Gavnlige virkninger af eksogene ketogene kosttilskud på ældningsprocesser og aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme, del 1

Abstrakt:

Menneskets forventede levetid er steget kontinuerligt frem til i dag, men deres helbredsstatus (sundhedsperiode) blev ikke forbedret i tilsvarende omfang. For at mindske den enorme medicinske, økonomiske og psykologiske byrde, der opstår som følge af denne uoverensstemmelse, er det nødvendigt med en forbedring af sundheden, hvilket fører til at forsinke både ældningsprocesser og udviklingen af ​​aldersrelaterede sygdomme og derved forlænge levetiden.

Forventet levetid er den tid, en person kan overleve i denne verden, og den påvirkes af mange faktorer, såsom gener, kost, levevaner osv. Hukommelse er en af ​​de vigtigste evner i den menneskelige hjerne. Det kan hjælpe os med at indhente information, registrere livsfragmenter og træffe korrekte beslutninger. Er der et forhold mellem de to?

Undersøgelser har fundet ud af, at der faktisk er en sammenhæng mellem forventet levetid og hukommelse. Efterhånden som mennesker bliver ældre, falder deres forventede levetid gradvist. Men hvis de kan opretholde et vist niveau af sundhed, såsom at dyrke motion og vedligeholde gode spisevaner, forlænges deres forventede levetid også. Ligeledes falder folks hukommelse gradvist, efterhånden som de bliver ældre. Men hvis de kan tage skridt til at forbedre deres hukommelsesevner, vil deres hjerner forblive unge og fleksible.

Som vi sagde, er forholdet mellem forventet levetid og hukommelse komplekst, men der er en sammenhæng. Selvom folk ikke kan bestemme deres gener eller forventet levetid, kan de forbedre deres helbred og hukommelse gennem deres indsats. For eksempel kan motion, opretholde gode søvnvaner og spise mere frisk frugt og grøntsager hjælpe med at forbedre det generelle helbred og hjernefunktionen. Derudover kan regelmæssig hjernemotion, indlæring af nye færdigheder og viden, deltagelse i sociale aktiviteter osv. også være med til at forbedre hukommelsen.

Sammenfattende er der en sammenhæng mellem forventet levetid og hukommelse, men den er ikke absolut. Uanset længden af ​​den forventede levetid, bør vi værne om hver dag i livet og forbedre vores sundheds- og lykkeindeks gennem en sund livsstil og en positiv holdning. Lad os nyde livets vidunderlige rejse sammen! Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglycosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed gennem en række forskellige veje.

Klik på kender 10 måder at forbedre hukommelsen

Udviklingen af ​​nye terapeutiske værktøjer til at lindre ældningsprocesser og relaterede sygdomme og øge den forventede levetid er således et emne af stigende interesse. Det er almindeligt accepteret, at ketose (forhøjede ketonniveauer i blodet, f.eks. -hydroxybutyrat) kan generere neurobeskyttende virkninger.

Ketose-fremkaldte neurobeskyttende virkninger kan føre til forbedring af sundhedsstatus og forsinke både aldring og udvikling af relaterede sygdomme gennem forbedring af mitokondriefunktion, antioxidant- og antiinflammatoriske virkninger, histon- og non-histonacetylering, -hydroxybutyrylering af histoner, modulering af neurotransmittersystemer og RNA funktioner.

Administration af eksogene ketogene kosttilskud har vist sig at være en effektiv metode til at inducere og opretholde en sund tilstand af ernæringsmæssig ketose. Som følge heraf kan eksogene ketogene kosttilskud, såsom ketonsalte og ketonestere, afbøde ældningsprocesser, forsinke begyndelsen af ​​aldersrelaterede sygdomme og forlænge levetiden gennem ketose.

Denne gennemgang har til formål at opsummere de vigtigste kendetegn ved ældningsprocesser og visse signalveje i forbindelse med (formodede) gavnlige påvirkninger af eksogene ketogene kosttilskud fremkaldt ketose på levetid, ældningsprocesser, de mest almindelige relaterede neurodegenerative sygdomme (Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk laterale sygdomme). sklerose), samt nedsat indlærings- og hukommelsesfunktion.

Nøgleord: ketogent tilskud; ketose; aldring; levetid; neurodegenerativ sygdom; læring; hukommelse.

1. Introduktion

Ældningsprocesser resulterer i det irreversible fald i normale fysiologiske funktioner (tidsafhængig funktionsnedgang) og aldersrelaterede sygdomme. Det er blevet påvist, at adskillige gener og miljøfaktorer kan modulere cellulære funktioner, hvilket fører til fremkomsten af ​​ældningskendetegn, såsom cellulær alderdom, mitokondriel dysfunktion, tab af proteostase, telomernedslidning, dereguleret næringsstofsansning, stamcelleudmattelse og epigenetiske ændringer [12, ].

Disse ændringer kan for eksempel generere kronisk inflammation og aldring, der fører til øget risiko for aldersrelaterede kroniske sygdomme, såsom neurodegenerative sygdomme (f.eks. Alzheimers sygdom), osteoporose, hjerte-kar-sygdomme, kræft, diabetes, sarkopeni og slidgigt [1,2] ].En verdensomspændende stigning i den ældre befolkning er blevet forudsagt, da omkring 9 % af befolkningen var over 65 år i 2019, og hvilket antal blev forudsagt at stige til omkring 17 % i 2050 [3,4].

Menneskets levetid er stigende som et resultat af flere og mere effektive terapeutiske værktøjer og forbedring af levevilkårene, men patienternes helbredstilstand forbedres ikke med samme intensitet. Således stiger forekomsten af ​​aldersrelaterede sygdomme, såsom neurodegenerative sygdomme, kontinuerligt hvert år [5,6], og konsekvenserne af ældningsprocesser og relaterede sygdomme genererer enorme medicinske, psykologiske og økonomiske byrder for menneskeheden [7].

For at mindske de negative konsekvenser af ældningsprocesser og relaterede sygdomme og derved afbøde deres negative virkninger på sundhed og økonomi, blev der udviklet adskillige lægemidler, som gennemgår kliniske forsøg.

For eksempel kan rapamycin og dets analoger [8-10], metformin [11,12], sirtuin (SIRT) aktivatorer [13,14] og senolytika (til eliminering af senescerende celler) [15] modulere aldringsmekanismer, og som en konsekvens, øge levetiden og mindske risikoen for aldersrelaterede sygdomme.

Men for at forhindre, lindre og forsinke aldersrelaterede processer og sygdomme, for at forlænge helbredsspændvidden og for at forbedre livskvaliteten for den ældre befolkning, er udviklingen af ​​sikrere og mere effektive lægemidler og terapeutiske værktøjer nødvendig. Eksogene ketogene kosttilskud ( EKS'er), såsom ketonestere (KE'er, f.eks. R,S-1,3-butandiol-acetoacetatdiester), ketonsalte (KS'er, f.eks. Na+/K+- -hydroxybutyrat/HBmineral salt), og mellemkædede triglycerider (MCT'er/MCT-olier indeholdende f.eks. ca. 60% capryltriglycerid og 40% caprintriglycerid) har vist sig at være effektive, når de bruges sammen med normal kost til at inducere og opretholde et øget blodketonniveau (ketose) [ 16-20].

Det er blevet påvist, at niveauet af EKSs-induceret ketose kan ændre sig efter alder og køn [21]. Ketonstoffer (f.eks. HB og acetoacetat) kan trænge ind i centralnervesystemet (CNS) via monocarboxylattransportører og kan bruges til ATP (adenosintrifosfat) syntese via Krebs-cyklussen i hjerneceller [22-25]. Det er blevet påvist, at EKS'er kan generere hurtig (0,5-6 timer efter administration) og mild til moderat [19,26-29] terapeutisk ketose (ca. 1-7 mM) [30,31].

For at opretholde terapeutisk sygdom, der fører til positive resultater, skal administration af forskellige mængder af EKS'er gentages i flere dage eller op til flere måneder afhængigt af sygdommen, dosis og typen af ​​EKS'er. For eksempel var administration af 30 g MCT-drik/dag i 6 måneder og 75 gKE/dag i 4 uger i stand til at fremkalde gavnlige effekter hos patienter med henholdsvis mild kognitiv svækkelse og type 2-diabetes [32,33].

Det er imidlertid blevet foreslået, at ikke kun disse, men andre EKS'er kan være effektive og sikre ketonlegeme-forstadier til behandling af sygdomme hos mennesker gennem øgede HB-niveauer (ketose) [29,32,34,35]. Det er blevet påvist, at EKS'er er veltolererede og sikre (med milde bivirkninger, hvis nogen) [19,26,28,29,33,36]. Desuden kan administrationen af ​​EKS'er omgå både diætrestriktioner og negative virkninger af ketogene diæter (f.eks. nefrolithiasis, forstoppelse og hyperlipidæmi) [37]. Således kan administration af EKS'er være en sikker og effektiv alternativ metabolisk terapi til den ketogene diæt.

Det er også blevet påvist, at administrationen af ​​EKSs-genereret therapeuticketosis kan fremkalde gavnlige virkninger på CNS-sygdomme [34,38,39]. For eksempel kan KE'er, KS'er og MCT-olier fremkalde anti-anfalds- og anti-epileptiske effekter [36,40-42], angstdæmpende påvirkning [26,43,44], regenerering af nervesystemskader [45] og lindre virkninger onneurodegenerative sygdomme (såsom Alzheimers sygdom) [41,46-48].

Disse gavnlige virkninger blev sandsynligvis induceret gennem ketose-fremkaldte neurobeskyttende effekter, for eksempel ved forbedrede mitokondriefunktioner, forbedrede ATP-niveauer, nedsatte inflammatoriske processer og nedsat oxidativt stress [23,24,34,49,50]. Desuden kan ketonstoffer modulere ældningsprocesser og derved forlænge levetiden og forsinke udviklingen af ​​aldersrelaterede sygdomme, såsom neurodegenerative sygdomme.

Det er blevet påvist, at ikke kun ketogene diæter, men også administration af EKS'er kan øge og vedligeholde blodets ketonlegemeniveauer [19,26-29], hvilke ketonstoffer, såsom HB, kan fremme anti-aldringseffekter [35,51,52] . Desuden blev det påvist, at HB, som et endogent ligandmolekyle, kan aktivere hydroxycarboxylsyrereceptoren 2 (HCAR2 eller GPR109Areceptor) [53,54]. HCAR2-receptorer udtrykkes ikke kun i makrofager, men også i hjernecellerne, hovedsageligt i mikroglia, såvel som astrocytter og neuroner [54-56].

Således kan HB-molekylet via for eksempel HCAR2-receptorer modulere ikke kun fysiologiske, men også patofysiologiske processer i hjernen, der er forbundet med aldring og neurodegenerative sygdomme [55,57,58]. Baseret på litteraturen kan en stigning i HB-niveau være den vigtigste faktor, der bidrager til de gavnlige effekter på aldring, levetid og aldersrelaterede sygdomme efter administration af EKS'er. Det er faktisk blevet påvist, at HB reducerede denne nescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) hos pattedyr [59] og forlængede levetiden for C. elegans [60].

Derfor fokuserede vi i dette reviewpapir på HB-genererede lindrende effekter. Selvom begrænset evidens understøtter den lindrende indflydelse af EKS'er på levetid, ældningsprocesser og relaterede CNS-sygdomme, kan vi antage, at EKS'er-fremkaldt en stigning i blod-HB-niveauet kan modulere (lindre) aldringsprocesser og forbedre symptomer på aldersrelaterede sygdomme gennem deres neurobeskyttende virkninger. kan derfor forsinke både aldring og udvikling af relaterede sygdomme og forlænge levetiden.

Denne gennemgang diskuterer kendetegnene for aldring og formodede anti-aging molekylære mekanismer (veje), hvormed EKS'er kan være i stand til at udøve deres gavnlige virkninger på levetid, helbred, aldring, de mest almindelige aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme (Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk laterale sklerose), samt indlæring og hukommelse.

2. Hovedtræk ved aldringsprocesser

Det er blevet påvist, at aldring er den mest almindelige risikofaktor for fremkomsten af ​​neurodegenerative sygdomme [2]. Faktisk, efterhånden som den forventede levetid for mennesker stiger, lider flere og flere mennesker af forskellige typer neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom [61].

Desuden er det blevet påvist, at udvikling og forekomst af de mest almindelige neurodegenerative sygdomme, Alzheimers sygdom (f.eks. karakteriseret ved ekstracellulær senil, amyloid-/A-plak og neurofibrillært sammenfiltring/hyperfosforyleret og fejlfoldet Tau-akkumulering i hjernen; svækkelse af indlæring og hukommelse), Parkinsons sygdomme (f.eks. karakteriseret ved akkumulering af -synuclein og tab af dopaminerge neuroner; rysten og muskelstivhed) og amyotrofisk lateral sklerose (f.eks. akkumulering af TAR DNA-bindende protein 43; progressiv degeneration af motorneuroner og motoriske defekter; muskelsvaghed) fremmes af aldring [6,62-64].

Det er også blevet påvist, at aldringskendetegn, såsom reduceret telomerlængde og/orgenomisk ustabilitet, epigenetiske ændringer, mitokondriel dysfunktion, cellulær senescens, tab af proteostase, ændringer i aktiviteten af ​​næringsstofsansende veje og intercellulær kommunikation samt stamcelleudmattelse kan påvises ved Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.

Ved amyotrofisk lateralsklerose kan den reducerede telomerlængde, genomisk ustabilitet, cellulær senescens og ændringer i intercellulær kommunikation være de vigtigste bidragende faktorer [63,64]. I dette kapitel beskriver vi således kort de vigtigste aldringskendetegn og deres sammenhæng med udviklingen af ​​de ovennævnte aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme.

Baseret på litteraturen (f.eks. administration og virkninger af xenomorfe lægemidler og kaloriebegrænsning) præsenterer vi de vigtigste signalveje, der bidrager til moduleringen af ​​ældningsprocesser, hvilket tyder på, at hæmning eller aktivering af disse veje kan bruges til fordel for ikke kun aldring, men også relateret neurodegenerativ sygdomme, forbedre indlærings- og hukommelsesfunktioner, samt fremme levetiden.

2.1. Baner til registrering af næringsstoffer

Ændringer i aktiviteten af ​​næringsstofsansende veje kan have en rolle i aldring og udvikling af aldersrelaterede sygdomme. Det er blevet påvist, at kaloriebegrænsning og faste kan dæmpe aldring, forlænge levetiden, generere neurobeskyttende virkninger og forhindre aldersrelaterede sygdomme gennem energi (næringsstof) sensing insulin/insulin-lignende vækstfaktor (IGF) 1 (IIS) pathway, AMP (adenosinmonofosfat) aktiveret serin-threoninproteinkinase (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) og transkriptionel faktor FOXOs (Forkhead boxOs) [65-68].

Tidligere undersøgelser viser, at kaloriebegrænsning kan sænke IGF-, insulin-, glucose- og aminosyreniveauer, hvorimod NAD+ (nicotinamidadenindinukleotid) og AMP-niveauer øges (figur 1).

Disse ændringer registreres af (i) IIS-vejen, aktiveret af øgede IGF- og glucoseniveauer; (ii) AMPK, som registrerer lavenergitilstande via øgede AMP-niveauer; (iii) SIRT1, som også registrerer lavenergitilstande via øgede NAD+niveauer(NAD+-afhængig proteindeacetylase); og (iv) mekanistisk mål for rapamycin (mTOR), som registrerer høje aminosyreniveauer, der fører til stressresistens, oxidativ metabolisme, forbedret DNA-reparation, epigenetisk stabilitet og øget levetid [69-71].Nutrients 2021, 13, {{7 }} af 38Os) [65-68].

Tidligere undersøgelser viser, at kaloriebegrænsning kan reducere IGF-, insulin-, glucose- og aminosyreniveauer, hvorimod NAD+ (nicotinamidadenindinukleotid) og AMP-niveauer øges (figur 1).

Disse ændringer registreres af (i) IIS-vejen, aktiveret af øgede IGF- og glucoseniveauer; (ii) AMPK, som registrerer lavenergitilstande via øgede AMP-niveauer; (iii) SIRT1, som også registrerer lavenergitilstande via øgede NAD+-niveauer (NAD+-afhængig proteindeacetylase); og (iv) mekanistisk mål for rapamycin(mTOR), som registrerer høje aminosyreniveauer, der fører til stressresistens, oxidativ metabolisme, forbedret DNA-reparation, epigenetisk stabilitet og øget levetid.

Reduceret aktivitet af IIS-vejene kan forlænge levetiden [72], svarende til den mTOR-hæmmer rapamycin-fremkaldte stigning i levetiden [9]. Det blev også påvist, at nedsat IIS-signalering reducerede den aggregeringsmedierede toksicitet af A 1-42 (amyloid-peptid 1-42), hvilket tyder på, at nedsat insulinsignalering kan være beskyttende mod unormal aggregering af proteiner i neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom. [73].

Desuden er mTOR (en serin/threonin-proteinkinase) den vigtigste regulator af cellulær vækst og masseakkumulering, som indeholder mTORC1- og mTORC2-komplekser [6]. mTORC1 kan integrere signaler fra næringsstoffer, vækstfaktorer, energi og iltniveauer for at fremme celleproliferation og vækst (f.eks. forbedring af energimetabolisme/glykolyse og nukleotid, protein samt lipidsyntese og hæmning af katabolisme/autofagi) [74,75] ( Figur 1).

Faktisk understøtter mTORC1 f.eks. proteinsyntese ved phosphorylering af S6K1 (ribosomalt protein S6 kinase 1) og 4EBP1 (eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 4E bindende protein 1) molekyler, hvilke processer kan aktiveres af Akt kinase (proteinkinase B) [6,75, 76] (Figur 1).

Desuden kan mTORC1 undertrykke autofagi via inhibering af ULK1 (Uncoordinated/Unc-51-like kinase 1), hvilket hæmmer de cellulære homeostase-vedligeholdelsesprocesser (f.eks. giver næringsstoffer undersultning og fjerner beskadigede organeller og fejlfoldede proteiner) [75,77].

Hæmning af mTORC1-effekter på autofagi kan således være et vigtigt værktøj til at reducere aldersafhængige processer (aldringskendetegn, såsom tab af proteostase) og fremme levetiden [6] (Figur 1). Det blev også påvist, at mTORC2 har en rolle i cytoskelet-reorganiseringen (forbundet med cellevækst) og celleoverlevelsesmodulation [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com