Eksperter i kunstige organer taler om udviklingsstatus, udfordringer og muligheder for kunstig nyre

I øjeblikket er nyresvigt blevet et stort folkesundhedsproblem på verdensplan. Ifølge 2021-data modtager omkring 4,7 millioner patienter nyreudskiftningsterapi. På grund af manglen på nyreressourcer og andre faktorer får de fleste patienter med nyresvigt nyreudskiftningsterapi med hæmodialyse og peritonealdialyse, men begge dialysemåder har deres ulemper. Hæmodialyse har en dårlig livskvalitet og en relativ høj dødelighed. Livskvaliteten ved peritonealdialyse er høj, og dødeligheden er relativt lav, men omkostningerne er høje, og efter nogle år kan peritonealdialysepatienter blive nødt til at skifte til hæmodialyse på grund af faktorer som teknisk svigt. I betragtning af ovenstående grunde håber folk altid på at udvikle et kunstigt nyresystem, som kan frigøre patienter fra manglerne ved traditionel dialyse og øge patienternes autonomi, så de kan nyde det normale liv og arbejdsrettigheder.

Klik for at cistanche tubulosa kapsler til nyresygdom

Den 5. juni 2023 offentliggjorde Nature Reviews Nephrology en anmeldelse skrevet af eksperter fra European Artificial Kidney Development Team og Artificial Organ Development Team. Efter at have gennemgået de nuværende prototyper af kunstige nyrer, opdelte eksperter kunstige nyrer i to kategorier, bærbare dialysemaskiner og biokunstige nyrer. Disse to typer kunstige nyrer har deres fordele og ulemper, og muligheder og udfordringer eksisterer side om side. Derudover vil den nye semipermeable membranteknologi hjælpe med udviklingen af ​​kunstige nyrer og endda forbedre den eksisterende hæmodialyseteknologi.

Bærbar dialysemaskine

Smertepunktet ved bærbare dialysemaskiner er meget betydeligt, nemlig regenereringen af ​​dialysat. Tager man traditionel hæmodialyse som et eksempel, kræver 4 timers dialyse 120-150L dialysat. Patienter kan ikke have så meget dialysat med sig. Derfor skal en bærbar maskine implementere en enhed, der kontinuerligt regenererer dialysat i et lukket kredsløb.

I øjeblikket omfatter dialysatregenereringsanordninger, der anvendes i slidbare dialysemaskiner, sædvanligvis kationbyttere/membraner, såsom polystyrenharpikser. De fjerner kationer såsom kalium-, natrium- og hydrogenioner. Og anioner fjernes også ved forskellige metoder, såsom zirconiumoxid/polystyrenbase med immobiliserede metalioner (såsom jern eller lanthan) for at omdanne fosfat til base. Ovenstående metode kan justere pH-værdien af ​​dialysatet og derved genoprette patientens syre-base- og ionbalance. Ved fjernelse af organiske opløste stoffer er den almindeligt anvendte metode aktiv kuladsorption. Undersøgelser har vist, at 81 procent af de organiske uremiske opløste stoffer, der findes i dialysat, adsorberes af aktivt kul, inklusive proteinbundne opløste stoffer.

Aktivt kul kan dog ikke bruges til urinstoffjernelse, fordi affiniteten af ​​aktivt kul til urinstof er ret lav ({{0}}.1-0,2 mmol/g normalt), og udbyttet af urinstof er højere end andre organiske uremiske opløste stoffer. Derfor skal andre metoder anvendes til fjernelse, såsom enzymatisk hydrolyse, elektrokemisk nedbrydning og adsorption.

1 Enzymatisk hydrolyse

Ureasehydrolyse er en meget effektiv strategi, 30~50g aktiv urease kan fuldstændigt fjerne det urinstof, der produceres under 4 timers dialyser. Nedbrydningen af ​​urinstof producerer dog ammonium, som er mere giftigt. Zirconiumphosphat kan binde ammonium, men samtidig kan zirconiumphosphat også fuldstændigt fjerne calcium-, magnesium- og kaliumioner i dialysatet, hvilket kræver reinfusion. Dette øger dog dialysemaskinens størrelse og vægt. Hvis en ny type semipermeabel membran kun kan adsorbere ammonium, kan den enzymatiske hydrolysemetode bruges bredt.

2 Elektrokemisk nedbrydning

Teoretisk set kunne elektrokemisk nedbrydning muliggøre den direkte omdannelse af urinstof til nitrogen og kuldioxid. Disse to stoffer er ikke giftige og kan udledes direkte i atmosfæren. Den elektrokemiske nedbrydningsmetode kan dog også omdanne kloridioner i blodet til hypochlorit, og yderligere oxidation kan danne nitrit, nitrat, ammonium osv. Derudover er den spænding og effekt, der kræves til elektrolyse, også smertepunkter for slidbare dialysemaskiner.

At prøve andre elektrodematerialer ser ud til at forbedre de førnævnte smertepunkter. Grafit, nikkel-kobberlegering og titaniumdioxid er alle gode løsninger. Under neutrale eller svagt alkaliske forhold kan ovenstående elektroder oxidere/elektrolysere urinstof, hvilket producerer mindre giftige stoffer. Hvorvidt de ovennævnte elektroder kan yde bedre i komplekse og variable og brugte dialysatmiljøer, kræver dog stadig mere forskning.

3 adsorption

I øjeblikket ser adsorption ud til at være den bedste metode til at opløse urinstof i dialysatet. Adsorption kan opdeles i kemisk adsorption (kovalent binding) og fysisk adsorption (dipolinteraktion dannet ved hydrogenbinding), hvor kemisk adsorption er stabil, irreversibel men langsom; fysisk adsorption er hurtig, men ustabil. På nuværende tidspunkt kan nogle legeringer og nye materialer forbedre ovennævnte smertepunkter. Chitosan er et stof, der adsorberer urinstof ved fysisk adsorption. Selvom bindingskraften af ​​chitosanadsorption er lav (kun 0,2 mmol/g), kan bindingskraften stige til 4,4 mmol/g efter dannelse af et kompleks med metalioner, såsom kobberioner.

Derudover viste den blandede basalmembran (MMM) sammensat af polystyren ninhydrin, polyethersulfon og polyvinylpyrrolidon også en god bindingskraft. Adsorptionsprincippet for MMM er kemisk adsorption plus fysisk adsorption, med en høj hastighed og stabilitet. Det er værd at bemærke, at adsorptionskapaciteten for MMM er højest ved 70 grader. Derfor skal der stadig undersøges nærmere, hvordan man får MMM til at have en højere adsorptionskapacitet ved 37 grader.

biokunstig nyre

En biokunstig nyre (BAK) er en kunstig nyre, der kombinerer biologi og fysisk kemi. BAK indeholder renale proksimale celler og har transport, metabolisme og endokrine aktiviteter, som kan efterligne funktionen af ​​humane nyretubuli. I modsætning til bærbare dialysemaskiner er BAK delvist funktionel ved biologiske metoder (celler). Undersøgelser af patienter med akut nyreskade (AKI) tyder på, at BAK kan forbedre patienternes overlevelsesrate. Det største problem med BAK er dog opsamling og opbevaring af celler. Hvis medicinske institutioner eller relaterede virksomheder ikke kan løse produktion, transport, opbevaring og effektiv distribution af ovennævnte celler, vil tilgængeligheden af ​​BAK altid være lav. Derudover er det også muligt at undersøge, hvordan man forlænger cellernes levetid for at reducere omkostningerne ved brug af BAK.

Bemærkninger: Patientens blod passerer først gennem traditionelt dialyseudstyr for at fjerne albumin, små molekyler og uremiske toksiner bundet til proteiner, og kommer derefter ind i det biologiske reaktionsudstyr. I bioreaktionsanordningen reabsorberer og transporterer rørformede celler nogle af stofferne, og returnerer albumin og andre nyttige stoffer til kroppen i blodet.

Derudover er udfordringen ved BAK miniaturisering. På nuværende tidspunkt har wearable BAK opnået første succes i dyremodeller (nyreløse får/svin). I den nyreløse fåremodel forekom ingen afstødning hos fårene, og den vellykkede overlevelsestid var mere end 7 dage. I grisemodellen oplevede grisene efter implantation af BAK ikke afstødning, og den helbredende effekt var ideel.

Ny dialysemembran

Ligesom rumfartsteknologi i sidste ende vil forbedre civil teknologi. Det kunstige nyresystem designet til ekstreme forhold (miniaturisering, lavt energiforbrug, en lille mængde dialysat osv.) fremmede til sidst dialysemembranernes fremgang og optimerede endnu mere den eksisterende hæmodialyseteknologi.

1 polymer film

For at forlænge dialysatorens levetid og reducere behovet for, at patienter skal udskifte dele af dialysemaskinen. Forskere har kæmpet med biokompatibiliteten af ​​dialysemembraner. Polymermembraner er en effektiv idé. Polyvinylidenfluoridmembranen modificeret af polyvinylalkohol og chitosan kan effektivt forbedre biokompatibiliteten. En anden måde at tænke på er, at tilsætning af argatroban eller hydrofile stoffer til polysulfonmembranen kan reducere risikoen for trombose og øge sikkerheden ved hæmodialyse.

2-nanometer siliciumbasisfilm

Traditionelle siliciumbaserede membraner har dårlig biokompatibilitet, kort levetid og er tilbøjelige til trombedannelse. Men med udviklingen af ​​elektronisk teknologi, især fotolitografimaskiner, er det ikke længere svært at fint fremstille nano-silicium-baserede film. Nanosilica-baserede membraner kunne være begyndelsen til in vivo hæmodialyseanordninger. I 2022 blev en nano-silicium-baseret membranhæmodialysator med succes implanteret i grise. Denne hæmodialysator kan udføre hæmodialyse automatisk. Dets kreatinin- og urea-clearance-hastigheder svarer til traditionelle fiberdialysatorer, men blodgennemstrømningshastigheden er kun 1/20. En blodpumpe er derfor ikke længere nødvendig. Blodgennemstrømning opnås ved den fysiologiske arteriel-venøse trykforskel. Derudover kan denne type hæmodialysator integrere elektroniske sensorer og mikromotorsystemer kombineret med en 5×5m2 siliciumchip, som kan generere et multiparameter medicinsk overvågningssystem til at overvåge hæmodialysesituationen i realtid, hvilket er befordrende. til individualiseret medicinsk behandling.

3 ioner reabsorberet

AWEDI er en ion-reabsorberet, der kombinerer ionbytterharpiks, ionbyttermembran og påført spænding for at opnå selektiv ion-reabsorption, der effektivt efterligner virkningen af ​​nyretubuli. Undersøgelser har vist, at AWEDI-systemet effektivt kan reabsorbere natrium-, kalium-, magnesium- og calciumioner, og endda glucose kan reabsorberes. AWEDI-systemet står dog også over for tre udfordringer. For det første har AWEDI-systemet en dårlig evne til at fjerne uremiske toksiner med en molekylvægt > 180 Da; for det andet er iontransporteffektiviteten relateret til spænding. Hvis spændingen er for høj, kan vand spaltes for at danne brint og oxygen; hvis spændingen er for lav, vil reabsorptionseffektiviteten ikke være høj; endelig har ionselektiviteten af ​​forskellige krystaller en stor forskel (op til 42 procent), og disse forskelle er relateret til størrelsen af ​​AWEDI, dialysatkoncentration, pH-værdi og endda spænding.

Prototype af kunstig nyre/bærbar dialysemaskine

På nuværende tidspunkt er PAK'er og WAK prototyper af kunstige nyre/bærbare dialysemaskiner, der er blevet brugt i klinisk forskning, blandt hvilke WAK er den mest berømte. Vægten af ​​WAK er omkring 5 kg. Kliniske undersøgelser har bekræftet, at WAK kan arbejde kontinuerligt i 4 ~ 8 timer eller endda 24 timer. WAK kan give effektiv ultrafiltrering inden for 24 timer, og clearance-hastighederne for urinstof, kreatinin og fosfor er henholdsvis 17±10, 16±8 og 15±9ml/min. I løbet af det 24-h kliniske studie resulterede overdreven kuldioxidgas i dialysatet og koagulering i det ekstrakorporale kredsløb imidlertid i den tidlige afslutning af undersøgelsen.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Der opstod ingen alvorlige bivirkninger hos patienterne. Selvom nogle patienter oplevede ubehag i maven, blev de lettet efter dræning af dialysat eller afføring.

Yderligere 4 PAK-prototyper er blevet frigivet, og relateret klinisk forskning er i gang. Vægten af ​​disse PAK-prototyper er dog større end eller lig med 10 kg. Derfor, hvad angår portabilitet, ligner det WAK.

Generelt er prototyperne af kunstige nyrer og BAK kommet ud efter hinanden. Selvom der er mange udfordringer, vil disse udfordringer blive løst den ene efter den anden. Derudover kan kunstige organer tilføjes til mikrosensorsystemer (såsom overvågning af væskebelastning og specifikke blodkomponenter) og kombineret med teknologier såsom AI for at danne individualiseret medicinsk rådgivning.

Referencer:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Bærbare, bærbare og implanterbare kunstige nyresystemer: behov, muligheder og udfordringer. Nat Rev Nephrol. 2023 juni 5:1-10.