Hjernestrukturer og netværk, der er ansvarlige for stimulationsinducerede hukommelsesflashbacks under forniceal dyb hjernestimulation for Alzheimers sygdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 afdeling for neurokirurgi, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Toronto, Canada

2 Joint Department of Medical Imaging, University of Toronto, Toronto, Canada

3 Movement Disorders & Neuromodulation Unit, Department for Neurology, Charité – University Medicine Berlin, Berlin, Tyskland

4 Norman Fixel Institute for Neurological Diseases, afdelinger for neurologi og neurokirurgi, University of Florida Health, USA

5 Florida State University, USA

6 Institut for Psykiatri og Adfærdsvidenskab, Johns Hopkins University School of Medicine, USA

7 Neurologisk afdeling, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Canada

8 University of Pennsylvania, USA

9 Neurologisk afdeling, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Institut for psykiatri og menneskelig adfærd og neurologi, Alpert Medical School ved Brown University, USA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, USA

12 Douglas Mental Health University Research Institute, Canada

Abstrakt

Introduktion: Fornix dyb hjernestimulering (fx-DBS) er under undersøgelse forbehandling af Alzheimers sygdom(AD). Vi undersøgte de anatomiske korrelater af flashback-fænomener, der tidligere blev rapporteret under akut diencefalisk stimulering. Metoder: Niogtredive patienter med mild AD, som deltog i et tidligere fx-DBS-forsøg (NCTO1608061), blev undersøgt. Efter lokalisering af patienters implanterede elektroder og modellering af volumen af ​​væv aktiveret (VTA) af DBS under systematisk stimulationstest, udførte vi (1) voxel-wise VTA-kortlægning for at identificere flashback-associerede zoner; (2) maskinlæringsbaseret forudsigelse af flashback forekomst givet VTA-overlapning med specifikke strukturer;(3)normativ funktionel forbindelse til at definere flash-back-associerede hjerneomfattende netværk. Resultater: En distinkt diencephalic region var forbundet med større sandsynlighed for flashback. Fornix, bed nucleus of stria terminals og anterior commissur involvering forudsagde hukommelsesbegivenheder med 72 procents nøjagtighed. Flashback-inducerende stimulation udviste større funktionel forbindelse til et netværk afhukommelsesfremkaldendeog selvbiografiske hukommelsesrelaterede websteder. Diskussion: Disse resultater tydeliggør de neuroanatomiske substrater for stimuleringsfremkaldte flashbacks.

SØGEORD:Alzheimers sygdom, hjerneforbindelse, dyb hjernestimulering, fornix, magnetisk resonansbilleddannelse,hukommelse

1. INTRODUKTION

Dyb hjernestimulering rettet mod fornix-regionen (fx-DBS) er i øjeblikket under undersøgelse forbehandling af Alzheimers sygdom(AD).1–4 Et nyligt papir rapporteret om akutte flashback-lignende fænomener – den ufrivillige genkaldelse af selvbiografiske erindringer beskrevet af tidligere forfattere som "erindringer"5,6 – som blev oplevet af en undergruppe af AD-patienter under indledende postoperative fx- DBS programmering; disse var associeret med specifikke stimuleringsindstillinger og så ud til at være ikke relateret til iboende helhjerne- eller hippocampusvolumen.7 Banebrydende eksperimenter fra det 19. og 20. århundrede, der involverede intraoperativ direkte elektrisk stimulering af den eksponerede cortex8-12, gav en enorm indsigt i årsagssammenhængene mellem kortikale områder og reminiscenser, og disse indsigter står stadig.5,6 Forholdet mellem disse hukommelsesfænomener og dybe hjernestrukturer er dog ikke blevet systematisk undersøgt, og det er fortsat uvist, hvilke specifikke strukturer der giver anledning til flashbacks rapporteret i den førnævnte fx-DBS-population. Selvom fornix er det udpegede mål for terapeutisk neuromodulation og er velkendt for at være en kritisk komponent i hjernens hukommelseskredsløb,13-15 omfatter den stimulerede region en række andre hvide stof-kanaler og kerner, der også kunne tænkes at spille en rolle. Disse omfatter den forreste kommissur, 14,16 septalkerner,17 og lejekernen af ​​stria-terminaler,18 som hver især har været impliceret ihukommelsesfunktionog - ligesom fornix - er tæt forbundet med mediale temporallapstrukturer som hippocampus og entorhinal/perirhinal cortex.19–21

For at løse dette spørgsmål og yderligere belyse arkitekturen af ​​menneskelig hukommelsesoplevelse, undersøgte vi det neuroanatomiske substrat for stimulationsinducerede flashbacks hos patienter med mild AD, som gennemgik bilateral fx-DBS. Vi antog, at fornix i sig selv ville være en vigtig bidragyder til dette fænomen. Men i betragtning af at fornix formentlig er engageret i de fleste tilfælde af fx-DBS og alligevel ikke alle patienter oplever flashbacks, forventede vi, at nærliggende strukturer også kunne være nødvendige substrater. For at lette denne undersøgelse udførte vi (1) volumen af ​​vævsaktiveret modellering og voxel-vis lineær modellering af stimulering, hvilket resulterede i hukommelsesbegivenheder sammenlignet med stimulering uden hændelser; (2) maskinlæringsbaseret forudsigelse af flashback-forekomst givet involvering af specifikke hjernestrukturer; (3) normativ hviletilstand funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (rsfMRI) konnektivitet, der involverer de førnævnte stimuleringsvolumener; og (4) validering af de normative tilslutningsresultater ved sammenligning med både hjerneområder, der tidligere har vist sig at fremkalde flashbacks, når de er elektrisk stimulerede, og også med regioner og netværk, der er stærkt impliceret i selvbiografisk hukommelse oghukommelsessøgning.

2 MATERIALER OG METODER

Analysen involverede adfærdsobservationer og præ- og postoperative strukturelle MR-data fra 39 patienter med mild AD (tabel 1), som blev behandlet med bilateral fx-DBS som en del af et tidligere beskrevet, 42-patient, multicenter klinisk forsøg (ClinicalTrials.gov nummer: NCT01608061).3 ***Hver patient, der var tilmeldt dette forsøg, som blev godkendt af uafhængige forskningsetiske råd på alle deltagende websteder, gav skriftligt informeret samtykke. Som specificeret tidligere blev patienter diagnosticeret ved standardiserede kriterier og ekspertundersøgelse, hvor kriterierne for mild sandsynlig AD var score på 0,5 eller 1 på Clinical Dementia Rating-skalaen og score på 12-24 påAlzheimers sygdomVurderingsskala-11.22 Yderligere inklusions- og eksklusionskriterier for tilmelding er beskrevet i tabel S1. Alle patienter blev implanteret med bilaterale quadripolære (fire kontakter hver) DBS-elektroder (model 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) og forbundet til en implanterbar pulsgenerator23 (tabel S2). Af de 42 patienter, der var inkluderet i det kliniske forsøg, blev 3 udelukket på grund af utilstrækkelig billedkvalitet, hvilket udelukkede præcis elektrodelokalisering.

Under den indledende postoperative programmering af enheden blev hver elektrodekontakt (fire pr. ledning) testet med højfrekvent (130 Hz, 90 µs) stimulering begyndende ved en lav spænding (~1 volt) og stigende i {{ 4}} volt trin op til den maksimalt tolererede spænding (maks.=10 volt). For hver kontakt (otte pr. patient), hvis en indstilling inducerede et flashback, blev den laveste flashback-inducerende spændingsindstilling samplet sammen med spændingsindstillingerne umiddelbart under og - hvis de var til stede - derover, inducerede ikke flashbacks. For alle kontakter uden inducerede hukommelseshændelser blev den største testede spændingsindstilling brugt. Denne konservative udvælgelsesmetode blev designet til at undgå falsk-positive resultater. Klassificering af hukommelsesbegivenheder blev bestemt ved hjælp af TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique) skalaen.24 Selvom kvaliteten af ​​reminiscenser fremkaldt af elektrisk stimulation varierer,5 var denne artikels primære mål at belyse de neurale korrelater af flashback-fænomener generelt snarere end de underliggende subtile variationer i hukommelseskvalitet; som sådan blev kun tilstedeværelse (TEMPau-score 1-4; "hukommelse-ja") eller fravær af hukommelsesbegivenheder (TEMPau-score 0; "hukommelse-nej") taget i betragtning til analyse.

2.1 Volumen af ​​vævsaktiveret modellering

Først brugte vi patientspecifik anatomisk MRI, stimuleringsindstillinger og volumen af ​​vævsaktiveret (VTA) modelleringsteknikker til at estimere omfanget af væv direkte moduleret af DBS under hver observation. Efter uensartet korrektion af alle MR-billeder blev VTA-modellering udført ved hjælp af en velbeskrevet pipeline. Dette involverede lokalisering af elektrodekontakter på postoperative MRI-optagelser af to erfarne brugere (AH og GJBE), ikke-lineær normalisering til MNI152 standardrum (ved brug af "lav varians" ANTS med en ekstra subkortikal affin transformation, når det er nødvendigt) via coregistrerede præoperative billeder , og estimering af formen/udstrækningen af ​​det elektriske felt ved brug af finite element-metodemodellering med 0.2 V/mm gradienttærskelværdi.25,26 En VTA blev estimeret for hver af de samplede "hukommelse-ja" og " memory-no"-observationer ved hjælp af den tilsvarende stimulationsindstilling (kontakt og spænding) og peri-elektrode-konduktivitetsestimater afledt af standard rumvævsforud. Venstre-sidede VTA'er blev vendt i det sagittale plan for at lette analyse på gruppeniveau. Figur 1 giver en visuel oversigt over de vigtigste neuroimaging-behandlingstrin, der anvendes i dette papir.

2.2 Helhjerne voxel-wise analyse af flashback-inducerende VTA'er

Dernæst blev "hukommelse-ja" og "hukommelse-nej" VTA'er stratificeret ved kontakt- og stimulationsspænding for at undersøge de mulige virkninger af disse faktorer uafhængigt af VTA-placering. Simple lineære modeller blev estimeret til at vurdere forholdet mellem kontakt og spænding og mellem spænding og hukommelsesbegivenheder. Efterfølgende blev voxel-vis logistisk regression i hele hjernen, der sammenlignede "hukommelse-ja" og "hukommelse-nej" VTA'er udført for at identificere hjerneområder forbundet med flashbacks, mens der blev kontrolleret for stimulationsspænding.

2.3 Støtte-vektor maskinklassificering

Support-vector machine (SVM) læring blev derefter brugt til yderligere at udspørge hjernestrukturerne, der driver flashbacks og bestemme, i hvilket omfang deres involvering kunne forudsige hukommelsesbegivenheder. Specifikt blev tilstedeværelsen og omfanget (i mm3) af overlap mellem VTA'er og strukturer (som defineret ved hjælp af et manuelt segmenteret high-fidelity diencephalic atlas)27 inden for hukommelsesassocierede regioner beregnet og brugt til at klassificere VTA'er som "hukommelse-ja" eller " hukommelse-nej". Modellering blev udført med afbalancerede datasæt af 343 observationer for både "hukommelse-ja" og "hukommelse-nej" grupper; yderligere observationer for "hukommelse-ja"-kohorten blev skabt ved tilfældig stikprøve med erstatning. Den mest sparsommelige model, der bedst klassificerede disse observationer, blev identificeret og valideret ved hjælp af en 10-fold (tilfældig opdeling i 10 balancerede ("hukommelse-ja" vs "hukommelse-nej") grupper, 3 med 35 medlemmer pr. gruppe og 7 med 34) krydsvalideringstilgang. Derudover blev en alternativ model, der klassificerer hukommelsesbegivenheder på basis af spænding og elektrodekontakt alene, skabt til komparative formål.

2.4 Connectomisk kortlægning af flashback-inducerende VTA'er

For at undersøge bredere hjernenetværk, der er forbundet med flashback-inducerende stimulering, blev helhjerne-forbindelseskort udledt for hver VTA ved hjælp af et normativt 3 Tesla rsfMRI-datasæt af høj kvalitet som beskrevet tidligere.25,28-31 Normative data blev brugt til den primære analyse i stedet for patientafledte rsfMRI-billeder, fordi sidstnævnte ikke blev erhvervet hos størstedelen af ​​patienterne og var af low fidelity (f.eks. 1,5 Tesla), når de var til stede. I henhold til denne forbindelsesmetode blev korrelationer med frøregionen (dvs. VTA) opnået for hver voxel i hjernen baseret på tidsforløbet af lavfrekvente blodiltniveauafhængige (BOLD) signaludsving på tværs af 1000 raske forsøgspersoner (aldersinterval). : 18- 35 år; 57 procent kvinder) (in-house MATLAB script, The MathWorks, Inc., Version R2018a. Natick, MA). Helhjerne-voxel-vis logistisk regression blev derefter udført for at identificere hjerneområder, hvis sammenhæng var forbundet med forekomsten af ​​hukommelsesbegivenheder. Til sidst, for at validere disse normative resultater, blev der udført en supplerende tilslutningsanalyse ved hjælp af et sygdomsspecifikt connectom samlet fra 12 AD DBS-patienter med tilgængelig præoperativ rsfMRI-billeddannelse.

2.5 Connectomisk overlapning med kanoniske hukommelsesnetværk

For at udforske, hvordan disse resultater relateret til den relevante menneskelige litteratur, analyserede vi det rumlige overlap mellem vores DBS-inducerede flashback-funktionelle forbindelsesnetværk og (1) hjernestrukturer identificeret gennem meta-analyse som fremkaldende hukommelsesbegivenheder, når de stimuleres5; og (2) hjerneregioner, hvis FED-respons er forbundet med hukommelse i henhold til Neurosynth-metaanalyser af publicerede opgavebaserede fMRI-studier.32 For førstnævnte valgte vi bilaterale probabilistiske regioner af interesse (ROI'er) ved hjælp af et standardiseret atlas (Harvard) Oxford kortikalt-subkortikalt atlas) i MNI-rum (figur 4A).33 Til sidstnævnte brugte vi meta-analytiske associationskort af voxels knyttet til selvbiografisk hukommelse og hukommelseshentning på tværs af henholdsvis 84 og 228 allerede eksisterende fMRI-undersøgelser. For at vurdere, om overlapning med disse entiteter var ikke-tilfældig, permuterede vi voxelerne i det DBS-inducerede flashback-forbindelsesnetværk 1000 gange og bestemte omfanget af hver permutations overlap med de førnævnte ROI'er og meta-analytiske associationskort. Som en yderligere validering brugte vi Neurosynth-"dekoderen" til at identificere adfærdsmæssige funktionelle netværk – afledt af alle tilgængelige fMRI-metaanalyser – med den største rumlige lighed med flashback-netværket.32,34

2.6 Statistik

Alle statistiske analyser blev udført under anvendelse af R og RMINC. pROC (version 1.16.2)-pakken blev brugt til at beregne receiver-operating characteristic (ROC)-kurven og e1071 (version 1.7-3)-pakken blev brugt til støttevektormaskinen ( eller SVM) analyse. Helhjernekorrektion for flere sammenligninger blev udført ved hjælp af den falske opdagelsesrate (FDR; voxel-mæssig tærskel for PFDR < 0,05).="" for="" at="" styrke="" eventuelle="" voxel-kloge="" vta-kortlægningsresultater="" og="" adressere="" tilstedeværelsen="" af="" ​​ikke-uafhængige="" observationer="" i="" vores="" data,="" udførte="" vi="" også="" en="" ikke-parametrisk="" permutationsanalyse="" på="" klyngeniveau.="" efter="" en="" tidligere="" beskrevet="" tilgang="" blev="" den="" kliniske="" score="" forbundet="" med="" hver="" vta="" blandet="" tilfældigt="" på="" tværs="" af="" alle="" lead-kontakt-kombinationer,="" hvilket="" skabte="" 10,000="" nye="" permuterede="" datasæt.="" sammenfattende="" q-statistik="" blev="" opnået="" for="" hvert="" datasæt,="" og="" de="" opsummerende="" statistiske="" størrelser="" af="" det="" faktiske="" voxel-vise="" kort="" og="" de="" permuterede="" kort="" blev="" sammenlignet="" for="" at="" skelne="" gyldigheden="" af="" ​​de="" observerede="">

3 RESULTATER

Af de 39 patienter inkluderet til analyse oplevede 18 (46 procent) patienter flashback-fænomener mindst én gang, mens 21 patienter (54 procent) aldrig oplevede flashbacks. Baseline demografiske karakteristika var ens mellem disse to grupper af patienter (tabel 1). I alt blev der udtaget 43 "hukommelse-ja" og 343 "hukommelse-nej" observationer, og en separat VTA blev oprettet for hver observation. Stratificering af "hukommelse-ja" og "hukommelse-nej" VTA'er ved kontakt- og stimulationsspænding afslørede, at stimulering leveret fra de mere dorsale tre kontakter (kontakter "1-3") til tider frembragte akutte hukommelsesbegivenheder, mens stimulering ved ventrale kontakt (kontakt "0") gjorde det aldrig (figur 2A). Der var en signifikant effekt af kontakt på spændingen, hvor middelspændingen steg trinvist efterhånden som stimulationen bevægede sig dorsalt (P < 0.001,="" spænding="" ved="" kontakter="" 0-3="" [="" ventral="" til="" dorsal,="" middel±standardafvigelse]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" volt,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" volt;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" volt;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" volt).="" dette="" afspejlede="" sandsynligvis="" en="" større="" tendens="" til="" stimulering="" til="" at="" fremkalde="" ubehagelige="" autonome="" bivirkninger="" ved="" ventrale="" kontakter="" (derved="" begrænsede="" den="" tolererede="" spænding),="" som="" var="" i="" nærheden="" af="" ​​hypothalamuskerner.7="" spændingen="" var="" signifikant="" lavere="" for="" "hukommelse-ja"="" sammenlignet="" med="" "hukommelse-="" nej"="" vta'er="" både="" samlet="" (gennemsnit±standardafvigelse,="" "hukommelse-ja":="" 5,67±2.01="" volt;="" "hukommelse-nej":="" 6,36±2,05="" volt,="" p="">< 0,01)="" og="" individuelt="" for="" kontakter="" 2="" (="" middel±standardafvigelse,="" "hukommelse-ja":="" 5,63±1.86="" volt;="" "hukommelse-nej":="" 6,54±2.00="" volt,="" p="">< 0,05)="" og="" 3="" (gennemsnit±standardafvigelse="" ,="" "hukommelse-ja":="" 6,14±2,29="" volt;="" "hukommelse-nej":="" 7,81±2,18="" volt,="" p="">< 0,01)="" (figur="">

3.1 Helhjerne voxel-wise VTA analyse

Ved at bruge voxel-vis logistisk regression i hele hjernen til at undersøge sammenhængen mellem VTA-placering og hukommelsesbegivenheder, identificerede vi to signifikante klynger (hver voxel bestod FDR-korrektion ved PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" en="" dorsal="" klynge="" i="" den="" forreste="" diencephalon,="" der="" rammer="" fornix-søjlen,="" septalregionen,="" sengekernen="" af="" ​​stria-terminaler="" (bnst)="" og="" anterior="" commissur,="" forbundet="" med="" en="" større="" sandsynlighed="" for="" hukommelsesbegivenheder;="" og="" en="" central="" klynge="" i="" hypothalamus="" forbundet="" med="" en="" lavere="" sandsynlighed="" for="" hukommelsesbegivenheder="" (figur="" 2c;="" tabel="" s3).="" for="" at="" bekræfte,="" at="" disse="" resultater="" ikke="" var="" drevet="" af="" patientspecifikke="" karakteristika="" hos="" personer,="" der="" rapporterede="" hukommelsesflashbacks,="" blev="" der="" udført="" en="" lineær="" blandet-effekt="" modelanalyse="" med="" forsøgspersonen="" som="" en="" tilfældig="" variabel="" (design="" med="" gentaget="" mål),="" hvor="" man="" kun="" kiggede="" på="" patienter,="" der="" havde="" mindst="" en="" mindeværdig="" begivenhed.="" hos="" disse="" patienter="" sammenlignede="" vi="" hver="" indstilling,="" der="" fremkaldte="" flashbacks,="" med="" et="" matchet="" sæt="" ved="" samme="" kontakt,="" lige="" under="" i="" spænding,="" som="" ikke="" fremkaldte="" flashbacks.="" denne="" supplerende="" analyse,="" som="" brugte="" tærskelfri="" cluster="" enhancement38="" (tfce;="" voxel="" threshold="" of="" pbonferroni="">< 0.0001)="" til="" korrektion="" af="" flere="" sammenligninger,="" bekræftede="" resultaterne="" af="" hele="" prøveanalysen="" og="" identificerede="" en="" næsten="" identisk="" klynge="" af="" voxels="" til="" være="" væsentligt="" forbundet="" med="" hukommelsesflashbacks="" (figur="" s1).="" kun="" den="" dorsale="" klynge="" lå="" inden="" for="" et="" område,="" der="" ved="" ikke-parametrisk="" permutationstest="" viste="" sig="" at="" være="" ikke-tilfældigt="" (ppermutation="">< 0,05,="" n="10.000">

3.2 Støtte-vektor maskinklassificering

SVM-modellering forstærkede rollen som fornix, BNST og anterior commissur i at fremkalde hukommelsesflashbacks ved elektrisk stimulering. En model, der anvender stimulationsspænding, volumenoverlapning (kontinuerlig) med BNST og impingement (binær) på fornix og anterior commissur viste sig at være mest succesfuld til at klassificere VTA'er (figur 3). Denne model opnåede 72 procents nøjagtighed (sand-negativ rate: 0.68, falsk-negativ rate: 0.24, falsk-positiv rate: 0.32, sand-positiv rate: : 0.76) og 77 procent areal under receiver-operating characteristic (ROC)-kurven (AUC) sammenlignet med tilfældig ydeevne (5{{20}} procent). Tilføjelsen af ​​andre komponenter som septalregionen, andre diencefaliske strukturer, baseline Alzheimers sygdomsvurdering Skala-kognitive subskala-scores eller demografiske træk (f.eks. alder eller køn) forbedrede ikke ydeevnen. Den alternative model, som så bort fra involvering af anatomisk struktur og kun brugte spænding og elektrodekontakt, klarede sig dårligere (67 procent nøjagtighed; sand-negativ rate: 0.46, falsk-negativ rate: 0.11 , falsk-positive rate: 0.54, sand-positive rate: 0.89; 67 procent AUC). Tifold krydsvalidering af den bedste model klassificerede VTA'er med 71 procent nøjagtighed (sand-negativ rate: 0.64, falsk-negativ rate: 0.22, falsk-positiv rate: 0.36, sand- positiv rate: 0,78) (Figur S2).

3.3 Connectomisk kortlægning af flashback-fænomener

Helhjerne-voxel-vis logistisk regression af de VTA-specifikke forbindelseskort identificerede et antal hjerneområder, hvis forbundethed var forbundet med mindeværdige begivenheder. Flashback-inducerende stimulation var signifikant forbundet med (hver voxel bestod FDR-korrektion ved PFDR < 0.05)="" større="" forbindelse="" til="" de="" bilaterale="" laterale="" og="" mediale="" tindingelapper,="" præfrontale="" regioner,="" cingulate="" cortex="" og="" insular="" cortex="" (figur="" 4a).="" disse="" samme="" regioner="" var="" også="" signifikant="" relateret="" til="" flashback-inducerende="" stimulering,="" når="" et="" sygdomsspecifikt="" connectom="" blev="" brugt,="" hvilket="" bekræftede="" vores="" normative="" resultater="" (figur="">

3.4 Connectomisk overlapning med kanoniske hukommelsesnetværk

Omfanget af overlap mellem denne DBS-inducerede flashback-forbindelsesprofil og tidligere rapporterede hukommelsesfremkaldende ROI'er og hukommelsesrelaterede meta-analytiske associationskort blev derefter beregnet. Som verificeret ved permutationstest (n=1000 permutationer), blev der observeret betydeligt ikke-tilfældigt overlap mellem flashback-forbindelsen og adskillige ROI'er (amygdala, hippocampus, mellemtemporal gyrus, parahippocampal gyrus og insular cortex) såvel som både "hukommelseshentning" og "selvbiografisk hukommelse" associationskort (figur 4B-D). Ved at bruge Neurosynth "dekoderen" identificerede vi de fem mest lignende adfærdsnetværk til at være "selvbiografiske" (r=0.24), "episodisk" (r=0.20), "hentning" (r)=0.17), "selvbiografisk hukommelse" (r=0.17) og "episodisk hukommelse" (r=0.17).

Regionen af ​​den anterodorsal diencephalon viste sig som vigtig for at inducere hukommelsesflashbacks; indsigter afledt af maskinlæring antydede desuden, at BNST,39,40 fornix,15,41,42 og anterior commissure,43-45 i særdeleshed bidrog til disse begivenheder. Det faktum, at en model, der inkorporerer overlapning med disse strukturer, klarede sig bedre end en alternativ model, der udelukkende var afhængig af stimulationsspænding og kontakt - specifikt undgår falsk-positiv identifikation af flashbacks - understreger, at forekomsten af ​​hukommelsesbegivenheder ikke kan forklares fuldt ud af stimuleringsintensiteten eller relativ dybde, i stedet for at blive mere præcist forudsagt ved at "slå" specifikke neuroanatomiske substrater. Alle tre af disse strukturer er blevet impliceret i vid udstrækning i hukommelsesfunktion.14,15,19,39-45 Af interesse syntes volumen af ​​VTA-overlapning at gøre en forskel med hensyn til flashback-induktion for gråstofstrukturen (BNST), men ikke for de to hvide stofstrukturer. Dette kan afspejle den kontinuerlige natur af hvide stof-axoner og forestillingen om, at indvirkning på et afgrænset tværsnit af et givet bundt vil forplante sig sammen med dets udstrækning.

Gennem normativ rsfMRI-kortlægning fandt vi ud af, at flashback-associerede VTA'er fortrinsvis var forbundet med et bredere hjernenetværk, der primært omfattede de mediale og laterale tindingelapper, præfrontale regioner, insulær cortex og cingulate områder. Disse samme regioner er impliceret i selvbiografisk hukommelsesgenkaldelse af tidligere hjernestimuleringsarbejde5 og funktionelle neuroimaging-studier32 såvel som i en nylig normativ kortlægningsanalyse af hjernelæsioner, der forårsager hukommelsestab.19 Faktisk er BNST, fornix og anterior kommissur kendt for at være tæt strukturelt forbundet med de mediale og laterale tindingelapper.13,16,18 Dette, kombineret med de konvergerende beviser beskrevet her, placerer disse strukturer i hjertet af dette formodede genkaldelsesnetværk og antyder, at de kan være ideelt egnede til at fremkalde selvbiografiske hukommelsesopfattelser . Fremtidige prospektive undersøgelser af mennesker bør følge op på denne forskningslinje og søge at afklare mere specifikke roller for hver struktur og arbejde på at afklare deres nødvendighed eller tilstrækkelighed med hensyn til flashbacks.

Denne undersøgelse har nogle begrænsninger. For det første kan indsamlingen af ​​adfærdsmæssige flashback-data have været påvirket af andre AD-fænomener såsom vrangforestillinger eller desorientering. Andre begrænsninger vedrører de anvendte neurobilleddannelsesmetoder. Finite element metode VTA-modellering blev brugt til at estimere størrelsen og formen af ​​de elektriske felter genereret af DBS. Selvom denne tilgang brugte standard rumvævssegmentering og konduktivitetsværdier for at tilnærme omfanget af det elektriske felt, forbliver det en forenkling af den måde, hvorpå elektrisk stimulation har grænseflader med hjernen. Ikke desto mindre er denne metode blevet brugt i flere nyere publikationer25,46 og har vist sig at forudsige klinisk forbedring i data uden for stikprøven.36 Derudover blev vores konnektivitetsanalyse primært udført ved hjælp af normative data og kan derfor have udeladt visse idiosynkrasier vedr. patient- eller patologispecifik funktionel forbindelse. Denne ulempe opvejes dog delvist af en række klare fordele ved normative data. I modsætning til billeddannelse opnået hos patienter, som ofte er af suboptimal kvalitet, tilbyder normative data indsamlet gennem initiativer såsom Brain Genomics Superstruct Project overlegen rumlig opløsning og signal-til-støj-forhold.32,47,48 Desuden var vi i stand til at replikere vores hovedforbindelsesresultater ved hjælp af et sygdomsspecifikt connectom afledt af en undergruppe af vores AD-DBS-patienter, som havde præoperative rsfMRI-data, hvilket tyder på, at disse resultater holder stik i denne specifikke population. Dette passer med nyligt arbejde af Wang og kolleger49, der sammenlignede evnen af ​​sunde normative, sygdomsspecifikke og patientspecifikke connectomer til at forudsige Parkinsons sygdom DBS behandlingsrespons, og fandt ud af, at hvert connectom identificerede et lignende helhjernemønster, der var signifikant relateret til optimalt resultat.

Sammenfattende indikerer indsigt fra VTA-modellering, maskinlæring og normativ funktionel connectomics, at BNST, fornix og anterior commissur er vigtige lokale substrater for flashbacks fremkaldt under fornix-regionen DBS, og at flashback-inducerende stimulation interagerer med et distribueret hjernenetværk, der tidligere var impliceret. i selvbiografiskhukommelsessøgning. Disse resultater kan danne grundlag for fremtidigt arbejde med at undersøge terapier for at stabilisere ellerforbedre hukommelsenhos patienter med demens.

FORFATTERS BIDRAG

Jürgen Germann, Gavin JB Elias og Alexandre Boutet udtænkte eksperimentet. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun og Andres M. Lozano indsamlede dataene. Andreas Horn udførte MR-billedregistrering og elektrodelokalisering. Alexandre Boutet og Keshav Narang konstruerede VTA'erne. Aaron Loh konstruerede den patientspecifikke forbindelse. Jürgen Germann og Gavin JB Elias udførte dataanalysen. Jürgen Germann, Gavin JB Elias og Clemens Neudor fer skrev manuskriptet. Alle forfattere redigerede manuskriptet. Andres M. Lozano overvågede projektet.

REFERENCER

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Hukommelsesforbedring induceret af hypothalamus/fornix dyb hjernestimulering. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Et fase I forsøg med dyb hjernestimulering af hukommelseskredsløb ved Alzheimers sygdom. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, et al. Dyb hjernestimulering rettet mod Fornix for mild Alzheimers demens (ADvance Trial): en to-årig opfølgning inklusive resultater af forsinket aktivering. J Alzheimers Dis. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Et fase II studie af Fornix dyb hjernestimulering ved mild Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis;2016:1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L, et al. Hukommelse undersøgt gennem elektrisk hjernestimulering: en gennemgang af 80 års erfaringsfænomener. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Vågen kraniotomi og hukommelsesinduktion gennem elektrisk stimulation: hvorfor gentages Penfields resultater ikke i den moderne æra?. Neurokirurgi. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L, et al. Fornix-regionen dyb hjernestimulering-induceret Memory Flashbacks i Alzheimers sygdom. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Hjernens funktioner. London: Smith, Ældste & Co.; 1876.

9. Ferrier D. The Croonian foredrag om cerebral lokalisering. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Cerebral cortex i mennesket. Lancet. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Hukommelsesmekanismer. Arch Neurol Psykiatri. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Menneskets cerebrale cortex: en klinisk undersøgelse af lokalisering af funktion. JAMA. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Projektioner fra fornix til hippocampus-formationen hos egernaben. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Visuel hukommelsesmangel efter beskadigelse af anterior commissur og højre fornix. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix som en billeddannende markør for episodiske hukommelsesmangler ved sund aldring og ved forskellige neurologiske lidelser. Front Aging Neurosci. 2014;6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Mikrokirurgisk anatomi af den anteriore kommissur: korrelationer med diffusionstensor-billeddannelsesfibersporing og klinisk relevans. Neurokirurgi. 2011;69:ons241-ons246; diskussion om246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Et tilfælde af amnesi efter excision af septum pellucidum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. En tilnærmelse mellem følelser og kognition: amygdala, følelser og selvrelevans i episodisk-selvbiografisk hukommelse. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, et al. Et menneskeligt hukommelseskredsløb afledt af hjernelæsioner, der forårsager hukommelsestab. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Et hukommelsessystem i aben. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Den kognitive neurovidenskab af menneskelig hukommelse siden HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduktion til anbefalingerne fra National Institute on Aging-Alzheimers Association arbejdsgrupper om diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sygdom. Alzheimers demens. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): MR-metoder. J Magn Reson Imaging. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Episodiske selvbiografiske erindringer i løbet af tiden: Kognitive, neuropsykologiske og neuroimaging fund. Neuropsykologi. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Forbindelse forudsiger dyb hjernestimulering ved Parkinsons sygdom. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: Mod en omfattende pipeline til dyb hjernestimuleringsbilleddannelse. Neurobillede. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) A high-resolution in vivo magnetic resonance imaging atlas of the human hypothalamic region. Videnskabelige data, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Identifikation af terapeutiske mål fra spontane gavnlige hjernelæsioner. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Undersøgelse af panikkens kredsløb med dyb hjernestimulering: forbindelsesanalyse og gennemgang af litteraturen. Hjernestimulering. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB, et al. Netværksgrundlag for anfald induceret af dyb hjernestimulering: litteraturgennemgang og tilslutningsanalyse. Verdens neurokirurgi. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Lokalisering af læsionsnetværk af anfaldsfrihed efter MR-styret laserinterstitiel termisk ablation. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Storstilet automatiseret syntese af menneskelige funktionelle neuroimaging data.Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. Et automatiseret mærkningssystem til underopdeling af den menneskelige hjernebark på MR-scanninger i gyralbaserede områder af interesse. Neurobillede. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Afkodning af hjerneaktivitet ved hjælp af et storstilet probabilistisk funktionelt-anatomisk atlas af menneskelig kognition. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Funktionel anatomi af subthalamisk kernestimulering ved Parkinsons sygdom. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Probabilistiske søde pletter forudsiger det motoriske resultat for dyb hjernestimulering ved Parkinsons sygdom. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Probabilistisk kortlægning af dyb hjernestimuleringseffekter ved essentiel tremor. Neurobillede Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Tærskelfri klyngeforbedring: håndtering af problemer med udjævning, tærskelafhængighed og lokalisering i klyngeslutning. Neurobillede. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Rolle af sengekernen i stria-terminalerne i aversiv indlæring og hukommelse. Lær Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Trussel overhængende dikterer rollen som sengekernen i stria-terminalerne i kontekstuel frygt. Neurobiol Lær Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnesi efter traumatisk bilateral fornix-transektion. Neurologi. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. En uforholdsmæssig rolle for fornix og mammillærlegemer i tilbagekaldelse versus genkendelseshukommelse.Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Rolle af forhjernens kommissurer i bihemisfærisk mnemonisk integration hos makaker. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Rolle af forhjernekommissurer i hemisfærisk specialisering og hukommelse i makaker. Struktur og funktion af cerebrale kommissurer;1979

45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Den forreste lem af den anteriore kommissur er en adgangsvej til kontralaterale lagrede olfaktoriske præferencehukommelser. Psykobiologi. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Forbindelsesprofil, der forudsiger effektiv dyb hjernestimulering ved obsessiv-kompulsiv lidelse. Biol Psykiatri. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Organisationen af ​​den menneskelige hjernebark estimeret ved iboende funktionel forbindelse. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Human Connectome Projects neuroimaging tilgang. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, et al. Normativ vs. patientspecifik hjerneforbindelse i Deep Brain Stimulation. Neuroimage 2020;224:117307.