Tilgang og behandling af hypertension efter nyretransplantation

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Miklos Z. Molnar ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Forhøjet blodtryker en af ​​de mest almindelige hjerte-kar-komorbiditeter efter vellykketnyretransplantation. Det forekommer almindeligvis hos patienter med andre metaboliske sygdomme, såsom diabetes mellitus, hyperlipidæmi og fedme. Patogenesen af ​​post-transplantation hypertension er kompleks og er et resultat af samspillet mellem immunologiske og ikke-immunologiske faktorer. Hypertension efter transplantation kan opdeles i umiddelbare, tidlige og sene post-transplantationsperioder. Denne klassifikation kan hjælpe klinikere med at bestemme ætiologien og give den passende behandling for disse komplekse patienter. Volumen overbelastning fra intravenøs uid administration er almindelig i den umiddelbare post-transplantation periode og bidrager almindeligvis til hypertension set tidligt efter transplantation. Immunsuppressiv medicin og donorens nyrer er forbundet med post-transplantationforhøjet blodtrykopstår på et hvilket som helst tidspunkt efter transplantationen. Transplanteret nyrearteriestenose (TRAS) og obstruktiv søvnapnø (OSA) er anerkendte, men almindelige og behandlelige årsager til resistent hypertension efter transplantation. I den sene post-transplantationsperiode, kronisknyreallograft dysfunktion bliver en yderligere årsag til hypertension. Efterhånden som disse patienter udvikler sig mere omfattendekronisknyresygdompåvirker deres allotransplantater, øges fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF23) og er forbundet med øget kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager hos nyretransplanterede. Det nøjagtige forhold mellem øget FGF23 og post-transplantation hypertension er stadig dårligt forstået. Blodtryksmål og -styring involverer både ikke-farmakologisk og farmakologisk behandling og bør individualiseres. Indtil stærke beviser inyretransplantationbefolkning findes, et BP på<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Nøgleord:antihypertensiv medicin, bilateral native nefrektomi, blodtryksmål, hjerte-kar-sygdomme,nyretransplantation, stolpe-nyretransplantationforhøjet blodtryk, indfødt nyre sympatisk denervering, 24-h blodtryksovervågning

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

INTRODUKTION

Udover kontraindikationer,nyretransplantationer den foretrukne behandling for viderekomnekronisknyresygdom(CKD) og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) (1). Overlevelsesfordele og livskvalitet er væsentligt forbedret efter vellykket nyretransplantation med nyreallograftfunktion. Siden introduktionen af ​​calcineurin-hæmmere (CNI) i 1980'erne, er kortsigtet renal allograft-overlevelse blevet væsentligt forbedret, men der har ikke været nogen signifikant effekt på langsigtet renal allograft-overlevelse (2, 3). Adskillige immunologiske og ikke-immunologiske årsager bidrager til langsigtede nyre- og patientoverlevelsesresultater. I lighed med ikke-transplanterede patienter er hjerte-kar-sygdomme (CVD) fortsat den førende årsag til sygelighed og dødelighed hos nyretransplanterede modtagere (4). Hypertension (HTN) er et almindeligt fund i denne population og en af ​​de mest almindelige risikofaktorer for CVD (5). Denne artikel vil gennemgå patogenesen af ​​post-transplantation HTN, herunder transplanteret nyrearteriestenose (TRAS) og forskellige behandlingsmuligheder baseret på ætiologien af ​​hypertension i forskellige kliniske transplantationsmodtagerscenarier. Det vil også blive diskuteret, hvornår ikke-farmakologiske indgreb, herunder transplanteret nyrearterieangioplastik og/eller stenting, bilateral native nefrektomi og native renal denervation (RDN), er passende.

EPIDEMIOLOGI AF POST-TRANSPLANTAT HYPERTENSION

Afhængigt af definitionen og anvendte metoder til blodtryksmåling (BP), er forekomsten af ​​post-transplantation HTN blevet rapporteret bredt, og den er generelt steget over tid. Denne større forekomst af post-transplantation hypertension kan være relateret til introduktionen af ​​cyclosporin (CsA) (6-8). En undersøgelse i Spanien så på patienter transplanteret i tre forskellige år (1990 vs. 1994 vs. 1998) og noterede en progressiv stigning i forekomsten af ​​post-transplantation HTN med efterfølgende år for alle disse tre perioder. Antallet af antihypertensiv medicin påkrævet ved nyere transplantationer steg også sammenlignet med patienter, der blev transplanteret tidligere (9). Den samlede prævalens af post-transplantation HTN har varieret fra 24 til 90 procent (5, 8-19).

DEFINITION AF POST-TRANSPLANTATIONSHYPERTENSION

Post-nyretransplantation HTN kan defineres som et vedvarende forhøjet BP eller normotension ved brug af antihypertensiv medicin efter vellykket nyretransplantation. Men det vigtigste spørgsmål, der er tilbage, er, hvad er et normalt BP-niveau? Forskellige undersøgelser har defineret post-transplantation HTN med forskellige cutoff-niveauer for systolisk og diastolisk blodtryk (SBP og DBP) og forskellige krav til brugen af ​​antihypertensiv medicin. Tabel 1 opsummerer detaljerne i disse undersøgelser (8, 9, 16-18).

Ud over de definerende normale BP-niveauer kan tilstedeværelsen eller fraværet af HTN i perioden før nyretransplantation yderligere kategorisere nyretransplantationsmodtagere i fire grupper: vedvarende HTN, genvundet HTN, vedvarende normotension og post-transplantation HTN. Vedvarende HTN forekommer hos patienter med HTN både i perioden før og efter transplantationen, hvorimod patienter med genoprettet HTN kun har HTN i perioden før, men ikke efter transplantationen. Vedvarende normotensive patienter har ingen historie med HTN forud for transplantationen og forbliver normotensive efter transplantationen. Post-transplantation HTN kræver udvikling af de novo HTN efter nyretransplantation (figur 1). Malek-Hosseini et al. (17) rapporterede forekomsten af ​​vedvarende HTN, genvundet HTN, vedvarende normotension og post-transplantation HTN som henholdsvis 40, 28, 13 og 19 procent. I denne gennemgang refererer post-nyretransplantation HTN til vedvarende og post-transplantation (de novo) HTN, medmindre andet er angivet.

Isolerede former for HTN både systolisk og diastolisk forekommer stadig efter nyretransplantation. European Society of Hypertension og European Society of Cardiologys retningslinjer definerede isoleret systolisk HTN i den generelle befolkning som SBP større end eller lig med 140 og DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternativt er diastolisk HTN defineret som DBP større end eller lig med 90 mmHg, med en SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Selvom der har været en ændring i definitionen af ​​HTN i den ikke-transplanterede befolkning, er definitionen af ​​HTN hos nyretransplanterede modtagere fortsat kontroversiel, og hårde resultater relateret til BP-niveauer er stadig begrænsede. En nylig 2017 American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) retningslinjer anbefaler et mål BP på<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATogenese af post-transplantationFORHØJET BLODTRYK

Ændringen i prævalensen af ​​post-transplantation HTN på tværs af forskellige post-transplantationsperioder kan afspejle forskellene i patogenesen af ​​post-transplantation HTN over tid (figur 2). At identificere, hvornår post-transplantation HTN først opstod, kan indsnævre dierential diagnose for ætiologien af ​​post-transplantation HTN og føre til skræddersyet behandling.

Umiddelbar post-transplantation periode

I løbet af denne tid er post-transplantation HTN generelt et resultat af eksterne faktorer som transplantationskirurgi, IV uids og høje doser af steroider.

Peri-transplantation Hypervolemia IV-hjælp givet under operation og i den umiddelbare postoperative periode kan føre til hypervolæmi, især hos patienter med forsinket graftfunktion (DGF). Et enkeltcenter-tværsnitsstudie viste, at forekomsten af ​​hypervolæmi målt ved multifrekvens bioimpedansanalyse for ekstracellulær uid hos stabile nyretransplanterede modtagere var 30 procent, og op til 5 procent havde svær hypervolæmi. Denne undersøgelse viste, at hypervolæmi var signifikant forbundet med forhøjede systoliske, diastoliske og gennemsnitlige arterielle tryk (28). Selvom denne undersøgelse inkluderede 123 nyretransplantationsmodtagere med en median varighed af indskrivning 5 år efter transplantationen, forekom hypervolæmi oftest i den umiddelbare posttransplantationsperiode, og vægtøgning over den estimerede tørvægt før transplantation var forbundet med HTN.

Flere indikatorer kan bruges til at estimere volumenstatus. Disse omfatter konventionelle målinger såsom BP, hjertefrekvens, urinproduktion, centralt venetryk og pulmonalarterietryk samt ikke-konventionelle målinger såsom intraoperativ transøsofageal ekkokardiografi og ikke-invasiv dynamisk hjerteoutput-teknologi, f.eks. pulskonturanalyse, puls bølgegennemgangstid, thorax elektrisk bioimpedans/bioreaktans og kuldioxidgenåndingsteknologier (29, 30). Selvom mange af de ikke-konventionelle målinger er nyttige til volumenvurdering, er de ikke let tilgængelige i peri-transplantationsperioden, og konventionelle målinger forbliver standarden i klinisk praksis.

Højdosis steroider

Højdosis steroider er almindeligt anvendte immunsuppressive medicin i peri-transplantationsperioden. Forekomsten af ​​steroid-induceret HTN i den umiddelbare post-transplantationsperiode er ukendt. Mekanismen for steroid-induceret HTN er uklar, men den kan skyldes ændringer i iboende pressorrespons, der fører til arteriel vaskulær modstand (31). Da en steroiddosis på mere end 20 mg prednison pr. dag er tærsklen for at have HTN (32), kan højdosis IV-steroider bidrage til HTN i umiddelbar post-transplantationsperiode.

Rebound hypertension

ESRD-patienter har almindeligvis ukontrolleret HTN og kræver flere lægemidler for at kontrollere deres blodtryk. I den umiddelbare post-transplantationsperiode er det almindelig praksis at holde nogle, hvis ikke alle, præ-transplantation BP medicin i en eort for at undgå tidlig hypotension. Imidlertid kan denne pludselige seponering af antihypertensiv behandling føre til rebound hypertension, et forhøjet blodtryk over niveauerne før behandling, som et resultat af sympatisk overaktivitet. Beta-adrenerge agonister, clonidin (både orale og transdermale former) (33) og betablokkere er almindeligvis forbundet med dette fænomen, især når det stoppes brat. Geyskes et al. viste, at næsten alle patienter, der tog clonidin 900 mcg dagligt i mere end 1 måned, udviklede hypertension, efter at medicinen var seponeret. Sympatisk overaktivitet uden renin-angiotensin system mediation spiller en stor rolle i mekanismen for rebound HTN fra clonidin (34).

I lighed med clonidin forårsager rebound HTN fra betablokkere forhøjet blodtryk og hjertefrekvens. Det fører også til hjertebegivenheder, herunder angina, myokardieinfarkt eller pludselig hjertedød hos patienter med underliggende koronararteriesygdom (CAD) (35-39). Øget sympatisk aktivitet forbundet med opregulerede adrenerge receptorer hos personer, der tager betablokkere, menes at være mekanismen bag betablokkere, der rebounder HTN (36, 38, 40). I betragtning af hjerterisikoen ved perioperativ betablokkerabstinens (41, 42), giver 2014 ACC/AHA retningslinjerne en klasse I-anbefaling med B-niveau evidens for fortsættelse af betablokkere i den perioperative periode hos patienter, som kronisk brug dem (43).

Uhensigtsmæssig smertebehandling

Akut smerte er forbundet med forhøjet blodtryk via aktivering af det sympatiske nervesystem, hvilket fører til stigninger i perifer vaskulær modstand, hjertefrekvens og slagvolumen. Derudover fører stimulering af det neuroendokrine system via hypothalamus-hypofyse-binyreaksen til smerte-induceret HTN (44). Utilstrækkelig peri-

operativ smertekontrol er en af ​​de mest almindelige årsager til HTN umiddelbart efter transplantation. Opioidanalgetikum bruges almindeligvis til smertebehandling i umiddelbar post-transplantationsperiode. Ikke-steroide anti-inmmatoriske lægemidler (NSAID) kan give eektiv smertelindring, men bør undgås i post-transplantationsperioden på grund af deres negative nyreeffekter, herunder nedsat nyreplasma, især indlagte patienter uden at etablere nyreallotransplantatfunktion eller dem med DGF.

Tidlig post-transplantationsperiode

Der har ikke været en periode efter nyretransplantation, der klassisk er blevet nægtet som den tidlige post-transplantation. Vi fandt dog, at systolisk HTN (140 mmHg) forekom ved den gennemsnitlige varighed på 26-50 uger efter nyretransplantation (45), mens baseline nyreallograftfunktionen og stabil dosis af vedligeholdelsesimmunsuppressiv medicin generelt nås omkring 3-6 måneder efter. -transplantation. Derfor afviser vi den tidlige post-transplantationsperiode for denne gennemgang som tiden mellem 24 og 52 uger efter transplantationen. I løbet af denne tid bidrager flere faktorer til HTN.

Vægtøgning

Mellem 6- og 12-måneder efter transplantation forekommer vægtøgning almindeligvis (46, 47). Den gennemsnitlige vægtøgning og stigning i BMI 1 år efter transplantationen er henholdsvis 6,2 10,7 kg og 2.1 3,8 kg/m2 (47). Fedme (BMI 30 kg/m2) efter nyretransplantation er signifikant forbundet med post-transplantation HTN (48). Positivt uid-indtag fra intra- og postoperativt IV-uid er en almindelig årsag til vægtøgning i den tidlige post-transplantationsperiode (49). Mængden af ​​natrium i IV uid kan bidrage til HTN. Efter at have genvundet nyre-allotransplantatfunktionen kan urinudskillelse af uid-forstærkningen imidlertid mobilisere natrium og vand. Dette kan til dels hjælpe med at kontrollere BP.

Calcineurin-hæmmere

Forekomsten af ​​HTN hos nyretransplanterede modtagere er mellem 70 og 90 procent (50,51), hvilket er større end prævalensen under præ-CNI-æraen på 40-50 procent (52,53). Der er to hovedmekanismer for CNI-induceret post-transplantation HTN som følge af forstyrrende vaskulær tonus og renal natriumtransporthåndtering.

Ændret vaskulær tonus

Både øget vasokonstriktion og nedsat vasodilation bidrager til CNI-induceret post-transplantation HTN; selv om sidstnævnte menes at være hovedmekanismen (54).

Renal vasokonstriktion.

Renal vasokonstriktion medieres af endothelin, en vasokonstriktor, snarere end angiotensin II, da captopril ikke forhindrer CsA-induceret renal vasokonstriktion (55). Imidlertid forbliver den vasokonstriktive effekt på renal eller systemisk vaskulatur uklar (56). Der er inkonsistente rapporter om virkningen af ​​angiotensin II på blodkar. CsA forårsager lokal effekt på glatte muskelceller ved at øge antallet af angiotensin II type 1-receptorer, hvilket resulterer i vasokonstriktion (57).

Renal vasodilatation. Nedsat vasodilatation er et resultat af CNI-induceret reduktion af nitrogenoxid, en vasodilator. CNI'er hæmmer inducerbar nitrogenoxidsyntase i vaskulære glatte muskelceller (58).

Øget renal natriumtransporthåndtering Aktivering af sympatisk nervesystem. CSA forårsager sympatisk excitation og efterfølgende natriumretention (59). Der er en sammenhæng mellem CNI-induceret HTN og phospho-proteinsynapsin fundet på mikrovesikler i renale sensoriske nerveender (60).

With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-relateret prolin/alanin-rig kinase—Sodium Chloride Cotransporter (WNK-SPAK-NCC) pathway. CNI inducerer saltfølsomt HTN via aktivering af WNK-SPAK-NCC-vejen på samme måde som en sjælden genetisk form af HTN, kaldet familiær hyperkalæmisk hypertension (FHHt, også kaldet Gordon syndrom eller pseudohypoaldosteronisme type 2) (61). FHHt er resultatet af en funktionstabsmutation af WNK-kinaser, der aktiverer NCC (62) og viser sig som hyperkalæmisk hypertension med en non-anion gap metabolisk acidose og hypercalciuri (61). Under normale omstændigheder hæmmer calcineurin, en phosphatase, nogle kinaser, herunder kinaserne WNK3, WNK4 og SPAK i den distale, indviklede tubuli (DCT), som interagerer for at phosphorylere og aktivere NCC (54, 63). CNI hæmmer calcineurin og fører til phosphorylering og aktivering af WNK og SPAK kinaser og NCC. Derfor øges natrium- og kloridreabsorptionen i DCT, og der opstår saltfølsomt HTN. Lav fraktioneret udskillelse af klorid understøtter øget NCC-aktivitet (64), og et nedsat plasmaaldosteronniveau er i overensstemmelse med volumenudvidelse (54). Fra et mekanistisk synspunkt bør thiaziddiuretika være effektive for CNI-induceret HTN (54,65).

Steroider

Da steroider kan forårsage HTN, kan steroidundgåelse eller tilbagetrækning (SAW) vedligeholdelse immunsuppressive medicin regimer overvejes. Effekten af ​​SAW på post-transplantation HTN har imidlertid givet konikerende data. Curtis et al. (10) viste, at forekomsten af ​​HTN faldt hos patienter, der tog alternativ-dages steroidbehandling. En systematisk gennemgang og meta-analyse afslørede, at steroidundgåelse eller -abstinenser signifikant reducerer CV-udfald inklusive HTN, men øger risikoen for akut afstødning (66). Det er almindeligt, at steroider genindføres efter en diagnose af akut afstødning hos modtagere, der oprindeligt blev behandlet med et SAW-regime. Et randomiseret kontrolforsøg viste imidlertid ingen forskel i blodtryksændring mellem alternativ dag og daglig prednison (67). SAW-protokoller bør overvejes hos udvalgte patienter, især dem, der ville have større risiko for CV-udfald, men som immunologisk har lavere risiko for afstødning.

Hypertensiv donornyre

Saltintag kan føre til vandretention og HTN, især hos saltfølsomme individer (68). Derudover har flere dyreforsøg vist en nyrerolle i udviklingen af ​​HTN (69-73). Nyretransplantation fra idiopatiske hypertensive rottedonorer til genetisk normotensive modtagere førte til post-transplantation HTN som følge af nedsat nyresaltudskillelse. På den anden side førte transplantation fra genetisk normotensive rottedonorer til hypertensive rotter med bilateral native nefrektomi før transplantation til normotension efter transplantation (74).

En undersøgelse af nyretransplanterede modtagere, som havde gennemgået nativ nefrektomi før nyretransplantation fra normotensive donorer, viste, at alle modtagere var normotensive efter transplantation uden behov for antihypertensiv behandling (75). En anden undersøgelse af nyretransplanterede modtagere fra normotensive familier fandt en nettostigning i antihypertensiv behov efter nyretransplantation, når nyrerne kom fra donorer med hypertensive familier sammenlignet med dem, der fik nyrer fra donorer med normotensive familier. Hos modtagere med familiær HTN påvirkede nyretransplantation fra enhver nyretype imidlertid ikke forekomsten af ​​post-transplantation HTN (76). Blandt nyretransplanterede modtagere uden familiehistorie af HTN krævede patienter, der fik nyrer fra donorer med familiehistorie af HTN, 10 gange større behov for antihypertensiv medicin sammenlignet med dem, der modtager nyrer fra donorer uden en familiehistorie med HTN (77). Alt dette tyder på en rolle for nyre- og genetisk nyresygdom i udviklingen af ​​HTN.

Transplantation af nyrearteriestenose (TRAS)

Vaskulære komplikationer er en af ​​hovedårsagerne til dårligere transplantationsresultater. TRAS er en velkendt og almindelig vaskulær komplikation, som fører til dårligere nyreallotransplantatfunktion og CV-komplikationer inklusive post-transplantation HTN. Det er afgørende at erkende dette tidligt, da behandling forårsager omvendt disse negative resultater. Cirka 1-5 procent af post-transplantation HTN er sekundær til TRAS (78, 79). Imidlertid blev forekomsten af ​​TRAS rapporteret at stige fra 1 til 23 procent (80), på grund af døende denitioner anvendt i undersøgelser. Wong et al. (81) rapporterede, at forekomsten af ​​TRAS steg fra 2,4 til 12,4 procent efter introduktionen af ​​farvedoppler-ultralyd (CDU) i 1985, sandsynligvis relateret til forbedret detektion med ikke-invasiv testning. TRAS kan forekomme når som helst efter nyretransplantation, men diagnosticeres generelt mellem 3 og 24 måneder efter transplantation (82-84). I modsætning til nyrearteriestenose (RAS) hos ikke-transplanterede patienter er patogenesen af ​​TRAS kompleks og involverer ikke-immunologiske og immunologiske faktorer (81,85). De ikke-immunologiske faktorer omfatter vaskulær skade på tidspunktet for kirurgisk anastomose mellem donornyrearterien og recipientarterie samt tilstedeværelsen af ​​native vaskulære sygdomme i både donor- og recipientarterier (86). Fordi recipient iliaca arterie, ikke abdominal aorta, er det mest almindelige vaskulære mål for donor nyrearterie anastomose, kan forbindelsen mellem disse mindre arterier være disponeret for forsnævring og efterfølgende udvikling af TRAS fysiologi (87). Fibromuskulær dysplasi er ikke en almindelig årsag til RAS hos transplanterede patienter. Immunologiske faktorer, der fører til vaskulær endothelial dysfunktion, kan forårsage TRAS. Andre transplantationsrelaterede risikofaktorer er blevet rapporteret, herunder cytomegalovirus (CMV) infektion (88). I lighed med ikke-transplanterede patienter kan aterosklerotisk sygdom forårsage TRAS, men patogenesen af ​​aterosklerotisk TRAS kan være forskellig. Det er usandsynligt, at aterosklerotisk TRAS opstår i den tidlige post-transplantationsperiode, medmindre der er allerede eksisterende donor- og/eller recipient-aterosklerotiske sygdomme (89). Ud over traditionelle risikofaktorer for aterosklerotisk sygdom kan nogle immunologiske faktorer være på spil i aterosklerotisk TRAS. For eksempel kan diuse stenose tyde på immunmedieret vaskulær endotelskade (90). Desuden øger lignende histologiske resultater mellem vaskulær afstødning og stenotiske transplanterede nyrearterier (82, 91) såvel som en sammenhæng mellem post-anastomotiske TRAS og de novo klasse II donorspecifikke antistoffer (92) muligheden for immunologisk bidrag til aterosklerotisk TRAS.

Symptomer og tegn på TRAS er ikke-specifikke; almindelige kliniske spor, der bør føre til en oparbejdning for TRAS, er imidlertid uforklarlig forværring af nyreallotransplantatfunktionen eller ukontrolleret HTN (79). Da renal hypoperfusion forårsager øget renin, angiotensin og aldosteron, kan saltretention føre til perifert ødem, kongestivt hjertesvigt og aske-lungeødem. Især kan paradoksal normotension eller hypotension ses ved brug af højdosis diuretika og/eller angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB) (93). Bruits over transplantationsnyre-allotransplantatstedet er almindelige, men ikke-specifikke. Bruits kan være relateret til andre årsager som arteriovenøs stula (AVF) i en nyre efter biopsi (94).

Adskillige billeddiagnostiske undersøgelser kan bruges til at diagnosticere TRAS. CDU er ofte den første billeddiagnostiske undersøgelse, der bruges, fordi den er ikke-invasiv, bredt tilgængelig og relativt billig. Billedkvaliteten og fortolkningen er dog afhængig af ultralydsteknikerens teknik og erfaring. Maksimal systolisk hastighed (PSV) af hovednyrearterien og poststenotisk intrarenalt arterielt resistivt indeks (RI) bruges til at bestemme og gradere sværhedsgraden af ​​TRAS (79). Men da den diagnostiske værdi af CDU er operatørafhængig, kan andre billeddannelsesmodaliteter anvendes til at verificere diagnosen. Nyrearteriecomputertomografi (CT) eller magnetisk resonansangiografi (MRA) bør anvendes til yderligere at afgrænse eller bekræfte diagnosen. Imidlertid skal risikoen for kontrastinduceret nefropati (CIN) og nefrogen systemisk fibrose overvejes og kan begrænse brugen af ​​disse billeddiagnostiske undersøgelser. Nyrearterieangiografi forbliver den gyldne diagnostiske test for TRAS, men den er invasiv og kan føre til CIN. Kuldioxid (CO2) angiografi kan mindske en del af risikoen for CIN, men i de fleste tilfælde kræves der stadig små mængder IV-kontrast for at opnå tilstrækkeligt detaljerede billeder.

Tre terapeutiske muligheder for TRAS er farmakologisk terapi alene eller farmakologisk terapi ud over nyrearterieangioplastik med stenting eller kirurgisk revaskularisering (90).

For farmakologisk terapi svarer TRAS' patofysiologi til den for bilateral RAS i den ikke-transplanterede population. Et fald i nyreblod til et transplanteret nyre-allotransplantat forårsager øget RAAS-aktivering, hvilket resulterer i salt- og vandretention og efterfølgende HTN. ACEI eller ARB plus diuretika er et sandsynligt eektivt regime til BP-kontrol. Denne farmakologiske behandling er imidlertid begrænset af nedsat nyrefunktion som følge af fald i systemisk BP, hvilket fører til reduceret nyreperfusion og intraglomerulært tryk under grænsen for autoregulering. Dette øger efferent arteriolær resistens medieret af angiotensin II. Ved at blokere virkningen af ​​angiotensin II sløves autoreguleringen, og GFR reduceres (95). Volumenmangel fra diuretika kan også bidrage til stigende serumkreatinin i disse tilfælde. Af denne grund er det ikke almindeligt at bruge RAAS og/eller diuretika i den tidlige post-transplantationsperiode. Når baseline nyreallotransplantatfunktionen er etableret, og der ikke er kontraindikationer for RAAS og/eller diuretika, såsom stigende serumkreatinin, hyperkaliæmi eller volumendepletering, kan medicinsk behandling anvendes til at kontrollere blodtrykket (79). Statiner og acetylsalicylsyre kan også være en del af farmakologisk behandling, selvom der ikke er nogen klar evidens for disse anvendelser specifikt i TRAS (79).

Patienter med forværret serumkreatinin og/eller ukontrolleret HTN, der kan henføres til TRAS, bør gennemgå nyrearterieangioplastik med stenting. Der er ingen randomiseret kontrolleret klinisk undersøgelse (RCT), der sammenligner effektiviteten af ​​angioplastikstenting vs. kirurgisk revaskularisering vs. farmakologisk behandling alene i nyretransplantationspopulationen. Data fra ikke-transplanterede patienter fra 4 RCT (96-99) viste ikke fordelene ved angioplastik på BP-kontrol, og 4 RCT (97, 99-101) viste ikke bedre nyreresultater. Imidlertid viser adskillige observationsstudier meget vellykkede både tekniske og kliniske resultater (88-100 og 65-94 procent) med forskellige procedure-relaterede komplikationer (0-25,5 procent) hos nyretransplanterede modtagere (102-105). Langtids nyreallograft og patientoverlevelse med op til 21 års opfølgning er ikke uafhængige af patient med TRAS, der gennemgår perkutan angioplastik eller stentplacering, og patienter uden TRAS (105). En enkelt undersøgelse viste, at både umiddelbar og langsigtet succesrate var lavere ved angioplastik sammenlignet med kirurgisk revaskularisering; førstnævnte var dog stadig en foretrukken procedure, når TRAS er nyere, lineær og distal. Hvorimod kirurgisk revaskularisering primært udføres hos personer med kinking og proksimal TRAS (106). Der er adskillige kirurgiske teknikker, herunder resektion og revision af anastomosen, saphenous vene bypass graft af det stenotiske segment, lokaliseret endarterektomi og excision/reimplantation af nyrearterien (90, 107). Generelt er kirurgisk revaskularisering forbeholdt tilfælde af mislykket angioplastik. Langsigtet renal allotransplantatfunktion og overlevelse med en gennemsnitlig opfølgning på 9.8 2.1 år har vist effektiviteten og sikkerheden af ​​kirurgisk revaskularisering (108).

Sen post-transplantation periode

Bortset fra de ovenfor diskuterede faktorer, der bidrager til HTN i den tidlige post-transplantationsperiode, kan nogle faktorer bidrage til HTN i den sene post-transplantationsperiode.

Kronisk renal allograft dysfunktion

En årsagssammenhæng mellem kronisk nyreallotransplantat dysfunktion og HTN er ikke blevet bevist, men følger af en logisk undersøgelse af patofysiologi. Renal allograft skade - både akut og kronisk - er forbundet med HTN. Almindelige årsager til nyreallotransplantatskade omfatter akut allotransplantatafstødning - både akut antistofmedieret - og akut cellulær afstødning. Kronisk nyreallotransplantatskade er resultatet af vedvarende antistofmedieret afstødning, interstitiel fibrose/tubulær atrofi, trombotisk mikroangiopati og tilbagevendende glomerulær sygdom i nyreallotransplantatet (19). Et dyrestudie med rotter viste, at HTN alene førte til kronisk allograft nefropati (CAN). Denne undersøgelse brugte rotter med deoxycorticosteronacetat og salt-induceret hypertension og sammenlignede dem med normotensive rotter. De hypertensive rotter havde højere proteinuri, cellevækstfaktorer i glat muskel, blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), tubulær celleekspression af prolifererende cellekerneantigen, ekstracellulær matrixaflejring og tilstedeværelse af klasse I og II major histocompatibility complex (MHC). Dette tyder på, at HTN og immunologiske faktorer påvirker ekspressionen af ​​vækstfaktorer i nyre-allotransplantater og kan være årsagen til kronisk nyre-allograft-dysfunktion (109).

Fibroblast Growth Factor (FGF) 23

Efter nyretransplantation falder FGF23-niveauet. Den hastighed, hvormed FGF23-niveauer normaliseres efter transplantation, afhænger af kortere dialyseårgang før nyretransplantation og tiden til normalisering af nyreallotransplantatfunktionen inklusive mineralmetabolisme (110,111). FGF 23 er en kendt uafhængig risikofaktor for nyreallotransplantattab, kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager hos nyretransplanterede modtagere (112, 113). Forholdet mellem FGF 23-niveauer i perioden før og efter nyretransplantation og BP-niveau eller udvikling af HTN efter nyretransplantation er ukendt. Men i betragtning af at et højere niveau af FGF23 er forbundet med øget SBP og DBP samt en hændelse HTN hos 1.758 ikke-hypertensive unge voksne uden CKD eller CVD (114), kan denne sammenhæng være gældende for transplantationspopulationen. På trods af dette er yderligere undersøgelser nødvendige.

Obstruktiv søvnapnø

Forekomsten af ​​obstruktiv søvnapnø (OSA) hos nyretransplanterede modtagere varierer med sværhedsgraden af ​​OSA. Prævalensen af ​​mild, moderat og svær OSA hos nyretransplanterede modtagere, der deltager i søvnforstyrrelsesevaluering hos patienter efter nyretransplantation (SLEPT) undersøgelse, som havde en gennemsnitlig eGFR på 52 19 ml/min/1,73 m2, var 18, 11, og 14 pct. I denne undersøgelse krævede nyretransplanterede patienter med OSA et signifikant højere antal antihypertensive medicin og havde en tendens til at have højere SBP sammenlignet med ikke-OSA-patienter (115).

I lighed med den ikke-transplanterede befolkning er risikofaktorer for OSA hos nyretransplanterede mandlige køn, fedme, brug af hypnotiske lægemidler, tilstedeværelse af alvorlig komorbiditet (f.eks. hjertesygdomme, cerebrovaskulær sygdom, perifer vaskulær sygdom, diabetes mellitus) og svækket nyrefunktion (116). Der er en sammenhæng mellem HTN, CKD og OSA, og de har fælles risikofaktorer og patofysiologi, herunder øget sympatisk aktivitet, endotel dysfunktion, øgede inflammatoriske markører, hyperaldosteronisme og kronisk volumen overbelastning. Derudover er disse tre tilstande forbundet med CV-risici, morbiditet og dødelighed (117). Hvis nogen af ​​disse tre sygdomme er ukontrollerede eller udvikler sig, har de to andre tilstande en tendens til at forværres eller blive sværere at håndtere. Derfor er passende håndtering af OSA en væsentlig komponent i

den antihypertensive behandling hos nyretransplanterede modtagere, som senere udvikler nyreallograft dysfunktion, især med resistent HTN. Desuden bør nyretransplanterede modtagere, der har risikofaktorer for OSA, gennemgå tidlig screening (115, 118) og behandles passende.

Sammenfattende kan patogenesen af ​​post-transplantation HTN kategoriseres efter den tidsperiode, i hvilken hypertension udvikler sig efter nyretransplantation. En anden tilgang til at differentiere ætiologierne af post-transplantation HTN er ved at opdele årsagerne i immunologiske og ikke-immunologiske faktorer. Immunologiske faktorer, som diskuteret, omfatter hovedsageligt renal allograft dysfunktion og immunsuppressiv medicin; mens ikke-immunologiske faktorer involverer donor-, modtager- og kirurgisk relaterede faktorer (figur 3).

RESULTATER AF HYPERTENSION EFTER

NYRETRANSPLANTATION

Pre-transplantation BP er forbundet med renal allograft og patientoverlevelse efter nyretransplantation. Meget lav SBP før transplantation (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg både 1 og 3 år efter transplantationen (123).

Der er utilstrækkelig information om CV og dødelighedsresultater relateret til isoleret diastolisk HTN hos nyretransplanterede, og flere undersøgelser er nødvendige for at bestemme passende behandlingsmål for isoleret diastolisk HTN i denne population.

Kardiovaskulære udfald-relateret til post-transplantationForhøjet blodtryk

HTN er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for hjertesvigt, især hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) (124). Nyretransplanterede modtagere med venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) eller HFpEF har øget morbiditet og dødelighed og har høj risiko for hjerterelaterede hændelser. Både tryk og volumen overbelastning bidrog til LVH, som yderligere forværres af alder, genetiske faktorer, vaskulær hæmodialyse adgang, dialyse vintage, diabetes og blodtryk (125).

Nyreinsufficiens er involveret i patogenesen af ​​HFpEF (126) og forårsager saltfølsomt HTN (126, 127). Det er vigtigt, at en ond cirkel af kardio-renal dysfunktion kan skyldes salt- og volumenoverbelastning (126). Derfor er BP-kontrol, renal allograft-funktion og hjertefunktion tæt forbundet. Ukontrolleret HTN efter nyretransplantation fører til strukturel skade på både nyretransplantatet og hjertet, hvilket i sidste ende resulterer i nedsatte nyre- og hjertefunktioner.

BLODTRYKSMÅLING

BP er et af de mest almindelige vitale tegn opnået i alle kliniske omgivelser; den kan dog ofte være upålidelig på grund af variation i fysiologisk respons på interne og eksterne stimuli samt uhensigtsmæssige BP-målingsteknikker. Pålidelig BP-måling bør være obligatorisk i klinisk praksis og kan standardiseres med følgende denitioner: gennemsnittet af tre ikke-invasive BP-målinger omtales som ét blodtryk (OBP); registrering af mindst to gange det daglige gennemsnit af to hjemmeblodtryksmålinger over mindst 4 dage kaldes hjemmeblodtryksmonitorering (HBPM) og 24- timers ambulatorisk blodtryksmonitorering (24-h ABPM ), hvilket kræver, at man bærer en elektronisk blodtryksmåler for at registrere og beregne et gennemsnit af flere aflæsninger over en 24 timers periode (128). Formål, klinisk kontekst og praktiske forhold bør tages i betragtning ved valg af passende BP-målingsmetoder. De forskellige BP-målingsmetoder giver forskellige oplysninger, som kan være nyttige til at sortere patofysiologien af ​​post-transplantation HTN. Det er vigtigt at være vidende om de forskellige definitioner for HTN med hver metode for at kunne håndtere BP på passende vis efter nyretransplantation.

En 24-h ABPM giver gennemsnittet af både dag og nat BP-aflæsninger. Fysiologiske fald i natligt blodtryk yderligere klassificerer patienter i dyppere, ikke-dyppere og omvendte dyppere. Lee et al. (129) viste et signifikant fald i den natlige reduktion i SBP (1SBP) efter nyretransplantation.

Derudover var et fald i 1SBP forbundet med en lavere nyreallograftfunktion. I denne undersøgelse ændrede den gennemsnitlige OBP og 24-h ABPM sig ikke 1-år efter transplantationen sammenlignet med BP-målingerne før nyretransplantation. De fandt dog, at andelen af ​​patienter, der tog blodtrykssænkende medicin, og antallet af nødvendige antihypertensive lægemidler var signifikant faldet efter nyretransplantation.

En 24-h ABPM kan adressere og hjælpe med den almindelige fejlklassificering af HTN, der traditionelt er diagnosticeret af OBP eller HBPM. Sammenlignet med OBP førte en 24-h ABPM til 61 procents uenighed i diagnosen (henholdsvis 58 procent og 3 procent på grund af maskeret og hvid pels HTN) (130).

Selvom en 24-h ABPM kan give nyttige oplysninger til at diagnosticere mønstre af HTN som hvid pels og maskeret HTN, er OBP og HBPM mere almindeligt anvendt i klinisk praksis. Da transplanterede nyre-allotransplantater er meget følsomme over for BP-hæmodynamiske ændringer, ser HBPM ud ​​til at være en almindeligt anvendt metode til at følge BP efter nyretransplantation. En undersøgelse med patienter, der var 1-10 år efter nyretransplantation, afslørede en højere korrelation mellem en 24-h ABPM og HBPM end 24-h ABPM og OBP (131).

Selvom stigninger i både dag- og nat-SBP opnået fra 24-h ABPM var forbundet med risiko for faldende nyre-allotransplantatfunktion, og natlig stigning i SBP udviste en stærkere sammenhæng (132). En forhøjet 24-t gennemsnitlig SBP var signifikant forbundet med et sammensat endepunkt af grafttab, kardiovaskulære hændelser og død over en 5-års opfølgningsperiode hos nyretransplanterede modtagere med diabetes, lavere eGFR, proteinuri, ung alder, og som var kvinder (133). En gennemsnitlig (dag og nat) 24-h DBP mellem 65 og 80 mmHg var forbundet med større langsigtet overlevelse i løbet af en 9-års opfølgningsperiode efter nyretransplantation sammenlignet med dem, der havde gennemsnitlig DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Selvom HBPM er bredt tilgængeligt, bedre korreleret til 24-h ABPM og overlegen i forhold til OBP ved forudsigelse af svære resultater, brugte vi HBPM sammen med OBP til vores nyretransplanterede patienter for at minimere fejlklassificering af HTN-diagnose, overvåge mulig hvid pels eller maskeret HTN, og justere antihypertensiv medicin.

BLODTRYKSHÅNDTERING

Ikke-farmakologiske indgreb, såsom kost, motion og stressreduktion, bør altid være en del af behandlingen af ​​HTN. Da størstedelen af ​​nyretransplantationsmodtagere har præ-transplantation HTN, der kræver antihypertensiv medicin (persisterende HTN), og kun et lille antal patienter bliver normotensive uden blodtryksmedicin (genvundet HTN), er farmakologisk intervention fortsat hjørnestenen i BP-kontrol i denne population. Derudover bør andre indgreb, der er specifikke for visse ætiologier af resistent HTN, såsom transplanteret nyrearterieangioplastikstenting og behandling for OSA, implementeres. Renal sympatisk denervering af de native nyrer enten ved bilateral native nefrektomi eller kateterablation er også en behandlingsmulighed for resistent HTN i denne population (tabel 2). I denne gennemgang fokuserer vi på antihypertensiv medicin og kort gennemgang af bilateral native nefrektomi og RDN af native nyrer.

FARMAKOLOGISKE LEDELSER

Brug af antihypertensiv medicin

En nylig retrospektiv tværsnitsanalyse fra et enkelt transplantationscenter i Polen rapporterede tendensen med almindeligt anvendte antihypertensive medicin hos deres nyretransplanterede modtagere over 14 år. De undersøgte antihypertensiv terapidata fra transplanteredes første ambulante besøg fra 2001, 2006, 2011 og 2014 (135). Betablokkere var den mest almindelige antihypertensive medicin, der blev brugt i denne kohorte efterfulgt af calciumkanalblokkere. Brugen af ​​ACEI, diuretika og alfa-blokkere var omtrent den samme. ARB-terapi blev brugt mindst. Det gennemsnitlige antal påkrævede antihypertensive medicin blev rapporteret til at være 2.24 1.03-2.55 1.25. Dette er lidt lavere end det, der er rapporteret for CKD-patienter, som i gennemsnit har brug for 3,5 medicin (136). Det lavere antal antihypertensive lægemidler er sandsynligvis fra genvinding af nyrefunktionen efter transplantation og forbedret clearance af opløste stoffer, inklusive salt- og volumenudskillelse ved nyre-allograft.

BLODTRYKSKONTROL UNDER

PERI-TRANSPLANTERINGSPERIODE

Antihypertensiv medicin

Størstedelen af ​​fremskredne CKD- og ESRD-patienter har HTN. Volumenoverbelastning er den mest almindelige årsag til ukontrolleret BP hos ESRD-patienter (137). I den umiddelbare prætransplantationsperiode, især ved nyretransplantation af afdøde donorer, hvor operationer ofte udføres akut (138), kan BP være ukontrolleret, især hvis patienten skulle i dialyse på operationstidspunktet. Volumenafhængig HTN styres med uid-fjernelse under dialyse. Det er dog almindelig praksis at fjerne mindre uid fra patienter, der skal til at gennemgå transplantation, og efterlade dem med en post-dialysevægt lidt over deres etablerede tørvægt i et forsøg på at undgå intra- og postoperativ hypotension. Derudover holdes ACEI og ARB generelt efter en transplantation. En alfa2-agonist som clonidin kan dog være nødvendigt at fortsætte i peri-transplantationsperioden for at undgå rebound HTN.

Udbydere, der tager sig af nyretransplanterede modtagere, har forskellige meninger, når de vælger antihypertensiv medicin i peri- og post-transplantationsperioden. Deres beslutning kan hovedsageligt være drevet af protokoller eller almindelig praksis, som følges på deres nyretransplantationscentre. Specifik information, der er relevant for nyretransplantation, bør vejlede valget af antihypertensiv medicin, men som i andre scenarier er det rationelt at individualisere BP-behandlingen for visse nyretransplanterede modtagere.

Diuretika

Diuretika er ikke almindeligt anvendt som første-line antihypertensiv medicin hos nyretransplanterede. De kan forårsage volumendepletering, elektrolytforstyrrelser og forværring af nyreallotransplantatfunktionen. De er dog indicerede og bør ikke undgås hos visse patienter i peri-transplantationsperioden.

Loop Diuretika

Volumenkontrol frem for BP-kontrol er indikationen for loop-diuretika hos nyretransplanterede, især i umiddelbare og tidlige post-transplantationsperioder. Nyretransplanterede modtager generelt peri-transplantation IV uid for at holde trit med en øget urinproduktion fra et nyt fungerende nyre-allotransplantat. Volumenoverbelastning med perifert ødem, pulmonal kongestion eller HTN kan forekomme, når etableringen af ​​allotransplantatfunktionen halter bagefter den leverede volumen-genoplivning. Diuretika kan bruges til at kontrollere både volumen og BP i dette almindelige scenario.

Der er også beviser for, at loop-diuretika har en vasodilatorisk effekt og kan mindske ødem, overbelastning og iltbehov. Teoretisk set kan de mindske iskæmisk nyreskade og risiko for DGF hos nyretransplanterede modtagere. På trods af deres almindelige anvendelse i klinisk praksis er der ingen konsistente data til støtte for brugen af ​​loop-diuretika til at øge urinproduktionen og forhindre DGF. Derudover er der ingen stærk evidens, der viser en sammenhæng mellem loop-diuretikum og forbedring af initial eller langvarig graftfunktion (139). På den anden side har brug af loop-diuretika været forbundet med øget risiko for UVI i løbet af de første 5 år efter nyretransplantation (140). Dette skyldes, at deres anvendelse udtømmer medullær NaCl-gradient (140), som er kendt for at modulere det adaptive og medfødte immunrespons (141). Nyremarv myeloid mononukleære celle fagocytter er klassificeret som pro-inflammatoriske (M1) og reparative/profibrotiske (M2) celler. Faldende M1/M2-forhold fra ændring af renal marv-NaCl-gradient med loop-diuretika forringer det naturlige antibakterielle værtsrespons (142-144).

Furosemid er det mest almindeligt anvendte loop-diuretikum. Det er blevet brugt til at forudsige progression af AKI med den såkaldte furosemid stresstest (FST) hos ikke-transplanterede patienter (145.146). Loop-diuretika kan også give prognostisk værdi med hensyn til nyreallotransplantatfunktionen i den umiddelbare post-transplantationsperiode. En utilstrækkelig reaktion, urinproduktion<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

I betragtning af den brede vifte af risici og fordele ved loop-diuretika, bør klinikere individualisere deres brug hos transplanterede modtagere. Yderligere RCT'er er nødvendige for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​loop-diuretika hos nyretransplanterede modtagere.

Thiazider

Thiaziddiuretika er almindeligt anvendte antihypertensiva i den generelle befolkning. De er dog ualmindelige i behandlingen af ​​nyretransplanterede modtagere på grund af deres metaboliske bivirkninger, som omfatter hyperglykæmi, hyperurikæmi, hypercalcæmi og hyponatriæmi (147,148).

Thiazider kan dog teoretisk kontrollere CNI-induceret HTN. Da CNI-induceret HTN er saltfølsom (59, 149) via aktivering af WNK-SPAK-NCC-vejen (63.150), bør thiazider, som hæmmer Na-Cl-co-transporter, kontrollere CNI-induceret HTN. Et randomiseret non-inferiority crossover-forsøg, der sammenlignede virkningerne af chlorthalidon og amlodipin hos nyretransplanterede modtagere af tacrolimus, viste, at chlorthalidon ikke var ringere end amlodipin til at kontrollere BP (147). I betragtning af den vasodilatoriske effekt af calciumkanalblokkere har de almindeligvis brugt antihypertensiva hos nyretransplanterede, beregnet til at modvirke den systemiske og renale vasokonstriktive effekt af CNI via endotelin I (151-153). Imidlertid kan deres bivirkninger, herunder perifert ødem og proteinuri, gøre thiazider til et velegnet alternativ til BP-kontrol, især hos personer med perifert ødem (147).

Selvom loop-diuretika generelt foretrækkes frem for thiaziddiuretika til volumenkontrol, kan de føre til yderligere renal magnesiumsvind. Thiazider kan overvejes hos transplanterede patienter, som allerede har andre årsager til og ofte kæmper med hypomagnesæmi. Men fordi CNI og loop-diuretika virker på den fælles mekanisme til at sænke luminal elektro-positivitet og reducere paracellulær magnesiumreabsorption, kan brug af et loop-diuretikum sammen med CNI muligvis ikke forårsage yderligere urinmagnesiumtab (154). En retrospektiv undersøgelse af hjertetransplanterede patienter, der tog CNI, viste, at gruppen, der fik loop-diuretika, ikke havde lavere serummagnesiumniveauer eller krævede højere magnesiumtilskud sammenlignet med gruppen, der ikke fik loop-diuretika (154). Thiaziddiuretika øger på den anden side serummagnesium, når det bruges sammen med CNI. Hos ikke-transplanterede patienter uden CNI resulterer akut anvendelse af thiaziddiuretika i øget magnesiumreabsorption. Imidlertid kan langvarig brug af thiaziddiuretika resultere i urinspild af magnesium, når der er samtidig hypokaliæmi (154). Transplantationsmodtagere på CNI'er har almindeligvis hyperkaliæmi, og derfor kan thiaziddiuretika ikke forværre hypomagnesæmi fra CNI, men i stedet øge magnesiumniveauerne. Den tidligere nævnte undersøgelse viste, at hjertetransplanterede modtagere, der fik thiaziddiuretika, havde højere serummagnesiumniveauer og krævede mindre magnesiumerstatning sammenlignet med dem, der ikke fik thiazider (154). I forbindelse med volumenoverbelastning og samtidig hypomagnesiæmi kan thiaziddiuretikum derfor anvendes til at afbøde hypomagnesiæmi-effekten af ​​CNI-behandling (154).

Thiazider kan overvejes til nyretransplanterede modtagere med CNI-induceret saltfølsomt HTN og hypomagnesæmi.

Mineralokortikoid receptorantagonister

Mineralocorticoid-receptorantagonister (MCRA) har CV-fordele (155, 156) og antiproteinuriske virkninger, men er ikke almindeligt anvendte antihypertensiva hos nyretransplanterede, især dem med nedsat nyreallotransplantatfunktion. Hyperkaliæmi er en almindelig bivirkning af MCRA, og den kan være værre hos nyretransplanterede, som har CNI-induceret hyperkaliæmi.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l én gang startende eplerenon (158).

CNI'er kan forårsage vaskulær vasokonstriktion via aktivering af mineralocorticoid-receptoren i glat muskulatur, hvilket fører til nedsat nyreallograftfunktion. MCRA'er binder mineralocorticoid-receptorer i princippet til celler af opsamlingskanaler og er potentielt reno-beskyttende ved at sløve den renale vaskulære modstand induceret af CNI-terapi (159).

Spironolacton reducerer venstre hjertekammers volumen og masse, men undersøgelser er nødvendige for at bestemme dets virkning hos nyretransplanterede modtagere (160). Derudover mangler der evidens i forhold til CV og dødelighedsfordele hos nyretransplanterede.

Med en vis evidens for antiproteinurisk effekt og deres etablerede sikkerhed hos transplantationsmodtagere, selv i kombination med ACEI eller ARB, kan MCRA være en ny mulighed for BP-kontrol hos personer med CNI-induceret HTN og proteinuri.

Beta-blokkere

De kardiobeskyttende virkninger og overlevelsesfordelene ved betablokkere gør dem til en foretrukken medicin i den generelle (161) og ESRD-population (162-165). Hos nyretransplanterede modtagere viste en nylig retrospektiv undersøgelse fra 2001 til 2014, at betablokkere er den mest almindeligt anvendte antihypertensive medicin (135). Derudover har Aftab et al. (166) udførte et enkeltcenter retrospektivt studie med 321 nyretransplanterede modtagere over en 10 4 års opfølgningsperiode og fandt ud af, at de, der tog betablokkere, havde en signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med dem, der ikke gjorde det. Desuden viste forfatterne, at betablokker har en additiv effekt på ACEI eller ARB med større overlevelse hos nyretransplanterede patienter på denne kombination sammenlignet med dem, der fik enten medicin alene eller ingen af ​​dem. Den mulige beskyttelsesmekanisme for betablokker er via afbødning af det sympatiske nervesystem, som stimuleres i svigtede indfødte nyrer (167-169). Derudover reducerer betablokkere proinflammatoriske cytokiner, som er kendt for at øge risikoen for åreforkalkning (170).

Selvom betablokkere giver overlevelsesfordele hos nyretransplanterede modtagere, kan de forårsage metaboliske bivirkninger, herunder proteinuri, hyperkaliæmi og maskering af hypoglykæmiske symptomer. Derfor bør der udvises forsigtighed ved brug af betablokkere til nyretransplanterede modtagere, som har risiko for at udvikle disse bivirkninger.

Calciumkanalblokkere

Calciumkanalblokkere hæmmer indtrængen af ​​calcium i vaskulære glatte muskelceller, hvilket resulterer i vaskulær vasodilatation (171). Da den vasokonstriktive virkning af CNI'er fører til post-transplantation HTN (172), menes calciumkanalblokkere at være et passende middel til post-transplantation HTN. Teoretisk kan deres vasodilatatoriske effekt modvirke den vasokonstriktive virkning af CNI'er og forbedre BP-kontrol (171.173.174).

Ud over blodtrykskontrol forhindrer calciumkanalblokkere også post-transplantation akut tubulær skade (ATI) eller DGF. Et prospektivt forsøg undersøgte brug af diltiazem hos patienter, der modtog afdøde donor nyretransplantation (DDRT). Deltagerne blev randomiseret til nyrer, der havde fået diltiazem (Euro-collins opløsning (20 mg/l) på tidspunktet for donornefrektomi; i mellemtiden modtog modtagerne en bolusinjektion med diltiazem (0,28 mg /kg) præoperativt efterfulgt af en infusion 0,0022 mg/min/kg i 2 dage før overgang til oral diltiazem vs. en kontrolgruppe, som ikke modtog diltiazem, men ellers fik samme induktionsimmunsuppressionsregime med CsA.Diltiazemgruppen havde lavere forekomst af ATI, højere GFR med primær funktion og lavere forekomst af afstødning 1 måned efter transplantationen. De havde dog højere CsA-niveau sammenlignet med kontrolgruppen. Den samlede nødvendige CsA var lavere i diltiazem-gruppen, som man kunne forvente, for at opnå sammenlignelige CsA-niveauer mellem de to grupper.Den lavere post-transplantations-ATI i diltiazem-gruppen blev postuleret at være sekundær til lavere iskæmisk skade i nyre-allotransplantatet og reduceret CNI nefrotoksicitet (175). En Cochran-gennemgang af 13 forsøg med I alt 724 deltagere konkluderede også, at perioperativ calciumkanalblokker signifikant reducerede forekomsten af ​​post-transplantation ATI og DGF. Der var ingen forskel i transplantattab, dødelighed eller behov for hæmodialyse, men der var ikke tilstrækkelig evidens til at drage konklusioner vedrørende bivirkninger (176). Der var et andet randomiseret placebokontrolstudie, der sammenlignede resultaterne af nyreallograft mellem patienter, der modtog præ-transplantation isradipin, versus dem, der fik placebo. Den førstnævnte gruppe havde større renal allotransplantatfunktion sammenlignet med sidstnævnte. Imidlertid var hastigheden af ​​DGF og biopsi-bevist akut afstødning ikke anderledes i denne undersøgelse (177).

Selvom calciumkanalblokkere giver bedre nyreallotransplantatfunktion, viste flere undersøgelser ingen forskel med hensyn til BP-kontrol ved brug af verapamil sammenlignet med enalapril eller doxazosin (178). Ingen forskel i GFR, serumkreatininniveau, proteinudskillelse eller BP, når nitrendipin eller nifedipin blev sammenlignet med placebo (179). Desuden viste en retrospektiv undersøgelse 2,26 gange større risiko for iskæmisk hjertesygdom hos nyretransplanterede modtagere, som fik dihydropyridin-calciumkanalblokkere (180).

Beviserne for fordelene ved calciumkanalblokkere forekommer inkonsekvente; imidlertid viste en nylig systematisk gennemgang og meta-analyse af 60 forsøg med 3,802 patienter, at sammenlignet med placebo eller ingen behandling, reducerede calciumkanalblokkere tab af transplantat [risikoforhold (RR) ) på 0,75, 95 procent konfidensintervaller (CI) 0,57-0,99] og øget GFR [gennemsnitlig forskel (MD) 4,5 ml/min, 95 procent CI 2,2-6,7]. Sammenlignet med ACEI'er har patienter behandlet med calciumkanalblokkere en tendens til at have

en højere GFR; selvom der er inkonklusive data vedrørende grafttab mellem disse to grupper (181). I betragtning af den tilgængelige information forbliver calciumkanalblokkere et foretrukket antihypertensivt middel for nyretransplanterede modtagere, medmindre der er nogen specifikke indikationer for andre antihypertensiva eller kontraindikationer til behandling med calciumkanalblokkere.

Bivirkninger og lægemiddelinteraktion mellem calciumkanalblokkere og andre almindeligt anvendte lægemidler bør tages i betragtning. Calciumkanalblokkere kan resultere i perifert ødem og muskelsvaghed, især når det bruges i kombination med steroider. Gumhyperplasi er også mere almindelig, når calciumkanalblokkere bruges sammen med CsA (171). Selvom dihydropyridin calciumkanalblokkere ikke hæmmer cytochrom P450 (CYP) 3A4 isoenzymet, metaboliseres de af et CYP3A4 isoenzym og kan konkurrere med CNI.

Dette fører til en stigning i både calciumkanalblokker og CNI eksponeringsniveauer. Non-dihydropyridin-calciumkanalblokkere hæmmer CYP3A4-isoenzym og øger CNI-niveauet betydeligt.

Angiotensin-konverterende enzymhæmmere

(ACEI) og angiotensin II-receptor

Blokere (ARB)

Da proteinuri er en surrogatmarkør for nyresygdom, er sænkning af proteinuri en strategi til at bremse udviklingen af ​​CKD. ACEI'er og ARB'er er antihypertensive midler med kendte antiproteinuriske virkninger. ACEI'er hæmmer det angiotensin-konverterende enzym, som omdanner renin til angiotensin. ARB'er virker på angiotensin II-receptorer og hæmmer efterfølgende RAAS-vejen.

En systematisk gennemgang og metaanalyse af 21 kliniske forsøg, inklusive 1.549 patienter, viste ingen forskel i MAP-ændringen mellem ACEI- eller ARB-gruppen og kontrolgruppen. Serumkalium var heller ikke forskellig mellem de to grupper. Imidlertid havde ACEI- eller ARB-gruppen et fald i proteinuri, eGFR og hæmatokrit sammenlignet med kontrolgruppen. Der var utilstrækkelige data vedrørende fordelene ved ACEI- eller ARB-behandling med hensyn til overlevelse af patient eller renal allograft (182). I den førnævnte systematiske gennemgang og metaanalyse var eGFR i ACEI-gruppen ikke anderledes end i placebogruppen, men var lavere end gruppen med calciumkanalblokkere. En sammenligning af data vedrørende grafttab mellem ACEI og calciumkanalblokkerbehandling var inkonklusiv (181).

RAAS-aktivering er forbundet med interstitiel fibrose og tubulær atrofi (IF/TA), en af ​​de mest almindelige årsager til nyreallotransplantattab (183.184). ACEI perindopril blev vist at forhindre kortikal interstitiel ekspansion, en markør for fibrose hos CKD-patienter med biopsi-bevist diabetisk nefropati (185). Én RCT hos nyretransplanterede modtagere, som modtog losartan 100 mg dagligt inden for 3 måneder efter transplantationen og fortsatte med den i 5 år sammenlignet med matchede placebokontroller, viste ikke en fordel ved ARB-behandling i form af reduktion i en sammensat interstitiel ekspansion eller ESRD fra IF/ TA (186).

ACEI'er og ARB'er kan føre til regression af LVH hos nyretransplanterede modtagere (187, 188), men de samme undersøgelser viste ikke en forbedring i dødelighed af alle årsager (189). En nylig systematisk gennemgang og meta-analyse viste en overlevelsesfordel med ACEI- eller ARB-terapi hos nyretransplanterede, men kun fra poolede kohorteundersøgelser og ikke RCT'er (190).

Selvom ACEI'er og ARB'er giver antiproteinuriske virkninger, er de generelt ikke de foretrukne lægemidler i de umiddelbare og tidlige post-transplantationsperioder. Dette skyldes hovedsageligt, at de er kendt for at nedsætte GFR. Denne bivirkning er reversibel, men den fører til forvirring tidligt ved at differentiere deres rolle fra andre årsager til nyreallotransplantat dysfunktion og kan føre til unødvendige oparbejdninger, herunder invasiv undersøgelse, f.eks. nyretransplantationsbiopsi.

Selvom der ikke er nogen solid evidens for CV eller overlevelsesfordele ved brug af ACEI'er, ARB'er og MCRA'er, kan disse antihypertensive medicin overvejes. De kan overvejes hos transplanterede modtagere, især dem med LVH, kongestiv hjertesvigt og proteinuri.

Alfa1-antagonister

Alfa1-antagonister bruges sjældent som det initiale eller som et enkelt antihypertensivt middel hos nyretransplanterede. Selvom de reducerer BP ved at mindske perifer vasokonstriktion og teoretisk burde modvirke den vasokonstriktive effekt af CNI, er der ingen beviser for, at alfa1-antagonister giver en overlegen antihypertensiv effekt eller bremser udviklingen af ​​nyreallograft dysfunktion sammenlignet med andre antihypertensive medicin . En undersøgelse med langtidsopfølgning hos 88 hypertensive nyretransplanterede modtagere, som var opdelt i tre grupper, verapamil, enalapril og doxazosin, viste, at doxazosin gav nøjagtig samme blodtrykskontrol sammenlignet med de andre, samtidig med at de bibeholdt en fremragende sikkerhedsprole. Men op til 38 procent af patienterne i doxazosin-gruppen havde brug for yderligere antihypertensiv medicin sammenlignet med kun 8 og 13 procent i henholdsvis verapamil- og enalapril-grupperne (178). Alfa1-antagonist kan have en rolle som en supplerende terapi snarere end et førstevalgs antihypertensivum hos transplanterede modtagere.

Alpha2 agonister

Centralt virkende alfa2-agonister virker på præsynaptiske alfa2-adrenoceptorer i centralnervesystemet og undertrykker central sympatisk aktivitet (191). Specifikt forårsager aktivering af alpha2A-receptorer en sympati-hæmmende virkning og sænker BP. Stimulering af alfa2A-receptorer i blodkar forårsager imidlertid perifer vasokonstriktion (192). På den anden side fører alpha2B-receptoraktivering til en sympatho-excitatorisk effekt (192).

To af de ældste alfa2-agonister, methyldopa og clonidin, har længe været brugt til BP-kontrol (193). Clonidin er i øjeblikket den mest almindeligt anvendte alfa2-agonist. Når det anvendes som monoterapi, er methyldopa forbundet med antihypertensiv tolerance, ødem og vægtøgning. Clonidin er også forbundet med vægtøgning og progressiv resistens ved fortsat brug. Kronisk brug er ikke forbundet med natrium- og vandretention eller udvidelse af kropsvæskevolumen (193). Det forårsager i stedet et fald i udskifteligt kropsnatrium og plasmavolumen, hvilket kan være en anden antihypertensiv mekanisme af clonidin (194).

I lighed med andre grupper af antihypertensiv medicin har clonidin en effekt på nyrernes hæmodynamik og sænker renal vaskulær modstand. En undersøgelse med 13 essentielle hypertensive patienter, som fik langtidsclonidin, viste, at det sænkede plasmareninaktiviteten, modulerede renal vaskulær modstand og efterfølgende sænkede MAP (195). En undersøgelse af virkningen af ​​clonidin på nyrernes hæmodynamik blev udført hos seks

nyretransplanterede modtagere, som oprindeligt fik furosemid i 2 uger før tilsætning af clonidin titreret til BP-kontrol, fandt, at GFR og effektiv nyreplasma-ow målt ved inulin og amino-hippurat natrium clearance var uændret (196).

Clonidin er en effektiv antihypertensiv medicin. Mange ESRD-patienter, der er på nyretransplantationsventelister, har ukontrolleret HTN og er på clonidin ud over deres andre antihypertensiva. Som tidligere diskuteret er rebound HTN imidlertid almindelig efter seponering af clonidin, og patienter, der er på clonidin før nyretransplantation, har en tendens til at have ukontrolleret HTN som følge af dette rebound-fænomen. Hos disse patienter genstartes clonidin ofte og nedtrappes i den tidlige post-transplantationsperiode. Derfor anvendes clonidin sjældent som et enkelt antihypertensivt middel efter nyretransplantation.

Sammenfattende er der intet valg af lægemiddel til BP-kontrol efter nyretransplantation. Adskillige faktorer er involveret i udvælgelsen af ​​passende antihypertensive lægemidler, herunder immunologiske og ikke-immunologiske faktorer samt tiden efter nyretransplantation.

Til forskel fra den ikke-transplanterede CKD-population er betablokkere og calciumkanalblokkere den hyppigst anvendte kombination hos nyretransplanterede. Betablokkere giver en kardiobeskyttende effekt for nyretransplanterede patienter, som sandsynligvis har underliggende CAD (166). Calciumkanalblokkere har en vasodilatorisk effekt, der modvirker den vasokonstriktive effekt af CNI'er (197). ACEI'er og ARB'er er på den anden side ikke rutinemæssigt anvendte antihypertensive medicin hos nyretransplanterede modtagere. Dette gælder især i den tidlige post-transplantationsperiode, hvor baseline nyreallotransplantatfunktionen ikke er veletableret. De kan dog overvejes, når der er en specifik indikation for deres anvendelse, såsom proteinuri og posttransplantation erytrocytose. Stigende serumkreatinin fra ACEI- eller ARB-behandling, selvom det er reversibelt, er hovedårsagen til, at de undgås. Denne ændring i serumkreatinin kan være svær at skelne fra andre årsager til forværring af nyreallotransplantatfunktionen, især akut renal allotransplantatafstødning, hvilket fører til unødvendige oparbejdninger og muligvis unødvendige nyreallotransplantatbiopsier. I lighed med ACEI'er og ARB'er anvendes diuretika generelt ikke som den første linje til BP-kontrol hos nyretransplanterede modtagere. Det kan bruges til volumenkontrol umiddelbart eller tidligt efter transplantation.

Ud fra karakteristika, kliniske resultater og bivirkninger ved antihypertensiv medicin bruger vi rutinemæssigt dihydropyridin calciumkanalblokkere og/eller betablokkere som førstevalgs antihypertensive medicin. Da størstedelen af ​​patienterne ikke opnår BP-kontrol i den umiddelbare eller tidlige post-transplantationsperiode, er kombinationen af ​​dihydropyridinkanalblokkere med betablokkere almindeligt anvendt i vores transplantationscenter. Når nyreallotransplantatfunktionen er etableret og stabil, overvejer vi at tilføje eller erstatte ACEI eller ARB for dihydropyridinkanalblokkere og betablokkere, hvis der er passende indikationer, såsom proteinuri eller polycytæmi efter transplantation.

Tabel 3 opsummerer karakteristika for de mest almindeligt anvendte antihypertensive medicin og begrundelser for udvælgelse af hver BP-medicin hos nyretransplanterede modtagere (154, 175, 176,198-204).

BLODTRYK VEJLEDNING FORMODTAGERE AF NYREtransplantation

BP-mål har været et kontroversielt emne, ikke kun i den ikke-transplanterede befolkning, men også hos nyretransplanterede. Flere professionelle selskaber fra forskellige lande har udarbejdet retningslinjer for klinisk praksis med nogle ligheder og forskelle (tabel 4) (26, 27, 205-212).

Indtil der er stærke kliniske resultater med hensyn til CV, patienter eller renal allograft-overlevelse, bør BP-mål individualiseres under hensyntagen til immunologiske og ikke-immunologiske faktorer, der bidrager til HTN hos hver nyretransplantationsmodtager.

ANDEN LEDELSE FOR BLODTRYK

Native nefrektomi

Hos ESRD-patienter med resistent HTN, defineret som ukontrolleret BP med mindst tre antihypertensive lægemidler, hvoraf den ene er et diuretikum, bør sekundær HTN overvejes. Bortset fra renovakulære og hormonelle årsager til sekundær HTN, kan svigtede nyrer bidrage til HTN eller være årsagen til ukontrolleret HTN hos ESRD-patienter. Ved ESRD sekundært til ADPKD er mekanismen for HTN fra svigtede nyrer relateret til intrarenal renin i stedet for systemisk renin (213, 214). Ved nyretransplantation er tilstedeværelsen af ​​svigtede native nyrer forbundet med post-transplantationsresistent HTN. Dette formodes til dels at være relateret til virkningen af ​​angiotensin II (215). Hos disse nyretransplanterede modtagere med resistent HTN kan det være nødvendigt at overveje ACEI'er og indfødt nefrektomi.

Der er evidens for, at nyretransplanterede modtagere med præ- eller post-transplantation medfødt nefrektomi har nedsat BP sammenlignet med dem uden nativ nefrektomi (tabel 5) (216-221). Størstedelen af ​​disse undersøgelser blev især udført på patienter med ADPKD som årsag til ESRD.

Indfødt nyresympatisk denervering

Bortset fra angiotensin II-vejen er sympatisk overaktivitet fra svigtede native nyrer en anden mekanisme, der fører til resistent HTN. Renal og systemisk sympatisk hyperaktivitet bidrager til patofysiologien af ​​resistent HTN. Effekten af ​​RDN på BP-kontrol blev etableret (222). Hos nyretransplanterede modtagere med native ikke-fungerende nyrer blev aktivering af sympatisk nervesystem fra det arent-signal fra native nyrer bevaret (223).

Kirurgisk renal denervering ved bilateral

Native nefrektomi

Komplet RDN kan udføres ved bilateral native nefrektomi. En retrospektiv undersøgelse i 32 nyretransplantationer

modtagere, der gennemgik præ-transplantation bilateral native nefrektomi, afslørede lavere SBP, en række antihypertensive medicin, venstre ventrikel masseindeks og venstre atrium volumen indeks men højere venstre ventrikel diastolisk dysfunktion sammenlignet med en matchet (alder, køn, kreatinin niveauer, eGFR, immunsuppressiv behandling og tidspunktet for nyresubstitutionsterapi) kontrolgruppe (221). Disse data understøtter effekten af ​​RDN som en behandlingsmulighed for HTN i denne population.

Selvom naturlig nefrektomi kan forbedre transplantations-HTN, kan både præ- og post-transplantation post-nativ nefrektomi føre til kirurgiske komplikationer, som kan forårsage nedsat nyreallograftfunktion. Derfor bør naturlig nefrektomi med henblik på BP-kontrol hos nyretransplanterede patienter udføres hos udvalgte patienter med alvorligt ukontrolleret post-transplantation HTN, som uden behandling ville have forringet nyreallograftfunktion eller have øget risiko for CV-komplikationer. Patienter, der gennemgår bilateral native nefrektomi for alternative indikationer såsom tilbagevendende infektion, ubehag fra store polycystiske nyrer eller mistænkelige native renaltumorer kan have den ekstra fordel af forbedret BP-kontrol.

Kateter Ablativ Renal Denervation

Delvis reinnervation af den humane transplanterede nyre er blevet vist histologisk. Aksonal regenerering i en human transplanteret nyre startede 28 dage til 5 måneder efter nyretransplantationen og var fuldstændig inden for 8-12 måneder til 2 år (224, 225). Funktionen af ​​efferente nyrenerver, som reinnerverer transplanterede nyrearterier, er dog muligvis ikke den samme som det, der forekommer i native nyrenerver (226, 227). En undersøgelse af nyrehæmodynamik, natriumudskillelse og tubulær funktion efter noradrenalininfusion (2 µg h 1 kg 1) og underkropsundertryk (27 mmHg) hos 25 nyretransplanterede patienter og 10 normale forsøgspersoner konkluderede, at de reinnerverede efferente nyrenerver i humane transplanterede nyrer er stadig i det væsentlige funktionelt denerverede (228). Da komplet RDN ved bilateral nativ nefrektomi hos nyretransplanterede modtagere er invasiv og indebærer en risiko for yderligere operation, er nativ RDN en anden mulighed, og den bør reserveres til udvalgte patienter.

To rapporterede nyretransplantationsmodtagere med resistent HTN havde forbedret BP-kontrol efter RDN af native nyrer (229, 230). En investigator-initieret, prospektiv, enkelt-center RCT med en 6-måneders opfølgning af 18 nyretransplanterede modtagere med resistent HTN sammenlignede gennemførligheden og effektiviteten af ​​renal sympatisk denervering sammenlignet med medicinsk behandling alene. Den førstnævnte gruppe havde et signifikant fald en gang SBP på 23.3 14.5 mmHg og en højere andel af patienter, der konverterede fra ikke-dyppe til dyppe. Natlig BP registreret med 24-h ABPM, men ikke BP i dagtimerne, var også lavere med 10.38 12.8 mmHg i RDN-gruppen, selvom dette ikke var statistisk signifikant. Sikkerhedsendepunkter inklusive ændringer i nyre-allotransplantatfunktion og renovaskulær komplikationer var ikke forskellige mellem de 2 grupper (231). Selvom native RDN er effektiv til at kontrollere BP, er større RCT'er med en sham-kontrol påkrævet.

KONKLUSIONER

HTN er en meget almindelig sygdom ved CKD og ESRD og forbliver det efter nyretransplantation. Patogenesen af ​​post-transplantation HTN er kompleks. BP-måling er stadig den største barriere for præcis diagnosticering og opfølgning i HTN-behandling. En 24-h ABPM, selvom den er guldstandarden, er ubelejlig og ikke vildt brugt. Valget af antihypertensiv medicin kræver, at klinikeren tager transplantations- og immunologiske faktorer i betragtning. Håndtering af OSA og interventioner for resistent HTN, såsom transplanteret nyrearterieangioplastikstenting, bilateral native nefrektomi og native RDN, er fortsat muligheder for resistent HTN hos udvalgte nyretransplanterede modtagere. Der er ikke noget afgørende BP-mål for denne population, og terapimål skal individualiseres. Yderligere forskning for at udvikle et stærkere bevismateriale for patogenesen af ​​post-transplantation HTN og vejlede klinikere om den passende BP-målingsmetode, brug af antihypertensiv medicin, kirurgiske eller proceduremæssige indgreb og etablere BP-mål for nyretransplanterede modtagere.

REFERENCER

1. Suthanthiran M, Strom TB. Nyretransplantation. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Langsigtet renal allograft-overlevelse i USA: en kritisk revurdering. Am J Transplantation. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Sundhedsrelateret livskvalitet og kliniske resultater hos nyretransplanterede. Am J Nyre Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Dødsårsager efter nyretransplantation. Nephrol skivetransplantation. (2001) 16:1545-9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. Hypertension efter nyretransplantation. Am J Nyre Dis. (2004) 43:1071-81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyclosporin i kadaverisk nyretransplantation: et-års opfølgning af et multicenterforsøg. Lancet. (1983) 2:986-

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Canadian Multicenter Transplant Study Group. Et randomiseret klinisk forsøg med cyclosporin ved dødelig nyretransplantation. Analyse efter tre år. N Engl J Med. (1986) 314:1219-

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hypertension hos den transplanterede patient. Nephron. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiologi af arteriel hypertension hos nyretransplanterede patienter: ændringer i løbet af det sidste årti. Nephrol skivetransplantation. (2004) 19(Suppl. 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Forekomst af hypertension i en nyretransplantationspopulation på alternativ-dages steroidbehandling. Clin Nephrol. (1976) 5:123-7.

11. Luke RG. Hypertension hos nyretransplanterede modtagere. Nyre Int. (1987) 31:1024-37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hypertension efter nyretransplantation. Am J Nyre Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Hypertensions rolle som en skadelig faktor for nyretransplantationer under cyclosporinbehandling. Am J Nyre Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Modificerer antihypertensiv behandling kronisk allograftsvigt? Nyre Int Suppl. (1995) 52:S107-11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Rolle af hypertension i kronisk nyre allograft dysfunktion. Nyre Int Suppl. (1995) 52:S43-7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. Hypertension hos patienter efter nyretransplantation. Transplantation Proc. (1997) 29:209-11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Forekomst af posttransplantationshypertension blandt nyre-allograft-recipienter. Transplantation Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, et al. Anbefalinger til ambulant overvågning af nyretransplanterede. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol. (2000) 11(Suppl. 15):S1–86. Hentet fra: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Vurdering og håndtering af hypertension hos transplanterede patienter. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 ESH/ESC retningslinjer for håndtering af arteriel hypertension: Task Force for Management of Arterial Hypertension fra European Society of Hypertension (ESH) og European Society of

Kardiologi (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151