Carboxylesteraser-medierede urte-lægemiddelinteraktioner: En systematisk gennemgang

For mere information:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine Research, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, Kina.

2 School of Basic Medical Science, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, Kina.

Højdepunkter

Denne gennemgang opsummerede de seneste fremskridt i humane carboxylesteraser (hCE'er) medierede urte-lægemiddel-interaktioner (HDI'er). Nøglerollerne for hCE'er i lægemiddelmetabolisme, de hæmmende kapaciteter og hæmningsmekanismen for en række forskellige urteekstrakter og urtekonstituenter mod hCE'er er blevet godt opsummeret. Ydermere fremhæves udfordringerne og fremtidsperspektiverne på dette felt af forfatterne. Al information og viden præsenteret her vil være meget nyttig for farmakologerne til en dybere forståelse af interaktionerne mellem urtebestanddele og hCE'er, såvel som for kliniske klinikere til med rimelighed at bruge naturlægemidler til at lindre hCEs-associeret lægemiddeltoksicitet eller undgå forekomsten af ​​klinisk relevante hCE'er. -medierede HDI'er.

Cistanche er en slags Herba-medicin og har mange funktioner

Abstrakt

Esteraser deltager i metabolismen af ​​~10 procent af de kliniske lægemidler, der indeholder ester- eller amidbindinger, men de esterasemedierede lægemiddel/urt-lægemiddel-interaktioner (DDI'er eller HDI'er) er ikke blevet gennemgået i dybden, carboxylesteraser (CE'er), de mest rigelige esteraser udtrykt i pattedyrs metaboliske organ, spiller en central rolle i hydrolysen af ​​en række endogene og xenobiotiske estere. I den menneskelige krop er to dominerende carboxylesteraser inklusive hCE1 og hCF2 blevet identificeret og grundigt undersøgt i løbet af det sidste årti. Disse to enzymer er blevet fundet med hydrolytisk aktivitet over for en række endogene estere og esterholdige lægemidler. Nylige undersøgelser har vist, at stærk hæmning af hCE'er kan bremse hydrolysen af ​​CE'er-substrater. som kan påvirke deres farmakokinetiske egenskaber og dermed udløse potentielle DDL'er eller HD'er. I løbet af det sidste årti er mange urteekstrakter og urtekonstituenter blevet fundet med stærke hæmmende virkninger mod CE'er, og deres potentielle risici for urte-lægemiddelinteraktioner (HDl'er) har også tiltrukket sig stor opmærksomhed. Denne gennemgang fokuserede på de seneste fremskridt i hCEs-medierede urte-lægemiddelinteraktioner. HCE'ers roller i lægemiddelmetabolisme, hæmningsevnen og hæmningsmekanismen af ​​en række urteekstrakter og urtekonstituenter mod hCE'er er blevet godt opsummeret. Desuden fremhæves udfordringerne og fremtidsperspektiverne på dette felt af forfatterne. Al information og viden præsenteret i denne gennemgang vil være meget nyttig for farmakologerne til en dybere forståelse af de metaboliske interaktioner mellem urtebestanddele og hCE'er, såvel som for kliniske klinikere at rimelig brugurtelægemidlerfor at lindre hCEs-associeret lægemiddeltoksicitet eller undgå forekomsten af ​​klinisk relevante hCEs-medierede HDI'er.

Nøgleord: Humane carboxylesteraser(CE'er), hCE1. hCE2, urte-lægemiddel-interaktioner. Naturlige hæmmere

Baggrund

Lægemiddelmetaboliserende enzymer (DME'er) spiller en central rolle i den metaboliske clearance af lægemidler eller andre fremmedfjendtlige forbindelser ved at omdanne lipofile molekyler til mere vandopløselige metabolitter, som let kan udskilles gennemnyreeller galderensning. Hæmning eller induktion af DME'er kan påvirke de farmakokinetiske egenskaber af terapeutiske lægemidler og dermed udløse klinisk relevante lægemiddel/urte-lægemiddelinteraktioner (DDI'er eller HDI'er)[1-4]. De regulerende agenturer, såsom US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA), har udstedt retningslinjer til industrien om evaluering af hæmningspotentialet af lægemidler under udvikling på de vigtigste humane DME'er forud for godkendelse [5, 6]. Lægemiddelmetabolisme er opdelt i fase I og fase II reaktioner. I fase I-reaktioner introduceres polære grupper til molekylerne gennem oxidation, reduktion og hydrolyse. I fase II-reaktioner gennemgår fase I-metabolitter eller de parentale forbindelser selv konjugeringsreaktioner med hydrofile dele, herunder glucuronsyre, sulfat, glutathion eller aminosyrer. Blandt alle kendte DME'er involveret i fase I-reaktioner spiller cytochrom P450-enzymer (CYP'er) en afgørende rolle i lægemiddelmetabolisme, efterfulgt af esteraser, som bidrog til metabolismen af ​​~10 procent af de kliniske lægemidler, der indeholder ester- eller amidbindinger. I løbet af det sidste årti er CYPs-medierede DDI'er eller HDI'er blevet godt opsummeret i flere anmeldelser, men de esterase-medierede lægemiddel/urt-lægemiddel-interaktioner er ikke blevet gennemgået i dybden [5].

Esteraser tilhører serinhydrolase-enzymfamilien, som deler en bevaret katalytisk mekanisme, der inddrager en nøgleserin-nukleofil i en katalytisk triade. Som navnet antyder, katalyserer esteraser hydrolysen af ​​adskillige forbindelser med ester/amid-bindinger til den tilsvarende alkohol og carboxylsyre og spiller således afgørende roller i en lang række fysiologiske og patologiske processer, såsom xenobiotisk metabolisme, lipidhomeostase, cancer, diabetes og fedme [7,8]. Hos pattedyr er carboxylesteraser (CE'er) de mest udbredte esteraser i det metaboliske organ (såsom lever, tarm og nyre), som spiller en central rolle i hydrolysen af ​​en række endogene og xenobiotiske estere og er blevet grundigt undersøgt over sidste årti [9]. I den menneskelige krop er human carboxylesterase 1 (hCE1) og human carboxylesterase 2(hCE2) to nøglemediatorer, der er ansvarlige for den hydrolytiske metabolisme af forskellige esterxenobiotika, herunder esterlægemidler (såsom oseltamivir, clopidogrel, irinotecan og capecitabin) og miljøgifte ( såsom pyrethroider)[9, 10]. Human CE1 og human CE2 deler 47 procent aminosyresekvensidentitet, men disse to enzymer udviser ekstremt forskellig substratfordeling og specificitet. Generelt udtrykkes hCE1 rigeligt i de humane hepatocytter og adipocytter, med mindre mængder inyre, monocytter,lunge, tarm, testikler, hjerte og makrofager. Derimod. hCE2 udtrykkes hovedsageligt i tyndtarmen og tyktarmen og kan også påvises i nyrer, lever, hjerte, hjerne og testikler. Human CEl og CE2 udviser også distinkte substratspecificiteter. Generelt foretrækker hCEl at hydrolysere estersubstraterne med en lille alkoholgruppe og en stor, voluminøs acylgruppe, såsom enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidin, D-luciferinmethylester og de ulovlige stoffer heroin og kokain [9] . I modsætning hertil foretrækker CE2 at hydrolysere estere med en relativt stor alkoholgruppe og en lille acylgruppe, såsom irinotecan, prasugrel, capecitabin, flutamid og fluoresceindiacetat [8].

Hæmning på hCE'er kan bremse hydrolysen af ​​hCE's substratlægemidler in vivo og dermed modulere deres farmakologiske og toksikologiske virkninger. For eksempel clopidogrel, et af de hyppigst ordinerede trombocythæmmende midler, hvoraf størstedelen hurtigt kan hydrolyseres til en inaktiv metabolit af hepatisk hCE1, hvoraf kun en lille del kan aktiveres af CYP'er til dannelse af 2-oxo- clopidogrel, efterfulgt af omdannelse til den aktive metabolit [11-14]. Samtidig administration med hCE1-hæmmere kan delvist blokere clopidogrels hydrolytiske vej, mens dannelseshastighederne af den aktive metabolit via CYP-medieret bioaktivering vil blive øget, hvilket kan øge eksponeringen for den aktive clopidogrel-metabolit og øge dens trombocythæmmende virkning. Ydermere kan irinotecan, et hCE2-substratlægemiddel, udløse alvorlig forsinket diarré på grund af overproduktionen af ​​SN-38(den hydrolytiske metabolit af irinotecan) i tyndtarmen, samtidig administration med potente hCE2-hæmmere kan forbedre CPT{{11 }} associeret livstruende diarré hos patienter og dermed forbedre patientens livskvalitet [15-18]. Med dette mål for øje er mange hCE2-hæmmere blevet udviklet til at lindre irinotecan-induceret toksicitet eller forlænge halveringstiden for hCE2-substratlægemidler.

Nøglerollerne af CE'er i både menneskers sundhed og xenobiotisk metabolisme vækker stor interesse for opdagelsen af ​​CE'er-hæmmere for at modulere endogen metabolisme eller for at forbedre resultaterne af patienter, der administreres esterlægemidler, samt for at undgå potentielle risici ved DDI'er eller HDI'er. I løbet af det sidste årti er der udviklet et panel af isoform-specifikke optiske probesubstrater, som i høj grad lettede high-throughput screening og karakterisering af CEs modulatorer og undersøgelser af hCEs associerede DDI'er eller HDI'er [19-22]. Ved hjælp af disse nyudviklede optiske probesubstrater er de hæmmende virkninger af urteekstrakter og deres bestanddele på hCE'er blevet grundigt undersøgt [9]. I betragtning af, at naturlægemidler er meget udbredt i asiatiske lande til behandling af forskellige sygdomme i klinikker, er det nødvendigt at undersøge de metaboliske interaktioner mellem naturlægemidler og hCE'er før kombinationsanvendelse af naturlægemidler og kliniske lægemidler. Med den hensigt at forbedre læserens viden om HDI'er forbundet med hCE'er, er hCE'ernes roller i lægemiddeldisposition, de hæmmende virkninger af naturlægemidler, hæmningspotentialerne og virkningsmekanismen af ​​naturlægemidler mod hCE'er blevet godt opsummeret i dette anmeldelse. Al information og viden præsenteret i denne anmeldelse vil være meget nyttig for den dybe forståelse af interaktionerne mellem urtebestanddele og hCE'er, såvel som for kliniske klinikere til rimelig brug af urtemedicin til at lindre hCEs-associeret lægemiddeltoksicitet eller undgå forekomsten af ​​klinisk relevante hCEs-medierede HDI'er.

Human CEs substratlægemidler

Humane CE'er er nøgleenzymer fra serinhydrolase-superfamilien, som effektivt katalyserer hydrolysen af ​​en række ester/amidholdige farmaceutiske produkter [23-25]. Det er almindeligt anerkendt, at funktionen af ​​hCE'er kan påvirke lægemidletstofskifteog kliniske resultater. I denne gennemgang skitserer vi de kendte substratlægemidler af hCE1 og hCE2 og fremhæver relevansen af ​​hCEs funktioner til moderne farmakoterapi [26, 27].

Som et af de vigtigste fase I lægemiddelmetaboliserende enzymer er hCE1 involveret i toksinafgiftning og lægemiddelmetabolisme (tabel 1). På den ene side medierer hCE1 den metaboliske aktivering af mange prodrugs (såsom temocapril, oseltamivir, sacubitril osv.). )[27. På den anden side fremmer hCE1 den metaboliske inaktivering og clearance af nogle esterificerede lægemidler (såsom clopidogrel, methylphenidat og kokain osv.). En nylig undersøgelse rapporterede, at en ny klasse af lovende anticancer

phospho-nonsteroide forbindelser,anti-inflammatorisklægemidler (phosphor-NSAID'er), inaktiveres også af hCEl, og hCEl-hæmmere vil forbedre effektiviteten af ​​disse phospho-NSAID'er både in vitro og in vivo. Hvad angår hCE2, er det blevet rapporteret ansvarligt for aktiveringen af ​​adskillige antitumor-prodrugs, for eksempel CPT-11 og LY2334737(tabel 1)[28]. Faktisk er mange faktorer, herunder lægemidler, genetiske faktorer og sygdomsstatus, blevet rapporteret, der kan forårsage individer og vævsforskelle i både ekspression og funktion af hCE1 og hCE2 og yderligere påvirke de kliniske resultater af hCEs substratlægemidler [29].

Den genetiske faktor var en af ​​de meget undersøgte faktorer, der påvirker de kliniske resultater af CEs substratlægemidler [44, 45]. I løbet af det sidste årti er et stort antal enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) blevet rapporteret i NCBI SNP-databasen. Især viste allel- og haplotypefrekvenserne af kendte SNP'er signifikante forskelle mellem forskellige etniske grupper. For eksempel var D260fs og G143E varianterne to vigtige funktionelle SNP'er i kaukasiske populationer, mens disse to CES1 genetiske polymorfismer ikke blev fundet i en koreansk befolkning. Indtil nu er mange funktionelle genetiske varianter af CES1 og CES2 blevet rapporteret, som kan være forbundet med den individuelle forskel i responserne på moderne farmakoterapi [10,46-49]. Clopidogrel er et prodrug, der er blevet brugt i vid udstrækning til at hæmme trombocytaggregation. Efter oral administration kan mere end 85 procent af clopidogrel hurtigt hydrolyseres til dets carboxylsyre (en inaktiv metabolit) af hCE1.Zhu et al. Rapporterede, at CES1-varianterne G143E og D260fs formindskede hCE1-aktiviteten, hvilket svækkede metabolismen af ​​clopidogrel [46][10]. Aspirin er et trombocythæmmende middel, der ofte bruges til forebyggelse af cerebrovaskulære og kardiovaskulære hændelser. Aspirin er også et CEs substratlægemiddel, der hovedsageligt hydrolyseres af gastrointestinal CE2 for at danne dets aktive hydrolytiske metabolit. Tang et al. rapporterede, at CES2-varianten A139T reducerede human CES2-aktivitet og dermed nedsatte aspirinhydrolyse [46]. Forbindelsen mellem SNP'er i det humane CES2-gen og CPT-11-hydrolyse er også blevet rapporteret [48,50]. Blandt japanske frivillige var CES2-varianterne rs72547531 og rs72547532 forbundet med nedsat human CE2-aktivitet og reduceret CPT-11-hydrolyseaktivitet in vivo. [48] ​​Desuden kan sygdomsstatus også påvirke udtrykket eller funktionen af ​​CE'er og lægemiddelrespons. Xu et al indsamlede og analyserede 18 typer tumorer, fandt 2 typer (galdeblæretumor og lymfom) ikke udtrykte hCE2, 5 typer udtrykte svagt hCE2, og 11 typer udtrykte moderate til høje hCE2 niveauer. Desuden var CE2-protein meget varierende blandt leverprøver med et 15-fold interval i cytosolen og et 3-fold interval i mikrosomfraktioner. Vigtigere. levermikrosomalt hCE2-proteinekspression var signifikant korreleret med irinotecanaktivering til SN-38 [51]. LY2334737 er et oralt prodrug af det klinisk effektive anticancermiddel gemcitabin. Hydrolysen af ​​LY2334737 til gemcitabin medieres af hCE2. En nylig undersøgelse viste, at den cellulære hCE2-ekspression giver prodrug-følsomhed [43]. Da disse to enzymer spiller en afgørende rolle i hydrolysen af ​​en række endogene estere og esterholdige lægemidler, kan den stærke hæmning af humane CE'er bremse hydrolysen af ​​CE'er-substrater, hvilket kan påvirke deres farmakokinetiske egenskaber og dermed udløse potentielle lægemidler/urter. - lægemiddelinteraktioner.

CES-medierede urte-lægemiddel-interaktioner

Som en vigtig klasse af fase I lægemiddelmetaboliserende enzymer spiller hCE'er en nøglerolle i toksinafgiftning og lægemiddelmetabolisme. Da den katalytiske aktivitet af CE'er er blevet rapporteret at påvirke effektiviteten og de kliniske resultater af adskillige esterificerede lægemidler, kan kraftig hæmning af hCE'erne af urteingredienser resultere i urte-lægemiddelinteraktioner. Således er de rapporterede urteekstrakter eller urtepræparater, der viser kraftig hæmning af CE'er, opsummeret og diskuteret i det følgende afsnit.

Urteekstrakter med CE-hæmmende aktivitet

En række undersøgelser har undersøgt de hæmmende virkninger af urteekstrakter på hCEs aktivitet. De urteekstrakter, der udviser hæmmende virkninger på hCE'er, er anført i tabel 2. White Mulberry Root-bark (WMR) er en spiselig kinesisk urte, der bruges til behandling af inflammation, nefritis og astma. Ethanolekstraktet fra WMR udviste stærke hæmmende virkninger mod hCE2 og IC50-værdien 30,32 ug/ml【52】. Det rå ekstrakt af Fructus Psoraleae (FP) viste også en signifikant hæmmende effekt mod hCE2--medieret FD-hydrolyse, og den katalytiske aktivitet af hCE2 kunne inhiberes fuldstændigt ved en koncentration på 12 ug/ml, mens ethanolekstrakten af ​​FP viste relativt svage hæmmende virkninger over for hCEI ved samme dosis. De hæmmende virkninger på hCE2 af forskellige ekstrakter af Salvia miltiorrhiza ("Danshen") fremstillet ved hjælp af varmt vand, acetone eller 56 procent ethanol. Som opsummeret i tabel 2 udviste organiske opløsningsmiddelekstrakter af "Danshen"-rødder den stærkeste hæmning over for hCE2 med IC50-værdien bestemt så lav som 160 ng/ml [53], hvilket tyder på, at potente hCE2-hæmmere er til stede i acetone eller ethanolisk "Danshen". root" udtræk. Det er værd at bemærke, at acetoneekstraktet af "Danshen-rod", vi er i stand til at reducere følsomheden af ​​U373G-celler, der udtrykker hCE2 over for irinotecan, hvilket tyder på, at hCE2-hæmmerne fra "Danshen-rod" er celle-permeable og kan modulere SN{{ 22}} produktion in vivo. En anden undersøgelse viste, at perikon, sort cohosh og ingefærrodsekstrakt potentielt kunne hæmme CEs-medieret biotransformation af irinotecan. Som vist i tabel 2 erhæmningevneaf disse urteekstrakter blev rangeret som sort cohosh > Ingefær > Perikon [54]. Ydermere har Li et al systematisk indsamlet og evalueret de hæmmende virkninger af 100 urteekstrakter på hCE2 ved hjælp af FD som probesubstrat (tabel 3), som giver vigtig information til den videre undersøgelse af urtekonstituenterne med hCE'er.hæmningaktivitet [55].

Hæmning af urte udgør på menneskelige CE'er

Flavonoider. Flavonoider er polyfenoliske forbindelser, der er vidt udbredt i grøntsager, frugter og drikkevarer, såsom te og vin, som opfylder farmakologiske egenskaber. Nylige undersøgelser har vist, at nogle naturlige flavonoider, herunder 5,6-dihydroxyflavon, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin og apigenin 7-O-methylether, er stærke hæmmere mod hCE2 [56], mens nevadensin, en rigelig naturlig konstituering fra Lysionotus pauciflorus Maxim., er en relativt specifik hæmmer af hCE1 [57]. Sun et al har fundet de vigtigste ingredienser i FP, herunder neobavaisoflavon, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin og bavachinin, viste stærk hæmning af aktiviteten af ​​hCE1 på en dosisafhængig måde [58]. Li et al har rapporteret, at hovedbestanddelene i Fructus Psoraleae, isobavachalcone, herunder neobavaiso flavon, bavachinin, cortisol A og bakuchiol potentielt kan hæmme hCE2-medieret FD-hydrolyse i HLM [55]. Både Lineweaver-Burk og Dixon plots viste, at disse fem naturlige flavonoider mod hCE2 i HLM fungerede som en ikke-kompetitiv hæmmer mod hCE2-medieret FD hydrolyse i HLM, med K; værdier vurderet som henholdsvis 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0,62 μM og 2,12 μM. Liu et al har identificeret og karakteriseret de vigtigste flavonoider i White Mulberry Root-bark er naturligt forekommende hCE2-hæmmere ved hjælp af kemisk fingeraftryksanalyse kombineret med hCE2-hæmningsassays [52]. På basis af LC-retentionstider, UV- og MS-spektraldata identificeres tre hovedbestanddele i White Mulberry Root-bark effektivt som SD (sanggenon D), KG (kuwanon G) og SC (sanggenon C). Også værdierne af SD, KG og SC mod CE2 i HLM blev evalueret som henholdsvis 1,09 uM, 1,14 uM og 1,02 uM 52]. Disse resultater er meget nyttige for medicinske kemikere til at designe og udvikle mere potente og meget selektive flavonoid-type hCE2-hæmmere [64].

Triterpenoider. Triterpenoider er en mangfoldig gruppe af naturlige produkter med bred distribution, høj kemisk diversitet og vigtige farmakologiske egenskaber. Zou et al indsamlede en række naturlige triterpenoider og testede dereshæmmendeeffektermod CE'er ved hjælp af D-luciferin methyl

(DME) og ester 6,8-dichlor-9,9-dimethyl-7-oxo-7,9-dihydropyridin-2-yl benzoat (DDAB) som specifikt optisk substrat for henholdsvis hCE1 og hCE2. Efter screeningen af ​​disse naturlige triterpenoider blev oleanolsyre (OA) og ursolsyre (UA) fundet med stærke hæmmende virkninger på hCEI, mens de viste svage hæmmende virkninger på hCE2 [59]. Tolv nye og ti kendte protostan-triterpenoider blev isoleret fra rhizomet i Alismaorientale, mens fire af dem (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) udviste moderat hæmmende aktiviteter og var selektive over for hCE2-enzymer, med ICs-værdier på henholdsvis 8,68, 4,72, 4,58 og 2,02 μM 【65】. Desuden blev inhiberingskinetikken af ​​Alismanol F mod hCE2--medieret4-benzoyl-N-butyl-1,8-naphthalimid (MPN) hydrolyse etableret, og K; værdien blev bestemt så lav som 1,76 μM ved hjælp af en blandet inhiberingsmodel.

Fedtsyrer er til stede i mange urteekstrakter. Nyligt arbejde rapporterede hæmning af hCEs aktivitet ved hjælp af THP1 monocytter/makrofager og hCEs af fedtsyrer. Crow et al. fandt, at de fleste naturligt forekommende fedtsyrer stærkt hæmmede de hydrolytiske aktiviteter af hCE1, med IC50-værdierne inden for det mikromolære område, og umættede fedtsyrer viste bedrehæmmendeeffekterpå hCE1 end mættede, men de udviste ikke stærk inhibering mod hCE2 (tabel 4). Blandt disse testede fedtsyrer viste 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraensyre (arachidonsyre, C20:4 ω6) de stærkeste hæmmende virkninger mod hCE1, med IC50-værdi 2 µM [60].

Andre Ud over de ovennævnte forbindelser er andre forbindelser med carboxylesteraseinhiberingsevne også blevet rapporteret. Wang et. alle opnåede phenolglycosider og monoterpenoider fra rødderne af Euphorbia bracteolate, viste alle den hæmmende effekt mod hCE2 ved MPN-baseret fluorescensbioassay in vitro med den stærkeste hæmmer scopoletin-7-O- -d-( 6'-galloyl)-glucopyranosid (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, en naturlig naphthoquinonforbindelse afledt af urten Lithospermumerythrorhizon, er meget udbredt til sine forskellige farmakologiske aktiviteter. En nylig undersøgelse viser, at shikonin signifikant hæmmer aktiviteten af ​​CE2, når FD og NCEN bruges som substrater [62]. En kemisk undersøgelse af rødderne af Euphorbia ebracteolate identificerede atten diterpenoider og glykosider, og de fleste af dem viste moderat hæmmende virkning mod hCE2 [63]. Nylige undersøgelser viste, at nogle tanshinoner er potente hCEs-hæmmere over for både hCE1 og hCE2 in vitro, såsom tanshinon IIA og tanshinon I. I mellemtiden blev deres evne til at påvirke intracellulær hæmning af hCE2 analyseret ved hjælp af 4-methylumbelliferonacetat ({{20 }}MUA) som et substrat. Ved at bruge celler, der udtrykker hCE2, blev tanshinon IIA og tanshinon I bevist, at de kunne reducere cellernes følsomhed over for CPT-11 på grund af reduktion af produktionen af ​​SN-38 [53]. Nyligt arbejde viste, at tanshinon IIA, tanshinon I, dihydrotanshinon og cryptotanshinon alle var irreversibel hæmning af hCE'er og kan inaktivere humane CE'er både in vitro og i cellekultursystemer og kan modulere metabolismen af ​​det esterificerede lægemiddel oseltamivir [64].

Konklusion og fremtidsperspektiver

I løbet af det sidste årti er nøglerollerne for hCE'er i hydrolysen af ​​en række endogene og xenobiotiske estere blevet grundigt undersøgt. I betragtning af hCE'ers afgørende roller i både endogen og xenobiotisk metabolisme, er det nødvendigt at evaluere de regulatoriske virkninger af kliniske lægemidler og naturlægemidler på hCE'er og at forudsige de potentielle gavnlige eller uønskede virkninger af hCEs-associerede urte-endobiotiske interaktioner eller urte- lægemiddelinteraktioner (HDI'er). I løbet af de sidste ti år har biokemikere gjort et betydeligt gennembrud i udviklingen af ​​praktisk og specifik optisk

substrater til sensing af hCE1 eller hCE2 i komplicerede biologiske systemer [66-69], som i høj grad letter high-throughput screening og karakterisering af hCE1-modulatorer (såsom inhibitorer, inaktivatorer, simulatorer og inducere) og yderligere undersøgelser af hCEs-associerede HDI'er . Med disse probesubstrater i hænderne kan inhiberings- eller induktionsassays af urteekstrakter eller urtekonstituenter på hCE'er i vævspræparater eller levende systemer udføres på en mere bekvem og effektiv måde. Indtil nu er der fundet en række urteekstrakter og urtekonstituenter med hCEs-hæmmende aktivitet. Imidlertid blev de fleste af de tidligere undersøgelser af hCEs-hæmning udført i levermikrosomer, og evnen af ​​alle rapporterede urtestoffer rettet mod intracellulære hCE'er og deres styrke mod hCE'er i levende systemer er ikke blevet godt undersøgt. Det er således påtrængende nødvendigt at konstruere mere praktiske metoder til screening og karakterisering af de hæmmende virkninger af urtekonstituerer rettet mod intracellulære hCE'er i levende systemer eller in vivo [70]. For disse urteekstrakter med stærk hCEs-hæmmende aktivitet er det nødvendigt yderligere at identificere de vigtigste naturlige hæmmere fra urter. I disse tilfælde bør kemisk fingeraftryksanalyse anvendes i kombination med fluorescensbaserede inhiberingsassays, en sådan strategi er med succes blevet brugt til at identificere og karakterisere de naturligt forekommende hæmmere af hCE2 i flere naturlægemidler [55]. For bedre at forudsige de klinisk relevante hCEs-associerede HDI'er er det desuden meget nødvendigt at udføre in vitro-in vivo ekstrapolation (IVIVE) ved hjælp af pålidelige data om både mennesker og hCEs-hæmmere, herunder de fysiologiske parametre for de særlige patienter, den farmakokinetiske data og inhiberingskonstanter for store hCEs-hæmmere i humant væv. Samlet set kræver aktuelt tilgængelige data mere dybdegående undersøgelser af hCEs-associerede urte-endobiotiske interaktioner eller herb-drug interactions (HDI'er), såsom hCE'ers biologiske funktioner i endogen metabolisme, relevansen af ​​hCE'er for humane sygdomme, respons af hCEs-hæmmere på pattedyr-CE'er fra forskellige arter, såvel som interaktionerne mellem hCE'er og deres ligander. Alle disse undersøgelser vil være meget nyttige for yderligere undersøgelser af hCEs-associerede HDI'er og de mulige konsekvenser.

Referencer

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bioaktivering af urtebestanddele: simple alarmer i det komplekse system.Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Uønsket. Lægemiddelreaktioner (ADR'er) er forbundet med både lægemiddel- og lægemiddel- og sygdomsinteraktioner hos skrøbelige ældre ambulante patienter, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al. Herb-drug interactions -A literature review, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Urte-lægemiddelinteraktioner: en oversigt over den kliniske evidens, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Vurdering af Cyp450 Enzyme Induction in Fresh Human Hepatocytes: Comparing Fda and Ema Ddi Guidelines Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Forudsigelse af hæmningsbaserede lægemiddel-interaktioner ved hjælp af auriscope ADME/DDI (R) vidensbase fra in vitro og in vivo data. Casestudie af FDA anbefalede in vivo probesubstrater, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Aberrant lipidmetabolisme forstyrrer calciumhomeostase, hvilket forårsager leverendoplasmatisk retikulumstress ved fedme, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E. Galmozzi A, Chang JW, et al. Integreret fænotypisk og aktivitetsbaseret profilering forbinder Ces3 med fedme og diabetes, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD. Zou LW, Jin Q. et al. Humane carboxylesteraser: en omfattende gennemgang. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiplatelet Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al. Metabolisk interaktionspotentiale mellem Clopidogrel og Sulfonylurinstof Antidiabetiske midler: Effekter på Clopidogrel Bioaktivering, Farmakologi 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetik af clopidogrel hos raske kinesiske frivillige Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Identifikation af den betydelige involvering og mekanistiske rolle af CYP3A4/5 i Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15. Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. CPT-11 metabolisme i blod, galde og urin hos cancerpatienter, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Overekspression af carboxylesterase-2 resulterer i øget effektivitet af topoisomerase I-hæmmeren irinotecan (CPT11). for myelomatose, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. En forbedret human carboxylesterase til enzym/prodrug-terapi med CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. In vitro-metabolismen af ​​irinotecan (CPT-11) af carboxylesterase og beta-glucuronidase i humane kolorektale tumorer., J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. En bioluminescerende sensor til meget selektiv og følsom påvisning af human carboxylesterase 1 i komplekse biologiske prøver, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. En meget selektiv langbølgelængde fluorescerende probe til påvisning af human carboxylesterase 2 og dens biomedicinske anvendelser, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. En meget selektiv fluorescerende ESIPT-probe til påvisning af human carboxylesterase 2 og dens biologiske anvendelser, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. En to-foton Ratiometrisk fluorescerende sonde til billeddannelse af carboxylesterase 2 i levende celler og væv, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Cellulære lokaliseringsdomæner af en kanin og en human carboxylesterase: Indflydelse på irinotecan (CPT-11) metabolisme af kanin-enzymet, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Humane carboxylesteraser: En opdatering om CES1, CES2 og CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struktur, funktion og regulering af carboxylesteraser, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Humane carboxylesteraser og deres rolle i xenobiotisk og endobiotisk metabolisme, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struktur og katalytiske egenskaber af carboxylesterase-isozymer involveret i den metaboliske aktivering af prodrugs, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Rollen af ​​intestinal carboxylesterase i den orale absorption af prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Reguleringer af xenobiotika og endobiotika på carboxylesteraser: En omfattende gennemgang, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In Vitro Drug Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Allosterisk kinetik af human carboxylesterase 1: artsforskelle og interindividuel variation, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril aktiveres selektivt af carboxylesterase 1 (CES1) i leveren og aktiveringen påvirkes af CES1 genetisk variation, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Methylphenidat hydrolyseres stereoselektivt af human carboxylesterase CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. En meget selektiv markørreaktion til måling af aktiviteten af ​​human carboxylesterase 1 i komplekse biologiske prøver, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Prilocain og Lidocain-induceret methæmoglobinæmi er forårsaget af human carboxylesterase-, CYP2E1- og CYP3A4-medieret metabolisk aktivering, lægemiddelmetabolisme og disposition 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Virkninger af alkohol på human carboxylesterase stofskifte, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Binding og hydrolyse af meperidin af human levercarboxylesterase hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hydrolyse af capecitabin til 5'-deoxy-5-fluorocytidin af humane carboxylesteraser og inhibering af loperamid, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Biokemisk og molekylær analyse af carboxylesterase-medieret hydrolyse af kokain og heroin, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Biotransformationen af ​​prasugrel, en ny thienopyridin, prodruget, af de humane carboxylesteraser 1 og 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. In vitro evaluering af hæmmende virkninger af antidiabetiske og antihyperlipidæmiske lægemidler på human carboxylesteraseaktiviteter, lægemiddelmetabolisme og disposition 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Human arylacetamiddeacetylase er et hovedenzym i flutamidhydrolyse, lægemiddelmetabolisme og disposition 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Human carboxylesterase-2 hydrolyserer prodruget af gemcitabin (LY2334737) og giver prodrug følsomhed over for kræftceller, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Association af carboxylesterase 1A genotyper med irinotecan farmakokinetik hos japanske cancerpatienter, British journal of clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Funktionelle polymorfier i carboxylesterase1A2 (CES1A2) gen involverer specifikke protein 1 (Sp1) bindingssteder, Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Antiblodplademidler aspirin og clopidogrel hydrolyseres af forskellige carboxylesteraser, og clopidogrel er transesterificering i nærvær af ethylalkohol, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Association of Oseltamivir Activation with Gender and Carboxylesterase 1 Genetic Polymorphisms, Basic

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Funktionel karakterisering af tre naturligt forekommende enkeltnukleotidpolymorfier i CES2-genet, der koder for carboxylesterase 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Association af carboxylesterase 1A genotyper med irinotecan farmakokinetik hos japanske cancerpatienter, British journal of clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Carboxylesterase 1-genpolymorfi og methylphenidatrespons i ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Human carboxylesterase 2 er almindeligvis udtrykt i tumorvæv og er korreleret med aktivering af irinotecan, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Identifikation og karakterisering af naturligt forekommende inhibitorer mod human carboxylesterase 2 i White Mulberry Root-bark, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulation of Esterified Drug Metabolism af Tanshinones fra Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Effekter af urtetilskud på bioaktivering af kemoterapeutiske midler, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae indeholder naturlige forbindelser med potent hæmmende virkning over for human carboxylesterase 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Karakterisering og struktur-aktivitet relationsstudier af flavonoider som inhibitorer mod human carboxylesterase 2, Bioorganisk kemi 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin er en naturligt forekommende selektiv hæmmer af human carboxylesterase 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Hæmningsadfærd af Fructus psoraleae's ingredienser mod human carboxylesterase 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Interaktioner af benzotriazol UV-stabilisatorer med humant serumalbumin: Atomindsigt afsløret af biosensorer, spektroskopier og molekylær dynamiksimuleringer, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. Hæmning af carboxylesteraseaktivitet af THP1-monocytter/makrofager og rekombinant human carboxylesterase 1 med oxysteroler og fedtsyrer, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Fenolglykosider og monoterpenoider fra rødderne af Euphorbia ebracteolate og deres bioaktiviteter, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Udvikling af et etoposid prodrug til dobbelt prodrug-enzym antitumorterapi, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoider fra rødderne af Euphorbia ebracteolate og deres hæmmende virkninger på human carboxylesterase 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Irreversibel inhibering af humane carboxylesteraser af tanshinonanhydrider isoleret fra Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostan-triterpenoider fra Rhizome of Alisma Orientale udviser hæmmende virkninger på human carboxylesterase 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Nylige fremskridt i opdagelsen af ​​naturlige inhibitorer mod humane carboxylesteraser. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Carboxylesterasehæmmere: en opdatering, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Sammenlignende metabolisme af DDAO-benzoat i levermikrosomer fra forskellige arter. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. En meget selektiv nær-infrarød fluorescerende probe til carboxylesterase 2 og dens biobilleddannelsesapplikationer i levende celler og dyr. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Vurdering af de hæmmende virkninger af pyrethroider mod humane carboxylesteraser. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.