående. Imidlertid er forekomsten af ​​nyreanæmi drevet af flere faktorer. Blot at supplere ESA og/eller jern kan ikke regulere og løse forskellige problemer fuldstændigt. HIF-PHI, som har flere mekanismer, kan endogent fremme produktionen af ​​fysiologiske koncentrationer af EPO, inducere erytropoiese og opretholde EPO-niveauer [21]. I øjeblikket er det blevet anbefalet af flere retningslinjer/konsensus til behandling af nyreanæmi [2,21, 22]. Vi tror på, at fremkomsten og standardiseret klinisk brug af HIF-PHI innovative lægemidler kan bringe nye valgmuligheder og fordele for patienter med nyreanæmi!

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, Echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige effekter pånyresundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativ stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje, og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdom. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidant, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.