Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Abstrakt:

Formål Det intrarenale renin-angiotensin system (RAS) aktiveres hos patienter med kroniskenyresygdom(CKD) og urinangiotensinogen(AGT)-niveauer, en surrogatmarkør for den intrarenale RAS-aktivering, er forbundet med blodtryk (BP) og albuminudskillelse i urinen. Derudover er det vist, at ændringer i urin-AGT-niveauer korrelerer med årlige ændringer i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) hos patienter med type 2-diabetes, og at forhøjede niveauer af urin-AGT hos type 2-diabetespatienter med albuminuri er en høj- risikofaktor for forværring af nyre- og kardiovaskulære komplikationer. Men uanset om baseline urin AGT-niveauer forudsiger forringelse afnyrefungerehos alle patienter med CKD er uklart.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 ml/min/1,73 m². Vi udførte 24-timers ambulant BP-monitorering med 30-min. intervaller og daglig urinopsamling for at undersøge AGT-niveauerne i urinen og albuminudskillelsen og målte niveauerne af plasmaangiotensin I(Ang ), en surrogatmarkør for cirkulerende RAS . Derudover blev årlige ændringer i eGFR fulgt op i 3,4±1,5 år.

Resultater Årlige ændringer i eGFR var signifikant og negativt forbundet med urin-AGT-niveauer (r=-0.31, p=0.015) samt alder, systolisk BP og urin-albuminniveauer. I modsætning hertil var årlige ændringer i eGFR ikke korreleret med plasma Ang I niveauer. Endvidere viste patienter med de højeste urin-AGT-niveauer et progressivt fald i eGFR ved inddeling af patienter i kvartiler i henhold til urin-AGT-niveauer.

Konklusion Disse resultater tyder på, at forhøjede baseline urin-AGT-niveauer kan forudsige nyreinsufficiens hos patienter med CKD.

Nøgleord: kronisk nyresygdom,intrarenalt renin-angiotensin system, renal prognose, urin

Nyrefunktion

Introduktion

Det cirkulerende renin-angiotensin-system (RAS) spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​arterielt tryk og natriumhomeostase(1). Et vævsspecifikt RAS, uafhængigt af det cirkulerende RAS, er blevet karakteriseret i flere organer. Forskere har rapporteret, at det intrarenale RAS er aktiveret i nogle dyremodeller og patienter medkronisknyresygdom(CKD) eller hypertension, og at aktivering af det intrarenale RAS er tæt involveret i patofysiologien af ​​nyreskade (2-6).

Angiotensinogen (AGT) er det eneste kendte substrat for renin, det hastighedsbegrænsende enzym i RAS. AGT-niveauer påvirker RAS-aktivering, da de er tæt på Michaelis-Menten-konstanten for renin(7,8) og urin-AGT

Figur 1. Rekruttering og tilmelding af denne undersøgelse. Vi rekrutterede fortløbende 111 patienter medkronisk nyresygdom(CKD)20-80 år gamle, som blev indlagt på vores hospital, og hvis urinangiotensinogen (AGT) udskillelse var blevet målt mellem januar 2012 og december 2016. Vi ekskluderede 25 patienter med CKD, hvis estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) var<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

rapporteres at være en nyttig biomarkør, der afspejler den intrarenale RAS-aktivitet og sværhedsgraden af ​​CKD (2,5,6,9-13).

For nylig har Lee et al. rekrutterede 91 patienter med type 2-diabetes, som blev fulgt op i 52 måneder og fandt, at ændringer i urin-AGT korrelerede med et fald inyrefunktion(14). Derudover har Sawaguchi et al. rapporterede, at forhøjede niveauer af urin-AGT hos type 2-diabetespatienter med albuminuri var en risikofaktor for forværring af nyre- og kardiovaskulære komplikationer(15). Men uanset om baseline urin AGT-niveauer forudsiger forringelse afnyrefungerehos alle CKD-patienter, uanset årsagen til CKD, er uklar.

Derfor undersøgte vi i denne undersøgelse sammenhængen mellem baseline urin AGT niveauer og årlige ændringer i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) i kvartiler i henhold til baseline urin AGT niveauer.

Materialer og metoder

Patienter

Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité på Hamamatsu University School of Medicine og overholdt principperne i Helsinki-erklæringen. Vi rekrutterede fortløbende 111 patienter med CKD 20-80 år gamle, som blev indlagt på vores hospital til nøje undersøgelse ved en nyrebiopsi, og hvis baseline urin AGT-udskillelse var blevet målt for at evaluere RAS-funktionen inyremellem januar 2012 og december 2016. Vi udelukkede 25 patienter med CKD, hvis eGFR var<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">nyretransplantation inden for mindre end 1 år, og årlig opfølgning forventedes ikke. Derudover ekskluderede vi 24 patienter med kronisk nyreinsufficiens, hvis 1-års opfølgningsdata ikke blev indhentet af årsager som f.eks. at skifte hospital. Vi evaluerede til sidst 62 patienter med CKD i denne undersøgelse (fig. 1). Patienterne blev fulgt op årligt i vores ambulatorium indtil december 2018. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter. Studieprotokoller

Ved indlæggelsen blev der udført ambulatorisk blodtryksovervågning (ABPM) ved hjælp af en automatisk enhed (TM-2431;A og D, Tokyo, Japan) i 24 timer med 30-min. intervaller, og blodprøver blev indsamlet kl. 6:00 AM ved slutningen af ​​ABPM, efter at patienterne med CKD havde hvilet i liggende stilling i mindst 15 minutter. Urinprøver blev også taget hele dagen lang den dag, hvor ABPM blev udført. Blodprøverne blev centrifugeret ved 3,000 rpm ved 4 grader i 10 minutter, mens urinprøverne blev centrifugeret ved 1.500 rpm ved 4 grader i 5 minutter. Begge prøver blev opbevaret ved -80 grad, indtil analyser blev udført. Disse eksperimenter blev udført som beskrevet tidligere (2,16-18). Herefter blev patienterne fulgt op årligt på vores ambulatorium. Kliniske data

Patientens kliniske data, herunder deres alder, køn og kropsmasseindeks (BMI), blev registreret på tidspunktet for indlæggelsen. I løbet af 24-times ABPM blev BP målt non-invasivt hvert 30. minut, som beskrevet ovenfor. Serum- og urinkreatininkoncentrationer blev målt i det kliniske laboratorium på Hamamatsu University School of Medicine, University Hospital. Niveauerne af urin-AGT, som er kendt for at være en surrogatmarkør for den intrarenale RAS-aktivitet (2,5,6, 9-13), blev målt ved hjælp af et enzymbundet immunosorbent-assay som beskrevet tidligere(19). Urinalbuminkoncentrationer og plasmaangiotensin I (Ang II)-niveauer blev bestemt ved anvendelse af en radioimmunoassay (SRL, Tokyo, Japan). Serumkreatininkoncentrationer blev målt i blod udtaget kl. 6:00 AM, og eGFR blev beregnet ved hjælp af serumkreatininkoncentrationerne i den japanske eGFR-ligning (20). Udskillelsesforholdet mellem urin AGT/kreatinin (AGT/Cr) blev beregnet. Den årlige ændringshastighed i eGFR (mL/min/1,73 m²/år) blev bestemt ud fra hældningen beregnet ved en lineær regressionsanalyse af eGFR målt for hvert individ årligt under opfølgningen, som beskrevet tidligere (14, 15) . Statistiske analyser

Resultaterne er udtrykt som middel±standardafvigelse. Shapiro-Wilk-testen blev udført for at undersøge, om variablerne var normalfordelte eller ej. Fordi niveauerne af daglig urinal albuminudskillelse og urin AGT/Cr ikke var normalfordelt, blev logaritmisk transformation anvendt. Korrelationerne mellem den årlige ændring i eGFR og alder, køn, BMI, systoliske og diastoliske BP'er, hjertefrekvens og baseline niveauer af eGFR, daglig urinal albuminudskillelse, plasma Ang II og urin AGT/Cr ved indlæggelse blev evalueret ved hjælp af Pearsons produktmoment

korrelationstest. Der blev udført multiple lineære regressionsanalyser for at evaluere sammenhængen mellem den årlige ændring i eGFR og baseline urin AGT/Cr niveauer. Alder, køn, BMI og baseline eGFR blev udvalgt som uafhængige variabler, da disse parametre almindeligvis var inkluderet i multiple lineære regressionsanalyser.

Vi inddelte derefter alle patienter i kvartiler i henhold til baseline urin AGT/Cr udskillelse. Derefter blev en sammenligning mellem disse fire grupper udført ved en variansanalyse (ANOVA) med Tukey-Kramer HSD-testen eller Games Howell-testen. Kovariansanalyser blev udført for at undersøge sammenhængen mellem kvartilerne af baseline urin AGT/Cr udskillelse og årlig ændring i eGFR justeret for alder, køn, BMI og baseline eGFR. Vi overvejede værdier af p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Resultater

Patientkarakteristika

62 patienter med CKD, som blev indlagt på vores hospital i løbet af undersøgelsens varighed, blev inkluderet i denne undersøgelse. Deres baseline-karakteristika er vist i tabel 1. Da de fleste patienter var blevet indlagt for at gennemgå en nyrebiopsi for kronisk glomerulonefritis, var de fleste patienter midaldrende (48,5±17,7 år), og deres nyrefunktion blev bevaret (serumkreatinin: 1) .05±0.45 mg/dL;eGFR∶59.8±22.6 mL/min/1.73 m²）, med logaritmisk urinalbuminudskillelse på 2.42±0.60 mg/dag. Antallet af administrerede patienter RAS-blokkere var 17 [Ang I-receptorblokkere (ARB'er), n=16;angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-I'er), n=1] ved starten af ​​denne undersøgelse og 35 (ARB'er, n =33; ACE-Is, n=2) i løbet af denne undersøgelse. Årlig ændring i eGFR hos alle patienter

Den gennemsnitlige opfølgningsperiode var 3,4±1,5 år, og den gennemsnitlige årlige ændring i eGFR var -0,93±6,16 mL/min/1,73 m² i denne periode.

Sammenhæng mellem den årlige ændring i eGFR og adskillige kliniske parametre, herunder basislinien urin AGT-udskillelse

Vi evaluerede først forholdet mellem den årlige ændring i eGFR og adskillige kliniske parametre, inklusive baseline urin AGT-udskillelse. Der blev fundet signifikante negative sammenhænge mellem den årlige ændring i eGFR og alderen (r=-0.35, p.<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Tabel 2. Sammenhæng mellem årlig ændring i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og nogle kliniske parametre.

Tabel 3. Multiple lineær regressionsanalyser mellem årlig ændring i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og baseline urinangiotensinogen (AGT) udskillelsesniveauer efter justering for alder, køn, kropsmasseindeks (BMI) og baseline eGFR.

Sammenligningen af ​​den årlige ændring i eGFR blandt kvartiler i henhold til baseline urin AGT udskillelse

Vi inddelte derefter patienterne i kvartiler i henhold til basislinien for urin-AGT-udskillelse og sammenlignede niveauerne af kliniske parametre blandt kvartilerne. De systoliske og diastoliske BP'er i den højeste kvartil af baseline urin AGT-udskillelse (Gruppe 4) (systolisk BP:124,9±12,7 mmHg og diastolisk BP: 77,5±10,4 mmHg) var signifikant højere end dem i gruppe 1 (systolisk BP:9,99. mmHg; s<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Figur 2. Forholdet mellem den årlige ændring i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) og baseline urinangiotensinogen (AGT) udskillelse. Den årlige ændring i eGFR var signifikant og negativt korreleret med den urinære AGT-udskillelse (r=-0.31, p=0.015).

Kovariansanalyser mellem kvartilerne af baseline urin AGT-udskillelse og årlig ændring i eGFR efter justering

Kovariansanalyser blev også udført for at undersøge sammenhængen mellem kvartilerne af baseline urin AGT udskillelse og den årlige ændring i eGFR justeret for alder, køn, BMI og baseline eGFR. Kovariansanalyser viste, at kvartilerne af baseline urin AGT-udskillelse adskilte sig signifikant med hensyn til den årlige ændring i eGFR efter justering (Model 1: Gruppe 1 vs. Gruppe 4, p=0.11; Gruppe 2 vs. Gruppe 4 , s<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

nyrefunktion

Diskussion

Denne undersøgelse viste, at den årlige ændring i eGFR var signifikant og negativt forbundet med baseline urin AGT-niveauer, selv efter justering for flere faktorer. Når baseline urin-AGT-niveauerne blev opdelt i kvartiler, viste patienterne med CKD med de højeste baseline-urin-AGT-niveauer et progressivt fald i eGFR sammenlignet med patienterne med lavere baseline urin-AGT-niveauer, og kovariansanalyser viste, at kvartilerne af baseline-urin-AGT-udskillelsen afveg signifikant med hensyn til den årlige ændring i eGFR efter justering. Disse resultater tyder på, at forhøjede urin-AGT-niveauer forudsiger nyreinsufficiens hos patienter med CKD.

Hypertension er forbundet med en øget risiko for udvikling af CKD. Kanno et al. undersøgte 2.150 individer uden allerede eksisterende CKD fra den generelle befolkning i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 6,5 år, og 461 forekomster af CKD blev registreret. De indikerede, at de justerede risikoforhold for CKD var signifikant højere for præ-hypertension (1,49,p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Figur 3. Sammenligningen af ​​den årlige ændring i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) blandt kvartiler i henhold til basislinien for urinangiotensinogen (AGT) udskillelse. Patienterne blev opdelt i kvartilerne i henhold til basislinien for urin-AGT-udskillelse, og niveauerne af årlig ændring i eGFR blev sammenlignet blandt kvartilerne. Boksplot repræsenterer den 25. percentil, median og 75. percentil af hver gruppe. Fejlbjælker angiver 10. og 90. percentilen. Grupper blev nummereret fra den laveste kvartil af baseline urin AGT-udskillelse. Data er middel±standardafvigelse. **s<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

I modsætning hertil har Kiriyama et al. undersøgte 2.739 personer, der gennemgik gentagne helbredsundersøgelser, og de fandt, at et eGFR-fald var mere almindeligt observeret hos personer med proteinuri ved baseline end hos dem uden proteinuri ved baseline (individer med proteinuri: 3,3 procent vs. personer uden proteinuri: {{4} },8 procent, s<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Det er måske ikke meningsfuldt at måle urin-AGT-niveauer, da urin-AGT-niveauer kan tjene som en erstatning for nyreskade eller hypertension. Imidlertid rapporterede vi, at systolisk BP gradvist steg i dobbelt transgene mus, der udtrykker humant renin systemisk ud over human AGT inyre(23). Saito et al. indikerede, at en stigning i urin-AGT-niveauer gik forud for en stigning i urin-albumin-niveauer hos patienter med type 1-diabetes(11). Vi har tidligere vist, at det intrarenale RAS er aktiveret inyretransplantationsdonorer umiddelbart efternyredonation, før en stigning i urinalbuminniveauer(24). Disse fund indikerer, at intrarenal RAS-aktivering inducerer nyreskade, såsom mikroalbuminuri og hypertension. Derfor afspejler urin-AGT-niveauer ikke blot nyreskade og hypertension; det er meningsfuldt at måle AGT-niveauer i urinen.

For nylig har Lee et al. rapporterede, at ændringer i urin AGT korrelerede med et fald inyrefunktion hos patienter med type 2-diabetes(14), og Sawaguchi et al. rapporterede det

Tabel 4. Kovariansanalyse til bestemmelse af sammenhængen mellem kvartilerne af baseline urinangiotensinogen (AGT) udskillelsesniveauer og årlig ændring i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) efter justering for alder, køn, kropsmasseindeks (BMD) og baseline eGFR.

forhøjede niveauer af urin-AGT hos type 2-diabetespatienter med albuminuri var en risikofaktor for forværring af nyre- og kardiovaskulære komplikationer(15). Derudover indikerede vi tidligere, at intrarenal RAS-aktivering var signifikant og positivt korreleret med nyreskade og hypertension hos patienter med CKD, herunder diabetiske nefropatipatienter (2). Dette tyder på, at baseline urin-AGT-niveauer forudsagde forringelse afnyrefungerehos alle patienter med CKD i denne undersøgelse. Imidlertid er AGT-ekspressionen i glomerulære mesangiale celler angiveligt øget af høje glucoseniveauer (25, 26). Endvidere stimuleres AGT-ekspressionen i de proksimale tubulære celler af høje glucoseniveauer. Umiddelbart efter administration af en natrium-glucose-co-transporter, 2(SGLT2)-hæmmer, øges urin-AGT-niveauer ved stigninger i glucoseniveauerne i det proksimale tubulære lumen. Men når glukoseniveauer sænkes af en SGLT2-hæmmer, falder glukoseniveauerne i det proksimale tubulære lumen, ligesom AGT-ekspressionen i de proksimale tubulære celler(27). Som tidligere nævnt adskiller graden af ​​intrarenal RAS-aktivering sig blandt visse tilstande, såsom baseret på glukoseniveauer og receptpligtig medicinbrug. Derfor var det muligt, at resultaterne for alle patienter med kronisk nyreinsufficiens i denne undersøgelse er forskellige fra resultaterne for kun patienter med diabetes i de tidligere undersøgelser. Vi opnåede imidlertid resultater, der lignede dem i de tidligere undersøgelser, hvilket tyder på, at urin-AGT-niveauer forudsiger nyredysfunktion i denne undersøgelse.

Patienterne med RAS-blokkere viste forhøjede værdier af systolisk BP (med RAS-blokkere: 124,7±15.0 mmHg vs. uden RAS-blokkere: 110.4±9.0 mmHg;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

undersøgelse.

Flere begrænsninger forbundet med nærværende undersøgelse berettiger omtale. For det første var dens stikprøvestørrelse lille, og patienterne blev rekrutteret fra et enkelt center. For det andet var opfølgningsperioden 3,4±1,5 år, og varigheden var relativt kort. Endelig, selvom nogle interventioner med diæter, såsom en diæt med lavt natriumindhold, blev foretaget i opfølgningsperioden i vores ambulatorium, var interventionerne ikke ens for alle patienter med CKD. Desuden blev saltindtaget ikke evalueret ved opsamling af daglig urin for alle patienter. Derfor var det svært for os at vurdere indflydelsen af ​​fødeindtagelse på resultaterne. Ikke desto mindre var vi i stand til at påvise, at patienter med kronisk nyreinsufficiens med forhøjede AGT-niveauer i urinen, svarende til dem med forhøjede albuminniveauer i urinen og blodtryksværdier, udviste hurtig nyredysfunktion sammenlignet med andre patienter.

Som konklusion var den årlige ændring i eGFR signifikant og negativt forbundet med baseline urin AGT-niveauer. Endvidere afslørede patienter i den højeste kvartil af baseline urin-AGT-niveauer et progressivt fald i eGFR. Disse resultater tyder på, at forhøjede AGT-niveauer i urinen forudsiger hurtig nyreinsufficiens hos patienter med CKD. I fremtiden vil der være behov for større og længerevarende undersøgelser for at fremme vores resultater.

Forfatterne oplyser, at de ikke har nogen interessekonflikt (COD).

Referencer

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Det intrarenale renin-angiotensin-system: fra fysiologi til patobiologien af ​​hypertension ognyresygdom. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T, et al. Forstyrret døgnrytme i det intrarenale renin-angiotensin-system: relevant for natlig hypertension og nyreskade. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Aktivering af reaktive oxygenarter og renin-angiotensin-systemet i IgA nefropati-modelmus. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515,2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, et al. Forøget døgnrytme af de intrarenale renin-angiotensin-systemer i anti-thymocyt-se-rum nefritis-rotter. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Urinary angiotensinogen som en ny biomarkør for den intrarenale renin-angiotensin systemstatus hos hypertensive patienter. Hypertension 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Urin angiotensinogen som en potentiel biomarkør for sværhedsgraden af ​​kroniskenyresygdomme. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Kinetik af human renin og human substratreaktion. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mekanismer til inducerbar kontrol af angiotensinogen gentranskription. Hypertension 27:465-475,1996.

9. Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, et al. Urinangiotensinogen som markør for intrarenal angiotensin II-aktivitet forbundet med forringelse af nyrefunktionen hos patienter med kronisknyresygdom. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N, et al. Urinært angiotensinogen afspejler aktiviteten af ​​det intrarenale renin-angiotensin-system hos patienter med IgA nefropati. Nephrol Dial Transplant 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Øget urinangiotensinogen er præcedens for øget urinalbumin hos patienter med type 1-diabetes. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Urinudskillelse af angiotensinogen afspejler intrarenal angiotensinogenproduktion.NyreInt 61: 579-585,2002.

13. Kobori H, Navar LG. Urin-angiotensinogen som en ny biomarkør for det intrarenale renin-angiotensin-system ved kronisk nyresygdom. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ, et al. Ændringer i urinangiotensinogen forbundet med forringelse afnyrefunktion hos patienter med type 2-diabetes mellitus. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H, et al. Sammenhæng mellem urinangiotensinogenniveauer og nyre- og kardiovaskulær prognose hos patienter med type 2-diabetes mellitus.J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Nedsat endogen natlig melatoninsekretion relaterer til intrarenal renin-angiotensin-systemaktivering og nyreskade hos patienter med kroniskenyresygdom. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, et al. Virkningerne af ensidig nefrektomi på blodtrykket og dets døgnrytme. Praktikant Med 55: 3427-3433,2016.

18. Fukuda M, Mizuno M, Yamanaka T, et al. Patienter med nedsat nyrefunktion kræver en længere varighed, indtil blodtrykket falder i løbet af natten. Hypertension 52: 1155-1160,2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K, et al. Ny sandwich ELISA for humant angiotensinogen. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Samarbejdspartnere udvikler den japanske ligning for estimeret GFR. Samarbejdspartnere udvikler den japanske ligning for estimeret GFR. Reviderede ligninger for estimeret GFR fra serumkreatinin i Japan. Am J Kidney Dis 53:982-992,2009.

21. Kanno A, Kikuya M, Ohkubo T, et al. Præ-hypertension som en væsentlig forudsigelse for kronisk nyresygdom i en generel befolkning: Ohasama-undersøgelsen. Nephrol Dial Transplant 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama H, Kaneko H, Itoh H, et al. Rolle af anæmi og proteinuri i udviklingen af ​​efterfølgende forringelse af nyrefunktionen i en generel befolkning med bevaret glomerulær filtrationshastighed: et samfundsbaseret kohortestudie.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R, et al.Nyre-specifik forstærkning af ANG I stimulerer endogent intrarenalt angiotensinogen i gen-målrettede mus. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, et al. Det intrarenale renin-angiotensin-system aktiveres umiddelbart efternyredonation hos nyretransplantationsdonorer. Praktikant Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Mekanisme af øgede angiotensin II-niveauer i glomerulære mesangiale celler dyrket i høj glucose. J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26. Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Høj glucosekoncentration stimulerer intracellulær reninaktivitet og angiotensin II-dannelse i mesangiale rotteceller. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045,2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Effekt af natrium-glucose cotransporter 2-hæmmer, dapagliflozin, på renalt renin-angiotensin-system i en dyremodel for type 2-diabetes. PLoS One 11;e0165703,2016.