Boldine, en alkaloid fra Peumus Boldus Molina, inducerer endothel-afhængig vasodilatation i den perfuserede rottenyre: Involvering af nitrogenoxid og lille konduktans Ca2 plus - Aktiveret K plus-kanal

Abstrakt

Boldin, 2,9-dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphin, er det vigtigste alkaloid, der findes i bladene og barken af ​​Peumus boldus Molina. I de senere år har boldine påvist flere farmakologiske egenskaber, der gavner endotelfunktionen, blodtrykskontrol og reducerer skader ved nyresygdomme. De renale vasodilatoriske virkninger og mekanismer er dog stadig ukendte. Heri blev perfunderede rottenyrer brugt til at studere boldines evne til at inducere vasodilatation af nyrearterier. Til det blev venstre nyrepræparater med og uden funktionelt endotel kontraheret med phenylephrin og modtog 10-300 nmol boldine-injektioner. (e præparater blev derefter perfunderet i 15 minutter med phenylephrin plus L-NAVN, indomethacin, KCl, tetraethylammonium, glibenclamid, apamin, charybdotoxin eller iberiotoxin. I 30, 100 og 300 nmol doser induceredes en boldin-dosis-afhængig endelium afslappende virkning på det renale vaskulære leje Der blev ikke observeret nogen vasodilatorisk virkning i præparater, der manglede funktionelt endotel. Mens hæmningen af ​​cyclooxygenase-enzymet gennem tilsætning af indomethacin ikke forårsagede nogen ændring i den vasodilaterende virkning af boldine, den ikke-selektive nitrogenoxidsyntasehæmmer L -NAVN udelukkede fuldt ud den vasodilatoriske virkning af boldine ved alle testede doser (e Perfusion med KCl eller tetraethylammonium (ikke-selektiv K plus-kanalblokker) ophævede også den vasodilatatoriske virkning af boldine, hvilket indikerer deltagelse af K plus-kanaler i nyrevirkningen af ​​boldine. (e perfusion med glibenclamid (selektiv ATP-følsom K plus-kanalblokker), iberiotoksin (selektiv højkonduktans Ca2 plus -aktiveret K plus kanalblokker) og charybdotoksin (selektiv høj- og mellemkonduktans Ca2 plus -aktiveret K plus kanalblokker ) modificerede ikke den vasodilatoriske virkning af boldine. På den anden side forhindrede perfusionen med apamin (selektiv lille-konduktans Ca2 plus -aktiveret K plus kanalblokker) fuldstændig den vasodilatoriske virkning af boldine ved alle testede doser. Sammen viste denne undersøgelse de renale vasodilatatoriske egenskaber af boldine, en effekt afhængig af dannelsen af ​​nitrogenoxid og åbningen af ​​en Ca2 plus-aktiveret K plus-kanal med lille ledningsevne.

Klik her for at få fordelene ved Cistanche

Introduktion

Peumus boldus Molina, populært kendt som "boldo" eller "fed", er en træart, der tilhører Monimiaceae-familien og hjemmehørende i det centrale og sydlige Chile, hvor den forekommer rigeligt. Ud over populær brug til behandling af adskillige lidelser, som er kendt for mave- og leversygdomme, er fed-baserede præparater beskrevet i flere officielle farmakognostiske tekster, såsom officielle farmakopéer i Brasilien, Chile, Tyskland, Portugal, Rumænien, Spanien og Schweiz [1, 2].

Boldos aktive principper er blevet beskrevet i æteriske olier (ascaridol, cineol, estere, aldehyder, ketoner og kulbrinter), alkaloider (boldine, iso boldine og andre), glycosider og andre (flavonoider, citronsyre, gummi, sukker, tanniner , mineraler, lipider osv.). (e Bark er rigere på alkaloider [3]. De fleste af de farmakologiske undersøgelser af boldo beskriver de aktiviteter, der er observeret for alkaloid boldine, defineret som hovedbestanddelen af ​​boldo te [4]. (e koncentrationen af ​​alkaloider i boldo blade er estimeret til at være til 0.4 procent , og koncentrationen af ​​boldine kan nå mere end 12 procent [5].

Faktisk er en lang række biologiske effekter blevet tilskrevet boldine. Boldine har vist sig at besidde antioxidant aktivitet og antiinflammatoriske virkninger, hvorfor det ofte undersøges for oxidativ stress-associerede sygdomme. For eksempel er den beskyttende effekt af boldine på oxidativ mitokondriel skade hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter blevet beskrevet [6], og reduktionen af ​​oxidativ stress inducerer dens gastrobeskyttende egenskaber [7]. Hvad angår den farmakologiske virkning på det kardiovaskulære og renale system til at kontrollere hypertension og patologier såsom diabetes, har undersøgelser vist virkningen af ​​boldine til at forbedre endotelfunktionen hos diabetiske mus gennem hæmning af vaskulært oxidativt stress og endoteldysfunktion [8]. Derudover har undersøgelser vist, at boldine-behandling udøver endotelbeskyttende virkning i spontant hypertensive rotter gennem hæmning af NADPH-medieret superoxidproduktion [9]. Boldine forbedrede nyreskader i renovaskulær hypertension induceret af Goldblatt to-nyre one-clip-modellen [10] og viste en renobeskyttende virkning i streptozotocin-induceret diabetes hos rotter [11].

På trods af den udbredte brug af alkaloidet boldine er dets virkningsmekanisme på nyrefunktionen stadig uklar. I betragtning af behovet for nye tilgange til behandling af hypertension eller bidragende til de genbeskyttende virkninger mod hypertension, havde denne undersøgelse til formål at undersøge boldines vasodilatatoriske virkning ved at bruge en isoleret og perfunderet rottenyremodel til at verificere hypotesen om, at boldine forårsager den direkte afslapning af nyrearterierne . (e Mekanismer, der er ansvarlige for nyrevasodilatoriske virkninger, blev også undersøgt.

Virkningerne af Cistanche

Materialer og metoder

1. Narkotika.

Boldine (større end eller lig med 98 procent renhed) blev købt fra Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Heparin blev opnået fra Crist'alia, (São Paulo, SP, Brasilien). Xylazin og ketaminhydrochlorid blev opnået fra Vetec (Vetec, Duque de Caxias, RJ, Brasilien). Acetylcholinchlorid, apamin, karybdotoksin, dextrose, glibenclamid, iberiotoksin, indomethacin, tetraethylammoniumchlorid (TEA), Nω-nitro-L-arginin methylester (L-NAVN), phenylephrin, natriumdeoxydoxylat, NaCl3, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl, NaCl. , KH2P04 og ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) blev købt fra Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

2. Dyr.

Wistar-hanrotter, 3 måneder gamle, blev opnået fra dyrefaciliteten ved University of Vale do Itaja´ı (UNIVALI). (e dyr blev holdt ved kontrolleret stuetemperatur (22 ± 2 grader), 12-timers lys/mørke cyklus, med fri adgang til vand og foder. Alle metoder og procedurer, der blev brugt her, blev indsendt og godkendt af den etiske komité vedr. Animal Use of UNIVALI, under autorisationsnummer 022/19p, og fulgte alle anbefalingerne fra National Control Council of Animal Experimental.

3. Isolering og perfusion af rottenyren.

For at undgå forekomsten af ​​blodpropper i det renale vaskulære leje under nyreisoleringen og perfusionsproceduren blev dyrene tidligere behandlet med heparin (30 UI, ad intraperitoneal vej), 5 til 10 min. før administrationen af ​​anæstesimidlet. (e Rotter blev derefter bedøvet med 80 mg/kg ketamin plus 10 mg/kg xylazin ad intraperitoneal vej. Efter opnåelse af dyb anæstesi blev der udført en laparotomi, som gav adgang til alle dyrets indvolde. (e tarmen blev forskudt til højre side, muliggør visualisering af venstre nyre og dissektion af abdominal aorta. Under disse procedurer blev indvoldene, især den venstre nyre, holdt fugtige med kirurgisk gaze gennemvædet i fysiologisk saltvandsopløsning. Ved hjælp af en kirurgisk tråd blev venstre urinleder ligeret , der forhindrer uringennemstrømning og som følge heraf nyrernes produktion af urin. En anden kirurgisk tråd blev placeret i den abdominale aorta arterie, mellem højre og venstre nyrearterie, for kun at lede blodgennemstrømningen til venstre side. Blodgennemstrømning i aorta arterie blev afbrudt under den højre nyrearterie. (da, der blev lavet et lille snit i aorta-arterien, hvilket gjorde det muligt at indsætte et kateter rettet mod venstre nyrearterie og fikseret til aorta-arterien med kirurgiske tråde. (Den kirurgiske tråd placeret over abdominalaorta blev bundet, hvilket afbrød nyreflowet, og en peristaltisk perfusionspumpe blev aktiveret, hvilket startede perfusionsprocessen. I den kontinuerlige perfusionsproces blev nyren fjernet fra bughulen og anbragt i en plade for at fjern det tilstødende fedt og binyrerne for at undgå påvirkning af binyrerne på det renale vaskulære leje under forsøgsperioden (da, nyren blev anbragt i et kammer indeholdende 100 ml fysiologisk saltvandsopløsning (PSS; 119 mM NaCl, 4,7) mM KCl, 2,4 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25,0 mM NaHCO3, 1,2 mM KH2PO4, 11,1 mM dextrose og 0,03 mM EDTA) og koblet til perfusionssystemet, holdt ved en temperatur på 37 grader, konstant med 95 % O2 5 procent CO2, med et konstant flow på 4 ml/min. En periode på 30 minutter blev overholdt før påbegyndelse af den eksperimentelle evaluering. (e-registrering af perfusionstryk blev udført gennem en tryktransducer koblet til perfusionssystemet, forbundet til en computerstyret polygraf med specifik integrationssoftware (PowerLab-system og Chart 7.1-software, ADInstruments, Castle Hill, Australien). Et diagram over den isolerede perfunderede nyre-eksperimentelle opsætning er vist i figur 1.

4. Evaluering af Boldines virkninger og mekanismer på nyrearterier.

Efter en stabiliseringstid på 30 minutter blev vævsintegriteten verificeret med en bolusinjektion på 120 mmol KCl. (Endotelets integritet blev kontrolleret 20 minutter senere med tilsætning af phenylephrin (300 nmol) efterfulgt af acetylcholin (300 nmol). En yderligere 20 minutters periode ventede, og derefter blev præparaterne kontinuerligt perfunderet med PSS indeholdende phenylephrin (3 µM) , hvilket er nok til at inducere en vedvarende stigning i nyreperfusionstrykket Efter stabilisering af stigningen i perfusionstrykket modtog præparaterne bolusinjektioner indeholdende 10, 30, 100 og 300 nmol boldine, og reduktionen i perfusionstrykket blev evalueret. (e bolus-injektioner af de testede stoffer blev foretaget i et slutvolumen på 10 eller 30 ul gennem adgang tæt på præparatet, med et minimalt tidsinterval på 3 minutter mellem doser. Nogle nyrepræparater blev perfunderet med PSS, der indeholdt natriumdeoxycholat (1,8) mg/ml) i 30 s for kemisk at fjerne nyrearteriernes endotel Efter infusion af natriumdeoxycholat blev almindelig PSS perfunderet i 40 min for stabilisering (e mangel på vasodilatation bekræftede endotheliumfjernelsen efter en bolusinjektion af acetylcholin. En dosis-respons-kurve (30, 100 og 300 nmol) af boldine blev genereret til præparater uden endotel. Svar blev registreret 10 s efter administration. Ændringer i perfusionstryk (i mmHg) blev registreret og sammenlignet mellem grupper.

I et andet forsøgssæt, under anvendelse af præparater med et intakt endotel, blev præparaterne perfunderet med PSS, der indeholdt 3 μM phenylephrin plus følgende midler: 100 μML-NAME (ikke-selektiv nitrogenoxidsyntasehæmmer), 1 μM indomethacin (ikke-selektivt cyclogenase-inhibitor), mM KCl (K plus -medieret depolarisering), 10 mM TEA (uspecifik kaliumkanalblokker), 10 μM glibenclamid (selektiv ATP-følsom K plus-kanalblokker), apamin 10 nM (selektiv lille-konduktans Ca2 plus - aktiveret K plus-kanalblokker ), iberiotoksin (selektiv højkonduktans Ca2 plus -aktiveret K plus kanalblokker), 1 nM charybdotoksin (selektiv høj- og mellemkonduktans Ca2 plus -aktiveret K plus kanalblokker). Efter 15 minutters perfusion blev boldine (30, 100 og 300 nmol) injiceret. Dets evne til at reducere perfusionstrykket blev sammenlignet med resultaterne opnået med kontrolpræparaterne kun perfunderet med bæreren.

5. Statistisk analyse.

resultaterne er udtrykt som middelværdien ± standardfejl af middelværdien fra seks præparater i hver gruppe. (e Statistiske analyser blev udført ved hjælp af en envejsvariansanalyse (ANOVA) efterfulgt af Bonferronis post hoc test. Værdier af p < 0.05 blev betragtet som statistisk signifikante. (e statistiske analyser blev udført ved hjælp af GraphPad Prism softwareversion 6.00 til Windows (GraphPad, La Jolla, CA, USA).

Cistanche pulver

Resultater og diskussion

Den vasodilatoriske effekt på nyrearterier ved hjælp af isolerede og perfunderede rottenyrer har været en meget brugt strategi til at vurdere de hæmodynamiske virkninger af isolerede forbindelser, med en tættere tilnærmelse til virkningsmekanismen, givet evnen til at vurdere forskellige molekylære mål [12]. I nærværende undersøgelse inducerede administrationen af ​​boldine (30, 100 og 300 nmol) i nyrernes vaskulære leje et dosisafhængigt dilatatorisk resultat (figur 2(c)), hvilket besvarede den indledende hypotese for det arbejde, der diskuterede muligheden for, at boldine har en vasodilaterende virkning i den renale arterieleje. (er den første undersøgelse, der demonstrerer de afslappende virkninger af boldine på det renale vaskulære leje. Boldins afslappende virkning på andre vaskulære væv blev imidlertid først beskrevet i 1996, da Chen et al. demonstrerede den vasodilaterende virkning af dette alkaloid i isolerede rotter thorax aorta [13].

Figur 2: Boldine dosisafhængig induceret vasorelaksation i isolerede og perfunderede nyrer. (a) Molekylær struktur af boldine. (b) Sporregistrering af nyreperfusionstryk, der viser virkningerne af acetylcholin (ACh) og boldine. (c) Effekter af boldine på perfusionstryk i endotel-intakte isolerede nyrer. (d) Virkninger af boldine på endothelium-intakte (End plus ) og endothelium-denuderede (End-) præparater. (e data er udtrykt som middelværdi ± SEM fra seks eksperimenter. ∗p < 0.05, sammenlignet med perfusionstryk efter PSS-administration (identificeret som tallet 0); # p < 0,05 sammenlignet med den tidligere dosis af boldine (a) eller endothel-denudede præparater (b).

Baseret på dette positive resultat blev der udført undersøgelser af involvering af endotelet og de underliggende mekanismer relateret til afslappende handlinger. Som afbildet i figur 2(d) var virkningerne af boldine i præparaterne, der tidligere blev administreret med natriumdeoxycholat (dvs. for at fjerne endotelet) fuldstændig fraværende (figur 2(d)), hvilket indikerer, at det funktionelle endotel er essentielt for dets vasodilaterende handling. Tilsvarende blev virkningerne af alle doser af boldine forhindret i præparater, der blev behandlet med den ikke-selektive nitrogenoxidsyntasehæmmer L-NAME (figur 3(a)), mens i præparaterne, der var perfunderet med den ikke-selektive cyclooxygenase-enzymhæmmer indomethacin, de vasorelakserende virkninger af boldine forblev uændret (figur 3(b)), hvilket indikerer, at endotel-afhængige afslappende egenskaber af boldine var afhængige af nitrogenoxid (NO)-generering og uafhængige af prostanoidproduktion.

Figur 3: Nitrogenoxids og prostanoiders rolle i de vasodilatoriske virkninger af boldine. Effekter af boldine på endotel-intakte nyrepræparater, der blev perfunderet med (a) L-NAVN eller (b) indomethacin. Dataene er udtrykt som middelværdi ± SEM fra seks eksperimenter. #p < 0.05, sammenlignet med præparater, der kun er perfunderede køretøjer.

Cistanche tubulosa

Den vigtigste endotel-afledte afslappende faktor er NO, som betragtes som en af ​​de vigtigste mediatorer af cellulære processer. I blodkar produceres NO i endotelceller fra L-arginin, som har en vasodilaterende virkning. Det diffunderer til de glatte muskelceller og interagerer med det opløselige guanylatcyclase-enzym, hvilket gør det aktivt, hvilket forårsager dannelsen af ​​cyklisk guanosinmonophosphat, hvilket resulterer i afslapning af den vaskulære glatte muskelcelle [14, 15]. I betragtning af, at endotelfjernelse eller undertrykkelse af NO-produktion gennem administration af L-NAME fuldstændigt forhindrede de vaskulære virkninger af boldine, tyder vores resultater på, at endotelet udførte en afgørende funktion ved at reducere perfusionstrykket induceret af boldine. Faktisk er virkningerne af boldine på vaskulært endotel allerede blevet beskrevet i litteraturen. Boldine-behandling forbedrede den maksimale afslapning til acetylcholin i spontant hypertensive rottes aorta [9], forbedrede den endotelafhængige afslapning i aortaerne hos streptozotocin-behandlede diabetiske rotter [16] og forbedrede endotelafhængig afslapning i aorta hos diabetiske mus [17] ].

Figur 4: Effekt af kaliumkanaler på den vasodilatoriske effekt af boldine. Effekter af boldine på endotel-intakte nyrepræparater, der blev perfunderet med (a) KCl eller (b) TEA. (e data er udtrykt som middelværdi ± SEM fra seks eksperimenter. #p < 0.05 sammenlignet med præparater, der kun er perfunderet med vehikel.

For at verificere handlingerne relateret til K plus-kanaler blev præparaterne perfunderet med en næringsopløsning, hvori 40 mM KCl blev tilsat, som inducerer K plus-medieret depolarisering, og TEA, en ikke-selektiv K plus-kanalblokker (figur 4(a) og 4(b), henholdsvis). Det blev observeret, at begge behandlinger blokerede de vasorelakserende virkninger induceret af boldine, hvilket tyder på en fremherskende rolle af K plus-kanaler i de vasodilatoriske virkninger af denne forbindelse. K plus kanaler er proteinstrukturer til stede i forskellige typer celler og fungerer som porer i membraner, der tillader passage af K plus. (de er opdelt i 4 hovedklasser: spændingsafhængige K plus kanaler, ATP-følsomme K plus kanaler, indadrettet ensretter K plus kanaler og Ca2 plus aktiverede K plus kanaler [18-20]. (e Behandling med glibenclamid, en ATP-følsom K plus-kanalblokker, opretholdt den vasorelakserende virkning af boldine uændret i alle anvendte doser (Figur 5(a)) Tilsvarende perfusionen med charybdotoksin, en selektiv høj- og mellemkonduktans Ca2 plus-aktiveret K plus-kanal blokerer (figur 6(a)), og iberiotoksin, en selektiv højkonduktans Ca2 plus-aktiveret K plus kanalblokker (figur 6(b)), modificerede ikke den vasodilatoriske virkning af boldine. På den anden side modificerede perfusionen med apamin, en selektiv Ca2 plus-aktiveret K plus-kanalblokker med lille ledningsevne, forhindrede fuldstændig den vasodilatoriske virkning af boldine ved alle testede doser (Figur 5(b)), hvilket indikerer, at denne K plus-kanalsubtype ser ud til at være afgørende for de afslappende virkninger fremkaldt af boldine. Sammenfattende, i betragtning af at nedstrømsmålene for nitrogenoxidbanen i kar inkluderer åbningen af ​​K plus-kanaler [21, 22], tyder dette sæt resultater på, at boldine-medieret endotelafhængig vasodilatation i nyrearterier afhænger af åbningen af ​​småkonduktans Ca2 plus -aktiverede K plus kanaler induceret af nitrogenoxid i glatte muskelceller.

Figur 5: Effekt af kaliumkanal-subtypeblokkere på den vasodilatoriske effekt af boldine. Effekter af boldine på endotel-intakte nyrepræparater, der blev perfunderet med (a) glibenclamid eller (b) apamin. (e data er udtrykt som middelværdi ± SEM fra seks eksperimenter. #p < 0.05 sammenlignet med præparater, der kun er perfunderet med vehikel.

Figur 6: Effekt af kaliumkanal-subtypeblokkere på den vasodilatoriske effekt af boldine. Effekter af boldine på endotel-intakte nyrepræparater, der blev perfunderet med (a) charybdotoxin eller (b) iberiotoxin. (e data er udtrykt som middelværdi ± SEM fra seks eksperimenter.

Det er bemærkelsesværdigt, at mange forbindelser isoleret fra medicinske planter i de senere år er blevet undersøgt for deres nyrevirkninger, hvilket afslører vigtige vasodilaterende, diuretiske, anti-urolitiske og beskyttende virkninger mod hypertensive skader. Nothofagin, et mono-C-glycosid af 4,2',4',6'-tetrahydroxy-dihydrochalcon fundet i Leandra dasytricha-blade, demonstrerede evnen til at inducere diurese [23], renobeskyttelse [24], vasodilatation [12] og hypotensiv effekt [25]. Forskellige forbindelser fra xanthon-klasserne isoleret fra Garcinia achachairu-grene afslørede akutte diuretiske virkninger [26, 27], forlængede vanddrivende og renobeskyttende virkninger [28] og anti-urolitiske egenskaber [29]. Desuden afslørede glykosylerede flavonoider opnået fra bladene af Bauhinia forficata vasodilatator [30], vanddrivende og nyrebeskyttende virkning [31].

Cistanche piller

Men selvom resultaterne beskrevet heri utvivlsomt peger mod deltagelse af Ca2 plus-aktiverede K plus kanaler i nyrevirkningerne induceret af boldine, er yderligere undersøgelser nødvendige for at undersøge andre molekylære mål og undertyper af kanaler ved at bruge forskellige inhibitorer kombinerede tilgange. Desuden er en anden vigtig begrænsning af undersøgelsen, at vi ikke var i stand til at udforske den receptor, der er involveret i den vasodilatoriske effekt af boldine, som stadig skal studeres i fremtiden. I betragtning af de handlinger, der allerede er beskrevet i litteraturen for dette alkaloid, tilføjer denne undersøgelse om den renale vasodilatoreffekt, hvilket bidrager til en bedre forståelse af boldines potentiale til at blive brugt som farmakoterapi eller kosttilskud.

Referencer

[1] M. d. F. Agra, PF d. Freitas og JM Barbosa-Filho, "Synopsis af planter kendt som medicinske og giftige i det nordøstlige Brasilien," Revista Brasileira de Farmacognosia, vol. 17, nr. 1, s. 114-140, 2007.

[2] MGL Brandão, GP Cosenza, RA Moreira og RLM Monte-Mor, "Lægeplanter og andre botaniske produkter fra den brasilianske officielle farmakopé," Rev Bras Farmacogn, vol. 16, s. 408-420, 2006.

[3] C. Viegas, VS Bolzani, J. Eliezer og EJ Barreiro, "(e naturlige produkter og den moderne medicinske kemi," Quimica Nova, bind 29, nr. 2, 2006.

[4] ALTG Ruiz, D. Tafarello, VHS Souza og JE Carvalho, "Farmakologi og toksikologi af Peumus boldus og Baccharis genistelloides," Rev. bras. Farmakognosi. vol. 18, nr. 2, 2008.

[5] P. O'Brien, C. Carrasco-Pozo og H. Speisky, "Boldine og dets antioxidant- eller sundhedsfremmende egenskaber," Chemico-Biological Interactions, vol. 159, s. 1-17, 2006.

[6] YY Jang, JH Song, YK Shin, ES Han og CS Lee, "Beskyttende effekt af boldine på oxidativ mitokondriel skade hos streptozotocin-inducerede diabetiske rotter," Pharmacological Research, vol. 42, nr. 4, s. 361-371, 2000.

[7] T. Boeing, LNB Mariano, AC Dos Santos, et al., "Gastrobeskyttende virkning af alkaloid boldine: involvering af ikke-protein sulfhydrylgrupper, prostanoider og reduktion af oxidativ stress," Chemico-Biological Interactions, vol. 327, artikel-id 109166, 2020.

[8] YS Lau, WC Ling, D. Murugan og MR Mustafa, "Boldine lindrer vaskulært oxidativt stress og endotel dysfunktion," Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 65, nr. 6, s. 522-531, 2015.

[9] Y.-S. Lau. , 2012.

[10] GI G´omez og V. Velarde, "Boldine forbedrer nyreskade i Goldblatt 2K1C-modellen og undgår stigningen i TGF-," International Journal of Molecular Sciences, vol. 19, nr. 7, s. 1864, 2018.

[11] R. Hern'andez-Salinas, AZ Vielma, MN Arismendi, MP Boric, JC S'aez og V. Velarde, "Boldine forhindrer nyreforandringer hos diabetiske rotter," Journal of Diabetes Research, vol. 2013, artikel-id 593672, 2013.

[12] AAM Marques, CHF da Silva, P. de Souza, et al., "Nitric oxide og Ca2 plus-aktiverede højkonduktans K plus kanaler medierer nothofagin-induceret endothelium-afhængig vasodilatation i den perfunderede rottenyre," Chemico- Biologiske interaktioner, vol. 327, artikel-id 109182, 2020.

[13] KS Chen, FN Ko, CM Teng og YC Wu, "Antiplatelet and vasorelaxant actions of some aporphinoids," Planta Medica, vol. 62, nr. 2, s. 133-136, 1996.

[14] GA Shiekh, T. Ayub, SN Khan, R. Dar og KI Andrabi, "Reduceret nitratniveau hos personer med hypertension og diabetes," Journal of Cardiovascular Disease Research, vol. 2, nr. 3, s. 172-176, 2011.

[15] ES Underbakke, AT Iavarone, MJ Chalmers, et al., "Nitric oxide-induced conformational changes in soluble guanylate cyclase," Structure, vol. 22, nr. 4, s. 602-611, 2014.

[16] YS Lau, XY Tian, ​​Y. Huang, D. Murugan, FI Achike og MR Mustafa, "Boldine beskytter endotelfunktionen i hyperglykæmi-induceret oxidativ stress gennem en antioxidantmekanisme," Biochemical Pharmacology, vol. 85, nr. 3, s. 367-375, 2013a.

[17] YS Lau, XY Tian, ​​MR Mustafa, et al., "Boldine forbedrer endotelfunktionen ved diabetisk død/død gennem hæmning af angiotensin II-medieret BMP4-oxidativ stress-kaskade," British Journal of Pharmacology, vol. . 170, nr. 6, s. 1190-1198, 2013b.

[18] M. Baranowska, H. Kozłowska, A. Korbut og B. Malinowska, "Kaliumkanaler i blodkar: deres rolle i sundhed og sygdom," Postepy Higieny I Medycyny Doswladczalnej, vol. 61, s. 596-605, 2007.

[19] WF Jackson, "Kaliumkanaler i den perifere mikrocirkulation," Microcirculation, vol. 12, nr. 1, s. 113-127, 2005.

[20] BF Palmer og DJ Clegg, "Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis," Advances in Physiology Education, vol. 40, nr. 4, s. 480-490, 2016.

[21] SL Archer, JM Huang, V. Hampl, DP Nelson, PJ Shultz og EK Weir, "Nitric oxide and cGMP forårsager vasorelaxation ved aktivering af en charybdotoksin-følsom K-kanal ved cGMP-afhængig proteinkinase," Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 91, nr. 16, s. 7583-7587, 1994.

[22] VM Bolotina, S. Najibi, JJ Palacio, PJ Pagano og RA Cohen, "Nitrogenoxid aktiverer direkte calcium-afhængige kaliumkanaler i vaskulær glat muskulatur," Nature, vol. 368, nr. 6474, s. 850-853, 1994.

[23] CLB de Almeida, T. Boeing, LB Somensi, et al., "Diuretisk, natriuretisk og kaliumbesparende virkning af nothofagin isoleret fra Leandra dasytricha (A. Gray) Cogn. blade i normotensive og hypertensive rotter," Chemico- Biologiske interaktioner, vol. 268, s. 103-110, 2017.

[24] CLB de Almeida, V. Cechinel-Filho, T. Boeing et al., "Forlænget vanddrivende og saluretisk virkning af nothofagin isoleret fra Leandra dasytricha (A. Gray) Cogn. blade i normotensive og hypertensive rotter: rolle som antioxidantsystem og nyrebeskyttelse," Chemico-Biological Interactions, vol. 279, s. 227-233, 2018.

[25] CH da Silva, RA Palozi, P. de Souza, et al., "Nitric oxide/cGMP signaling pathway and kaliumkanaler bidrager til hypotensive virkninger af nothofagin," Minerva Cardioangiologica, vol. 68, nr. 6, s. 602-608, 2020.

[26] LN Bolda Mariano, T. Boeing, R. d. CMV d. AF da Silva et al., "1,3,5,6-Tetrahydroxyxanthon, et naturligt xanthon, inducerer diurese og hilser hos normotensive og hypertensive rotter," Chemico-Biological Interactions, vol. 311, artikel-id 108778, 2019.

[27] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel-Filho, R. Niero, L. Mota da Silva og P. de Souza, "(e akutte vanddrivende virkninger med lave doser af naturlige prenylerede xanthoner i rotter, " European Journal of Pharmacology, bind 884, artikel ID 173432, 2020.

[28] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, et al., "Forlængede vanddrivende og genbeskyttende virkninger af en xanthon opnået fra Garcinia achachairu rusby i normotensive og hypertensive rotter," Evid-baseret komplement alternativ medicin, vol. 2021, artikel-id 5510053, 9 sider, 2021.

[29] LNB Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, R. Niero, L. Mota da Silva og P. de Souza, "1,3,5,6-tetrahydroxyxanthon fremmer diurese, nyrebeskyttelse og anti-urolitiske egenskaber hos normotensive og hypertensive rotter," Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 73, nr. 5, s. 700-708, 2021.

[30] CC Cechinel-Zanchett, R. d. CMV d. AF da Silva, A. Tenfen, et al., "Bauhinia forficata link, en brasiliansk lægeplante, der traditionelt anvendes til behandling af kardiovaskulære lidelser, udøver endotelafhængig og uafhængig vasorelaxation i thorax aorta hos normotensive og hypertensive rotter," Journal of Ethnopharmacology, vol. . 243, s. 112118, 2019.

[31] CC Cechinel-Zanchett, LN Bolda Mariano, T. Boeing et al., "Diuretisk og nyrebeskyttende effekt af kaempferol 3- O-Alpha-l-rhamnoside (afzelin) i normotensive og hypertensive rotter," Journal of Natural Products, vol. 83, nr. 6, s. 1980-1989, 2020.

Priscila de Souza, 1 Rita de C´assia Vilhena da Silva, 1 Luisa Mota da Silva, 1 Viviane Miranda Bispo Steimbach, 1 Karyne Garcia Tafarelo Moreno, 2 og Arquimedes Gasparotto Junior 2

1 Graduate Program in Pharmaceutical Sciences, Nucleus of Chemical-Fharmaceutical Investigations (NIQFAR), University of Vale do Itaja´ı, Itaja´ı, SC, Brasilien

2 Laboratorium for elektrofysiologi og kardiovaskulær farmakologi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul, Brasilien