Gavnlige virkninger af eksogene ketogene kosttilskud på aldringsprocesser og aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, del 3

2.4. Mitokondriel dysfunktion

Mitokondriel dysfunktion er forbundet med faldet i mitokondriel aktivitet, såsom defekt i åndedrætskæden, fald i ATP-syntese og -niveau samt stigning i ROS-produktion.

En voksende mængde forskning viser, at nedsat mitokondriel aktivitet kan skade folks hukommelse. Mitokondrier er en vigtig komponent i cellen. De er ansvarlige for at omdanne energi til de kemikalier, cellen har brug for, og derved understøtte cellens overlevelse og funktion. Mitokondrier er ikke kun centrum for energiomdannelse, men er også tæt forbundet med cellemembraner, endoplasmatisk retikulum og andre cellulære strukturer. De spiller en afgørende rolle i regulering af cellemetabolisme, opretholdelse af cellehomeostase og beskyttelse af celler mod oxidativ stressskader.

Undersøgelser har fundet, at mitokondriel dysfunktion er tæt forbundet med hukommelsesfald. For eksempel er antallet og funktionen af ​​mitokondrier i hjerneceller hos Alzheimers patienter betydeligt reduceret, og mitokondrielle DNA-skader eller mutationer kan også føre til forekomst og progression af demens. Derudover har nogle undersøgelser også fundet, at svækket mitokondriel antioxidantkapacitet, forsinket energimetabolisme og forstyrret calciumionmetabolisme også er relateret til hukommelsesnedgang.

Men vi skal også se på den positive side. Ved at fremme mitokondriefunktion og sundhed kan vi forbedre hukommelsen og forebygge mange aldersrelaterede sygdomme. Her er nogle enkle måder at hjælpe dig med at opretholde sunde mitokondrier:

1. Spis en afbalanceret kost. Passende mængder af næringsstoffer bør indtages i kosten, herunder vitaminer, mineraler, proteiner, kulhydrater og fedtstoffer. Vær særlig opmærksom på indtagelsen af ​​antioxidanter rige på B-vitamin, C-vitamin, E-vitamin, selen, zink mv.

2. Fortsæt med at træne. Moderat træning kan fremme sundheden i det kardiovaskulære og respiratoriske system og forbedre mitokondriernes metaboliske effektivitet og driftskapacitet.

3. Undgå dårlige vaner såsom overdrevent drikkeri, rygning, overspisning osv., hvilket vil skade dit helbred.

4. Sov godt. Søvn spiller en vigtig rolle i genopretning og vedligeholdelse af mitokondriefunktion. Det anbefales at sikre 7-8 timers søvn om natten, opretholde en regelmæssig biologisk klokkerytme og forsøge at undgå at være oppe til sent om natten.

Kort sagt bør vi være opmærksomme på mitokondriers sundhed og funktion og fremme mitokondriernes normale funktion og metabolisme ved at opretholde en sund livsstil og en afbalanceret kost, og derved forbedre hukommelsen og beskytte fysisk sundhed. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at øge hukommelsen

Dette kendetegn for aldring kan fremkaldes af for eksempel nedsat mitokondriel biogenese, defekt mitofagi og mtDNA-mutationer, der fører til processer (f.eks. forbedring af inflammatoriske processer), som kan reducere levetiden, forstærkning og risikoen for aldersrelaterede sygdomme [69.153 ].

Faktisk er det blevet påvist, at fald i mitokondriefunktioner eller beskadigelse af mitokondrier også kan være i baggrunden for udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme [154] gennem overdreven ROS-dannelse, der fører til inflammation og genomisk ustabilitet. Disse processer kan forbedre cellulær alderdom, ældningsprocesser og udvikling af aldersrelaterede sygdomme [154].

Det blev også påvist, at et øget niveau af ROS kan generere beskyttende, homøostatiske (lindrende) processer (f.eks. på levetidsbegrænsende cellulære processer via ROS-afhængige, beskyttende, stress-respons-veje), men ved ældningsfremskridt over et vist niveau , ROSkan fremkalde (forværre) aldersrelaterede skader [155].

Det blev påvist, at autofagi (og mitofagi) faldt med alderen [156], hvilket kan generere en ophobning af beskadigede mitokondrier og derved øge inflammation (f.eks. via øget ROS-niveau-fremkaldt aktivering af NLRP3/NOD-lignende receptor pyrin domæne 3 og NF-KB ), celledød (f.eks. gennem aktivering af caspaser og mitokondriel permeabilitetsovergang/mPT-pore ved overskydende ROS) og DNA-skade (ved ROS, der fører til stigning i apoptotisk signalering, såsom p53) [153].

Desuden er det blevet påvist, at defekter i mitokondrier og autofagi (derved aggregering af ikke kun -synuclein og A-peptid, men også svækkede mitokondrier) kan have en rolle i udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme, såsom Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom [153,156-158].

Således kan lægemidler eller indgreb, såsom kaloriebegrænsning, som kan fremme autofagi og mitofagi, derfor hæmme mitokondriel dysfunktion, ROS-produktion, aggregering af toksiske proteiner, inflammation, celledød og celleældning, forsinke aldersrelateret degeneration, forlænge sund levetid og lindre neurodegenerative sygdomme [159-161].

Faktisk blev det for eksempel påvist, at SIRT1 har en rolle i elimineringen af ​​beskadigede mitokondrier via autofagi (ved øget aktivitet af autofagiproteiner) [162-164] og i mitokondriel biogenese (stigning i mitokondriel biogenese) via øget transkriptionel cofaktor PGC{{3 }} aktivitet [87] (figur 1), hvorimod en mitokondriel deacetylase SIRT3 kontrollerer (sænker) ROS-niveauet ved at forbedre antioxidantaktiviteten af ​​superoxiddismutase 2 (SOD2) under kaloriebegrænsning, hvilket fører til øget oxidativ stressresistens [165].

Desuden blev det også påvist, at øget SIRT3-aktivitet kan undertrykke mPT-poredannelse, hvilket kan forhindre mitokondrielle dysfunktioner [166]. Det blev også påvist, at PGC-1-aktivering kan forbedre mitokondriel biogenese og forbedre mitokondriel energimetabolisme, hvilket øger levetiden og beskytter mod neurodegenerative sygdomme [167].

PGC-1 kan binde og co-aktivere transkriptionsfaktoren PPAR (tilhører superfamilien af ​​nukleare receptorer) og fremmer ikke kun mitokondriel biogenese, men også SOD- og katalaseaktivitet, glukosemetabolisme og oxidativ phosphorylering [162.168-170], hvorimod reducerer niveauet af NF-KB og pro-inflammatoriske cytokiner [171,172], såvel som A generation [173,174].

Faktisk kan et reduceret niveau af PGC1- resultere i nedsat mitokondriel respiration og forbedrede inflammatoriske processer [175]. Desuden kan mitokondriel afkobling via overekspression af afkoblingsprotein 1 (UCP1) også øge levetiden [176].

2.5. Ændret intercellulær kommunikation: Øgede inflammatoriske processer

Aldringsprocesser er også forbundet med dysregulering af celle-celle-forbindelse og intercellulær kommunikation, hvilket blandt andet fører til steril (aktivering af immunrespons uden fremkomst af patogener), kronisk lavgradig inflammation (kaldet "inflammerende") med aktivering af NF-κB samt øget syntese og frigivelse af proinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1 og TNF-/tumornekrosefaktor-) [69,125,177,178].

Forøgelse af inflammatoriske processer og proinflammatoriske cytokinniveauer kan også forstærke (udløse) ældningsprocesser, for eksempel gennem øget aktivering af intracellulær multiproteinsensor NLRP3-inflammasom, den senescerende celler-fremkaldte frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og NF-KB-niveau og signalering [177,179,180]. Autofagsvigt i gamle organismer (f.eks. nedsat aktivitet af autofagi) og hos patienter med Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom [181,182] blev også påvist.

Det blev foreslået, at aldring (f.eks. nedsat autofagi efter alder) kan stimulere NF-KB-signalering, hvilken transkriptionsfaktor NF-KB (svarende til stigning i ROS ved mitokondrier og aggregering af A ) stimulerer inflammatoriske processer, for eksempel via øget NLRP3-ekspression og IL-1-frigivelse [161,179,183-185], hvorimod autofagisk optagelse af beskadigede mitokondrier (resulterende fald i ROS-niveau) undertrykker NLRP3-stimulering [161]. Det blev således foreslået, at autofagi kan generere en antiinflammatorisk virkning ved at hæmme NLRP3-inflammasom og derved mindske NLRP-3-fremkaldt spaltning af pro-IL-1 til dets aktive form/IL-1 af caspase -1 [186.187]førende til forsinkelser i ældningsprocesser [180].

Desuden falder reaktionsevnen af ​​AMPK-signalering med alderen [180.188], hvilket mindsker dets hæmmende aktivitet på NF-KB-signalering [82] (Figur 1) og forringer autofagisk aktivitet, hvilket fører til øget oxidativt stress og aktivering af inflammasomer [180] og kan svække levetiden [82] ].

Da mTORC1 er i stand til at hæmme autofagi (f.eks. mitofagi eller makroautofagi af ændrede proteiner), kan alle lægemidler eller indgreb, som kan hæmme mTORC1 (f.eks. kaloriebegrænsning, der fører til mTOR-hæmning), være potente forsinkere af ældningsprocesser og forstærke levetiden via hæmning af inflammation [180 ] (Figur 1), som kan lindre ikke kun neuroinflammation, men også neurodegeneration og relaterede sygdomme, såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateralsklerose [183,189]. Faktisk var inhibering af NF-KB-signalering i stand til at forhindre aldersrelaterede funktioner i musemodeller, der forlængede deres levetid [190].

2.6. Cellulær alderdom

Cellulær alderdom kan fremkaldes af intracellulære og ekstracellulære, genomiske og epigenenomiske skadelige stimuli og skader, der resulterer i kendetegn for aldring (fx aldersrelateret stress: oxidativ stress og telomerforkortelse; metabolisk såvel som ER-stress; mitokondriel dysfunktion, tab af proteostase) [ 191-193].

Et af hovedtræk ved aldring er forstærkningen af ​​cellulær senescens (irreversibel cellecyklusstandsning reguleret af f.eks. telomernedslidning/DNA-skade-fremkaldt p53-afhængig DNA-skaderespons, hvor p53 aktiveres).

Overdreven akkumulering af senescerende celler, hvilke celler nedsætter vævsregenerering og er resistente over for apoptose (f.eks. ved opregulering af antiapoptotisk Bcl-2/Bcell lymfom-2 familieproteiner, hvilket resulterer i resistens over for apoptose-inducerende signaler), kan fremkalde skadelige processer på omgivende celler ved sekretion af proinflammatoriske midler (SASP-faktorer, f.eks. IL-1) og andre komponenter (f.eks. IGF-1) [2,191,194,195].

For eksempel viser tidligere undersøgelser, at akut administration af IGF-1 kan fremme celleproliferation og overlevelse, hvorimod forlænget administration af IGF-1 fremmer cellevækststandsning og alderdom (og sidstnævnte fremmer ældningsprocesser og hæmmer tumordannelse) via SIRT1 hæmning og øget p53-aktivitet (ved øget acetylering) [196] og undertrykkelse af autofagi (f.eks. via mTOR) [197] (figur 1).
Faktisk kan SIRT1 ikke kun inhibere DNA-skade, men også cellulær senescens via deacetylering (hæmning) af p53, hvilket resulterer i anti-aldringseffekter [198]. I modsætning til cellulær senescens opstår cellulær hvile, når ernærings- eller vækstfaktorniveauer er meget lave (eller mangler), hvilket fører til en reversibel cellecyklusstandsning. I denne tilstand kan cellerne hæmme initieringen af ​​celleældning [199] og spille en rolle i opretholdelsen af ​​stamness [200]. Uanset hvor cellulær balance opretholdes, er cellernes alderdom et tveægget sværd [2].

For eksempel kan cellulær senescens reducere leverfibrose [201], fremme vævsreparation og spille en rolle i ikke kun fysiologiske, men også patofysiologiske processer (f.eks. embryogenese og sårheling) [195] og forhindre kræftudvikling [202], men overdrevet svækkelse af processer med ældning af celler og akkumulering af ældende celler kan generere (eller øge) aldring og som følge heraf udvikling af aldersrelaterede sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og kræft [192, 195, 203-205].

Medicin til cellulær alderdom kræver derfor omhyggelig opmærksomhed. Under glucose-depriverede forhold forstærker AMPK-induceret p53-aktivering cellulær overlevelse (p53-afhængig metabolisk standsning), men overdreven (varig) AMPK-aktivering fører til øget p53-afhængig cellulær senescens [206,207]. Imidlertid kan ikke kun SIRT, men også AMPK-aktivering forbedre cellulær senescens via for eksempel inhibering af proinflammatoriske mediatorer [5,81,82] (figur 1).

2.7. Tab af proteostase og stamcelleudmattelse

Nedsat proteinhomeostase (tab af proteostase) efter alder kan også være i baggrunden af ​​aldring og relaterede sygdomme (f.eks. neurodegenerative sygdomme), der fører til dysregulering af proteinsyntese, nedbrydning og proteinaggregering, disaggregering, samling, foldning og trafficking [208 ].

For eksempel faldt aktiviteten af ​​f ubiquitin-proteasomsystemet og autofagi med alderen [209], hvorimod den øgede aktivitet af f-proteostase-netværket (f.eks. forbedret autofagi) forlængede helbredstiden og levetiden [210]. Hæmning af mTOR-veje (f.eks. ved kaloriebegrænsning gennem nedsat proteinsyntese og aktivering af autofagi) kan forbedre proteinhomeostase og forlænge levetiden [211.212] (Figur 1).

Det er blevet påvist, at opretholdt mitokondriel proteostase forlængede levetiden og reducerede A-proteinaggregation i Alzheimers sygdomsmodeller [213]. Desuden kan nedsat aktivitet af den autofagi-lysosomale vej have en rolle i udviklingen af ​​både Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative sygdomme [77].

Faktisk var aktivering af mitofagi (hvorved autofagi-lysosomal veje bevæger sig beskadigede/dysfunktionelle mitokondrier) i stand til at øge levetiden hos orme og reversekognitive underskud i modeller af Alzheimers sygdom [214,215]. AMPK-aktivering kan deltage i opretholdelsen af ​​proteostase via inhibering af mTOR og phosphorylering af eIF2 (eukaryotisk initieringsfaktor 2; hvilket resulterer i svækkelse af proteinsyntese) og via aktivering af autofagi [79,80] (figur 1). Desuden blev det også demonstreret, at autofagi kan forbedres via inhibering af mTOR af SIRT1 [216] (figur 1).

Aktivering afAMPK/SIRT1 og inhibering af mTOR (mTORC1, men ikke mTORC2, fordi sidstnævnte er påkrævet for autofagi) aktivitet kan således være et lovende mål i anti-aging terapi [77]. Faktisk kan aldring og aldersrelaterede sygdomme opregulere mTORC1 [77] 69]. Stamcelleudmattelse kan have en rolle i ældning og fremkomsten af ​​aldersrelaterede sygdomme gennem tabet af cellers, vævs, es og organers regenerative evne.

For eksempel falder aktiviteten og antallet af hæmatopoietiske celler og intestinale stamceller med alderen, hvilket fører til et fald i lymfoidcelleantal og adaptivt immunrespons, en stigning i risikoen for udvikling af anæmi og myeloidcelleantal, såvel som funktionsfejl i tarmfunktioner [217,218] . Desuden blev et aldersafhængigt fald i n-funktionen af ​​andre stamceller, såsom neuronale stamceller, også påvist [71].

Det blev foreslået, at stamcelleældning kan fremkaldes af flere faktorer, såsom DNA-beskadigelse og mutation, cellulær alderdom, defekter i proteostase, mitokondriel dysfunktion og telomernedslidning [63,71].

Således kan vi konkludere, at aktivering af AMPK/SIRTs-modulerede signalveje, hæmning af mTOR-effekter (f.eks. ved inhibering af IIS-vej) og modulering af genekspression (f.eks. ved HDAC-hæmmere) kan lindre ældningsprocesser (kendetegn) gennem direkte og indirekte måde (f.eks. forbedring af et af aldrende kendetegn, såsom telomernedslidning, kan forbedre andre aldringskendetegn, såsom ældning og mitokondriel dysfunktion), hvilket fører til forlænget levetid og forsinker fremkomsten af ​​neurodegenerative sygdomme.

For more information:1950477648nn@gmail.com