APOL1 nefropati: Fra genetik til kliniske applikationer

Abstrakt

Forekomsten af ​​mange typer af alvorlig nyresygdom er meget højere hos sorte end hos de fleste andre racegrupper. Meget af denne forskel kan nu tilskrives genetiske varianter i apoL1 (apoL1) genet, et gen, der kun findes i individer af nyere afrikanske aner. Disse varianter øger i høj grad forekomsten af ​​hypertension-associeret ESKD, FSGS, HIV-associeret nefropati og andre former for ikke-diabetisk nefropati. Vi diskuterer populationsgenetik af APOL1-risikovarianter og det kliniske spektrum af APOL1 nefropati. Vi overvejer derefter kliniske problemstillinger for praktiserende nefrologer, der tager sig af patienter, der kan have APOL1 nefropati.

Nøgleord

APOL1 nefropati; Genetik; Kliniske applikationer;Cistanche fordele.

Introduktion

Forekomsten af ​​mange typer af alvorlig nyresygdom er meget højere hos sorte end hos andre racer. i 2010 identificerede forskere genetiske varianter i apoL1-genet, der i vid udstrækning forklarer denne store sundhedsforskel. I løbet af det sidste årti har forskere etableret den underliggende populationsgenetik og epidemiologi af APOL1. Den biologiske forståelse af APOL1-risikovarianter er udviklet på molekylært niveau. Dyremodeller har rekapituleret nøgleaspekter af sygdommen. Den nuværende kliniske anvendelse af APOL1-genotypning har været meget kontroversiel, selvom der er ringe konsensus blandt klinikere. Mange grupper inden for bioteknologi og den akademiske verden udforsker behandlinger for APOL1 nefropati, og vi betragter APOL1 nefropati fra klinikerens perspektiv, og hvordan den kan ændre sig i den nærmeste fremtid.

Klik her for at videvirkningerne af Cistanchepå nyre

APOL1 Biologi: Det grundlæggende

APOL1-genet er et af de seks medlemmer af APOL-genfamilien på humant kromosom 22. Bemærkelsesværdigt er APOL1 fraværende i alle ikke-primate arter, kun til stede i nogle få primatarter, og er forsvundet fra genomet af vores nærmeste slægtning, chimpansen. Før dets opdagelse som et vigtigt nyresygdomsgen, blev APOL1 anset for at være en trypanosomopløselig faktor i humant serum, der beskytter mennesker, gorillaer, bavianer og nogle abearter fra den gamle verden mod det almindelige afrikanske trypanosom. To patogene APOL1-genvarianter dukkede op hos mennesker i Afrika syd for Sahara for tusinder af år siden, og hyppigheden af ​​disse varianter er hurtigt stigende i afrikanske befolkninger, fordi de forbedrer beskyttelsen mod dødelige underarter af trypanosomer, der forårsager akut og kronisk afrikansk sovesyge. Fordi disse risikovarianter dukkede op efter udvidelsen af ​​populationer uden for Afrika til andre dele af verden, er APOL1 nyrerisikovarianter kun blevet observeret hos individer med nyere afrikanske aner.

En risikovariant kaldet G1 indeholder to aminosyresubstitutioner (S342G og I384M) nær C-terminalen af ​​APOL1 (1,2) (figur 1). Den anden risikovariant kaldet G2 er en deletion af to aminosyrer (del388N389Y), der forekommer i det samme funktionelle domæne af APOL1 som G1. Ikke-risiko APOL1-allelen omtales som G0, selvom den omfatter flere sekvenser med lidt forskellige funktionelle egenskaber. Fordi en person arver en kopi af APOL1-genet fra hver forælder, har en person nul, én eller to APOL1-risikoalleler. At arve to APOL1-risikovarianter (en på hvert kromosom) øger risikoen for nyresygdom markant, hvorimod nedarvning af én APOL1-risikoallel højst resulterer i en lille stigning i risikoen, som ellers ikke ville stige, afhængigt af den kliniske situation. Det faktum, at APOL1-risikoalleler ser ud til at øge risikoen for nyresygdom i en recessiv arvemåde er overraskende i betragtning af, at de fleste beviser til dato tyder på, at G1 og G2 er gain-of-function varianter, hvilket betyder, at de opnår en vis evne til at beskadige nyre i stedet for at miste en væsentlig funktion. Det er blevet rapporteret, at et individ uden funktionelt APOL1, men med tilsyneladende fuldstændig normal nyrefunktion, var inficeret med et trypanosom, der normalt kun inficerer værter med nedsat immunfunktion. APOL1 er et medfødt immunitetsgen, der er involveret i patogenforsvar og dets rolle i nyreudvikling eller væsentlig nyrefunktionen er ikke kendt. Under visse miljøforhold kan APOL1 være påkrævet for nyrernes sundhed. APOL1 cirkulerer i høje niveauer i blodet, men eksperimentelle data tyder på, at lave niveauer af APOL1 i væv kan øges dramatisk i et inflammatorisk miljø.

Cistanche ekstrakthar været brugt i århundreder i traditionel kinesisk medicin for dets potentielle sundhedsmæssige fordele, herunder dets virkninger på nyrebetændelse. Betændelse er en naturlig reaktion fra kroppens immunsystem på skader, infektioner eller stress. Imidlertid kan kronisk inflammation bidrage til udvikling og progression af nyresygdom.

Undersøgelser har vist, at Cistanche-ekstrakt har anti-inflammatoriske egenskaber, der kan hjælpe med at reducere nyrebetændelse. Cistanche-ekstrakt indeholder flere bioaktive forbindelser, herunder Echinacoside og Verbascoside, som har vist sig at regulere produktionen af ​​inflammatoriske cytokiner og enzymer.

En undersøgelse udført i rotter med nyrebetændelse viste, at behandling med Cistanche-ekstrakt reducerede niveauet af inflammatoriske cytokiner og forbedrede nyrefunktionen. En anden undersøgelse udført i humane nyreceller viste, at Cistanche-ekstrakt undertrykte aktiveringen af ​​inflammatoriske signalveje.

Selvom disse undersøgelser tyder på, at Cistanche-ekstrakt kan hjælpe med at reducere nyrebetændelse, er der behov for mere forskning for at bekræfte disse resultater og bestemme de optimale doser og behandlingsvarighed. Derudover er det vigtigt at bemærke, at Cistanche-ekstrakt ikke bør bruges som erstatning for medicinsk behandling eller rådgivning.

Som konklusion har Cistanche-ekstrakt potentielle anti-inflammatoriske egenskaber, der kan hjælpe med at reducere nyrebetændelse. Der er dog behov for yderligere forskning for at bekræfte disse resultater og bestemme den optimale brug af Cistanche-ekstrakt i behandlingen af ​​nyresygdom.

Standardiseret Cistanche

Det er ikke klart, hvordan den biologiske adfærd af APOL1-risikovarianter G1 og G2 adskiller sig fra G0. En væsentlig hypotese er, at APOL1-risikovarianter kan danne porer i nyrecellemembranen på en måde, der ligner meget den måde, APOL1 perforerer organellerne i trypanosomer (figur 2). Andre forskere har foreslået, at risikovariant overekspression fører til mitokondriel dysfunktion og skade. Overraskende nok er der dog lidt konsensus om de specifikke molekylære mekanismer, der fører til APOL1 nefropati, eller endda de celletyper, der er beskadiget af APOL1. APOL1 nefropati i form af høj proteinuri tyder på, at podocytter kan være skadestedet, og at muse-podocytspecifik APOL1-overekspression udløser nyredysfunktion, hvorimod tubulær celle-APOL1-overekspression ikke gør. APOL1 nefropati med lav proteinuri, såsom hypertension-associeret CKD, er muligvis ikke primært podocytdrevet. Eksperimenter på menneskeceller, transgene mus, zebrafisk, gær og fluer er alle blevet brugt til at forstå den biologiske adfærd af APOL1, og den fremherskende opfattelse er, at både højrisiko-genotypen (to-risiko alleler) og øget ekspression kan være påkrævet til udvikling af APOL1 nyresygdom. De specifikke triggere, der kan øge APOL1-ekspression, er diskuteret nedenfor.

APOL1 nefropati: Et gen, mange sygdomme på tværs af APOL1-spektret

APOL1-risikovarianter fører til en væsentlig stigning i modtageligheden over for mange forskellige typer nyresygdom, som tidligere menes at repræsentere forskellige individer (figur 3). Forholdet mellem de to risikovarianter var ca. 7-10 for hypertension-associeret ESKD (H-ESKD), 17 for FSGS og 29-89 for HIV nefropati. Det faktum, at de samme alleler almindeligvis anses for at være altoverskyggende risikofaktorer for vaskulær sygdom (H-ESKD), podocyt glomerulær sygdom (FSGS) og infektiøse ætiologiske sygdomme (HIV-associeret nefropati [HIVAN]) som overvældende risikofaktorer, tyder på, at disse sygdomme er drevet af lignende eller i det mindste overlappende mekanismer. Derfor kan det være mere nyttigt at betragte disse sygdomme som en del af APOL1 nefropatispektret snarere end som uafhængige sygdomstilstande hos individer med højrisiko genotyper. APOL1 risikovarianter er også forbundet med en høj forekomst af ESKD hos patienter med lupus nefritis og en kollapset nefropati fænotype, der komplicerer sygdomme som lupus nefritis og membranøs nefropati. I nogle sjældne tilfælde kan kollapset glomerulopati (også kendt som kollapset FSGS) hos personer med APOL1 højrisiko genotyper være forårsaget af terapeutisk IFN administration. Høj IFN-status kan være en fælles sammenhæng mellem forskellige typer APOL1-nyresygdom, der har kollapsede funktioner.

Effekten af ​​APOL1-risikoalleler varierer på tværs af aldersspektret og er signifikant påvirket af baggrundsraten for nyresygdom. For unge voksne, når prævalensen af ​​nyresygdom typisk er lav, er fordelsforholdet, som APOL1-varianter giver, meget stort, som det ses i FSGS. I den oprindelige undersøgelse, der forbinder APOL1-varianten med FSGS, var gennemsnitsalderen for patienterne 22 år. I den sene voksenalder var forholdet mellem APOL1, der forårsagede nyresygdom, meget lavere, muligvis delvist på grund af den højere sygdomsbaggrundsrate, men også fordi de mest modtagelige individer måske allerede har APOL1 nyresygdom. Dette blev demonstreret af undersøgelser, hvor inklusions- og eksklusionskriterier kun tog højde for de personer, der nåede en vis alder uden CKD, hvilket resulterede i en lavere effekt af APOL1-risikovarianter blandt deltagerne. Et eksempel er analysen fra Atherosclerosis Risk in Communities Study, som omfattede deltagere mellem 45 og 64 år (eksklusive dem med CKD ved baseline), hvor forholdet mellem APOL1-risikovarianter, der førte til CKD-hændelser, kun var cirka 1,5. Populationsbaserede kohortestudier, der inkluderer yngre deltagere, såsom Dallas Heart Study eller CARDIA-studiet, har en tendens til at vise større effektstørrelser for CKD og/eller proteinuri. Et højere forhold af APOL1 observeres ofte i klare endepunkter (f.eks. biopsi-bekræftet FSGS/svigtende nyresygdom eller ESKD), hvorimod et lavere forhold er typisk i kontinuerlige variabler (f.eks. nedsat GFR eller øget proteinuri) (Figur 1). Større undersøgelser, såsom Million Veterans Project og "All of Us", vil forbedre vores viden om APOL1 nefropati på tværs af livsspektret.

APOL1 risikovarianter hos børn

Individer begynder i barndommen. Selvom de absolutte rater er lave, øger APOL1-risikogenotyper sandsynligheden for FSGS/nefrotisk syndrom. Selvom apol1-medieret nyresygdom hos proteinuriske sorte børn diagnosticeres i en højere alder end i ikke-apol1-årsager, kan sygdommen være mere aggressiv med lavere eGFR ved diagnose og større årligt eGFR-fald (mere end 10 procent pr. år i to forskellige årgange). I lighed med voksne er proteinurisk nefropati hos børn, der bærer hiv- og APOL1-højrisiko-genotyper, markant øget. Børn og unge voksne med højrisiko genotyper og FSGS ser ud til at være mere tilbøjelige til at udvikle ESKD, mens der ikke er evidens for, at patienter med og uden APOL1 risiko genotyper reagerer forskelligt på behandling med standard immunsuppressive regimer.

APOL1-risikovarianter kan udøve deres indflydelse allerede før barndommen. En undersøgelse viste, at den føtale APOL1-genotype øgede risikoen for præeklampsi under graviditeten, mens den maternelle genotype ikke havde nogen signifikant effekt. Hos sorte børn med glomerulær sygdom var antallet af præterm fødsel mere end fire gange øget hos patienter med høj risiko for APOL1, hvilket yderligere understøttede en potentiel rolle for APOL1 i placenta, selvom APOL1-genotypen generelt ikke havde nogen signifikant effekt på præterm fødsel i sorte børn uden nyresygdom.

Cistanche kosttilskud

Global byrde af APOL1 nefropati

Langt de fleste rapporter om epidemiologien af ​​APOL1 er kommet fra USA. Andre undersøgelser fra Afrika har vist, at APOL1 nefropati er almindelig i andre populationer af afrikansk herkomst, og at eventuelle ikke-genetiske faktorer, der bidrager til sygdom ektopiske, skal være geografisk udbredt. I Afrika er APOL1-risikoalleler stærkt koncentrerede i Vestafrika, mens de findes sjældnere i det østlige og sydlige Afrika. For eksempel kan nogle populationer i Nigeria eller Ghana have en kombineret risikovariant allelfrekvens på mere end 50 procent (25 procent for højrisiko genotyper), hvorimod individer i Etiopien, Sudan og Somalia har en meget lav sandsynlighed for at have to APOL1 risikovarianter. Således har et individ fra Nigeria og et individ fra Etiopien, der er evalueret i en nyreklinik for nyreinsufficiens, signifikant forskellige prætestsandsynligheder for at have APOL1 nefropati, hvilket kan påvirke klinisk beslutningstagning og folkesundhedspolitik.

Nylige undersøgelser af sorte blandet-race-patienter i dialyse i Brasilien har vist, at APOL1-risikoalleler også er almindelige i geografisk forskellige verdensbefolkninger og bidrager til byrden af ​​nyresygdom i disse befolkninger. Fordi latinamerikanere typisk har en vis grad af afrikansk herkomst, kan de have APOL1 højrisiko genotyper og være i fare for APOL1 nefropati. Tilstedeværelsen af ​​APOL1-risikovarianter varierer meget på tværs af latinamerikanske befolkninger, med en meget højere frekvens i caribiske befolkninger i forhold til procentdelen af ​​afrikanske herkomst end i mexicanske eller mellemamerikanske befolkninger.

Hvor almindelig er APOL1-associeret nyresygdom?

Cirka 75 procent af sorte FSGS-patienter har en højrisiko APOL1-genotype. Blandt sorte patienter med primær FSGS er de mere tilbøjelige til at have apol1-relateret sygdom. Tilsvarende har cirka 50 procent af sorte patienter med hypertension-tilskrivelig ESKD en højrisiko APOL1-genotype. Disse varianter sammenlignes almindeligvis med andre nyresygdomsvarianter med stærke effektstørrelser. Hvis en nefrolog stiller det kliniske spørgsmål "Hvad er årsagen til min patients sygdom", bestemmes svaret af APOL1 risiko genotypestatus. Dette gælder ikke kun for afrikanere eller sorte, men også for grupper med betydelige afrikanske aner, såsom latinamerikanere. Der er evidens for, at nogle FSGS-patienter, der identificerer sig selv som hvide, kan have APOL1-nyrerisikoalleler og betydelige uerkendte nyere afrikanske herkomst, selvom der er behov for flere data om, hvor ofte dette forekommer. Vi bemærker, at et overraskende antal FSGS diagnostiske testpaneler stadig ikke inkluderer APOL1-risikovarianten, hvilket kan føre til underdiagnose.

Livstidsrisikoen for klinisk signifikant nyresygdom hos personer med begge APOL1-risikoalleler er fortsat usikker. I før-HAART-æraen udviklede ca. 50 procent af HIV-bærerne og begge risikoalleler HIVAN. i den generelle befolkning udvikler cirka 4 procent af individer med højrisiko genotyper FSGS sammenlignet med cirka 0,25 procent af sorte individer med ikke-højrisiko genotyper. Nogle estimater tyder på, at livstidssandsynligheden for ESKD hos bærere af højrisiko-genotyper kan være så høj som 15 procent, et tal, der skal forbedres. I betragtning af at CKD og proteinuri øger risikoen for død af hjerte-kar-sygdom før ESKD markant, formoder vi, at personer med APOL1 højrisiko genotyper er mindst dobbelt så tilbøjelige til at udvikle klinisk signifikant nyresygdom som de 15 procent, der er estimeret for ESKD.

APOL1-risikovarianter er usædvanlige ved at være almindelige og robuste. APOL1 nefropati er ikke en Mendelsk sygdom, men APOL1 genotypen er også mere prædiktiv end de fleste genetiske varianter, der forårsager almindelige komplekse sygdomme som diabetes, hypertension eller kronisk nyresygdom. Denne egenskab gør anvendelsen af ​​APOL1 genetisk testning til en udfordring uden mange klare præcedenser. Nedenfor beskriver vi en række kliniske scenarier og forsøger at overveje fordele og ulemper ved at anvende APOL1-test til klinisk behandling. Indtil APOL1-specifikke terapier er udviklet, kan APOL1-test hjælpe klinikere med at forstå ætiologien bag en patients nyresygdom, men i de fleste tilfælde kan den endnu ikke bruges til at vejlede behandlingen (bortset fra potentielle transplantationsrelaterede beslutninger). Vi vil gerne understrege, at disse eksempler er baseret på kliniske vurderinger, der primært leveres af eksisterende observationsdatasæt, og at der generelt vil være behov for bedre data og systematisk testning for at validere deres effektivitet.

Herba Cistanche

Transplantation: Fra mekanisme til klinisk nytte

Data fra transplantation bidrager til forståelsen af ​​APOL1-biologi. Adskillige undersøgelser har vist, at APOL1-risikodonornyrer svigter i højere grad end ikke-risikonyrer, mens modtagerens APOL1-genotype ikke har vist sig at påvirke transplantatoverlevelsen (figur 4). Disse observationer er i overensstemmelse med forestillingen om, at renal APOL1, snarere end cirkulerende APOL1 produceret primært af leveren, er en vigtig bidragyder til APOL1 nefropati. Eksperimentelle data fra modelsystemer og manglen på korrelation mellem cirkulerende APOL1-niveauer og nyresygdom understøtter yderligere de humane transplantationsdata, at nyre, snarere end cirkulerende APOL1, er den primære drivkraft for APOL1 nefropati.

Den kliniske betydning af disse data er mindre ligetil. En igangværende multicenterundersøgelse, APOLLO, har til formål at bestemme resultaterne af APOL1-transplantation hos både modtagere og donorer. I mellemtiden er mange centre begyndt at udføre APOL1 genetisk testning i transplantationsmiljøet, og kliniske anbefalinger er ofte baseret på resultaterne af disse tests.

For donorer har rapporter vist en øget forekomst af post-donation nyresvigt i højrisiko APOL1 genotyper sammenlignet med lavrisiko genotyper. Det er uklart, i hvilket omfang den højere prævalens hos disse donorer afspejler det faktum, at nyredonation er det andet anfald, der udløser APOL1 nefropati, at tab af nyrereserve afslører allerede eksisterende subklinisk nyreinsufficiens, eller at donorer med højrisiko genotyper typisk har en højere forekomst af familiehistorie med nyresygdom ved baseline. Nogle centre fraråder nu aktivt donation hos yngre (50-årige) højrisiko-genotypebærere. Det er også værd at overveje, at den væsentlige fordel ved bedre resultater for modtagere af levende donornyrer sammenlignet med fortsat dialyse (eller endda sammenlignet med at modtage en afdød donornyre) i nogle tilfælde kan opveje en vis grad af risiko for donoren. Det synes i det mindste nødvendigt at give både donor og modtager ret til at vide, om donor kan have større risiko, end det normalt ville være tilfældet.

Selvom modtagerens APOL1-status ikke ser ud til at have en signifikant indflydelse på transplantatoverlevelsen, er data fra større og prospektivt designede forsøg stadig afventende for at størkne dette fund. I mellemtiden kan modtagere og transplantationshold være nødt til at veje APOL1-genotypen af ​​transplantatet, når de beslutter sig for at modtage en nyre. Brugen af ​​donornyre APOL1 genotypen kan signifikant ændre donornyrerisikoindekset. Efterhånden som flere data bliver tilgængelige, vil en mere omfattende forståelse af vigtigheden af ​​APOL1-genotypen på tværs af en række donor- og modtagergenotyper og årsagerne til primær nyresygdom blive tydeligere.

Referencer

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Sammenslutning af trypanolytiske ApoL1-varianter med nyresygdom hos afroamerikanere. Science 329: 841-845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense-mutationer i APOL1-genet er stærkt forbundet med nyresygdom i slutstadiet risiko tidligere tilskrevet MYH9-genet. Hum Genet 128: 345-350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoprotein L1 og nyresygdom hos afroamerikanere. Trends Endocrinol Metab 27: 204-215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropati: En befolkningsgenetik og evolutionær medicin detektivhistorie. Semin Nephrol 37: 490-507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Apolipoprotein L-familien af ​​programmerede celledøds- og immunitetsgener udviklede sig hurtigt i primater på diskrete steder for vært-patogen-interaktioner. Genome Res 19: 850-858, 2009

6. Friedman DJ: En kort historie om APOL1: Et gen, der udvikler sig. Semin Nephrol 37: 508-513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI er den trypanosomlytiske faktor i humant serum. Nature 422: 83-87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Menneskelig medfødt immunitet mod afrikanske trypanosomer. Curr Opin Immunol 21: 493-498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Distinkte roller af apolipoproteinkomponenter i det trypanosom lytiske faktorkompleks afsløret i en ny transgen musemodel. J Exp Med 205: 1721-1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genetik af nyresvigt og den udviklende historie om APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoprotein L1 (APOL1) risikovarianttoksicitet afhænger af haplotypebaggrunden. Kidney Int 96: 1303-1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi-infektion forbundet med mangel på apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752-2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1-nul-alleler fra en landsby i Indien korrelerer ikke med glomerulosklerose. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Den medfødte immunfaktor apolipoprotein L1 begrænser HIV-1-infektion. J Virol 88: 592-603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution af den primat trypanolytiske faktor APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropati: Fra gen til mekanismer for nyreskade. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Aktivitet af trypanosom lytisk faktor: En ny komponent af medfødt immunitet. Future Microbiol 4: 789-796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosom lytisk faktor, et antimikrobielt high-density lipoprotein, lindrer Leishmania-infektion. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plasma-apolipoprotein L1-niveauer korrelerer ikke med CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Karakterisering af cirkulerende APOL1-proteinkomplekser i afroamerikanere. J Lipid Res 57: 120-130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Medfødte immunitetsveje regulerer nefropatigenet Apolipoprotein L1. Kidney Int 87: 332-342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Antisense oligonukleotidbehandling forbedrer IFN-g-induceret proteinuri i APOL1-transgene mus. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 nyresygdomsrisikovarianter forårsager cytotoksicitet ved at udtømme cellulært kalium og inducering af stressaktiverede proteinkinaser. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´Y, Botte´C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Per´rez-Morga D, Pays E: Kobling af lysosomal og mitokondriel membranpermeabilisering i trypanolyse af APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3 domæne-uafhængig apolipoprotein L1 toksicitet reddet af BCL2 prosurvival proteiner [publiceret korrektion vises i Am J Physiol Cell Physiol: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332-C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 giver pH-omskiftelig ionpermeabilitet til phospholipidvesikler. J Biol Chem 292: 18344-18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Human trypanolytisk faktor APOL1 danner pH-gatede kationselektive kanaler i plane lipid-dobbeltlag: Relevans for trypanosom-lyse. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 nyrerisikovarianter inducerer mitokondriel dysfunktion. J Am Soc Nephrol 28: 1093-1105, 2017

29. Granado D, Müller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellulære APOL1-risikovarianter forårsager cytotoksicitet ledsaget af energiudtømning. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 nyrerisikovarianter inducerer celledød via mitokondriel translokation og åbning af den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore. J Am Soc Nephrol 30: 2355-2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgen ekspression af humane APOL1-risikovarianter i podocytter inducerer nyresygdom hos mus. Nat Med 23: 429-438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 og nyresygdom: Fra genetik til biologi. Annu Rev Physiol 82: 323-342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetiske varianter i fokal segmentel glomerulosklerose og HIV-associeret nefropati. J Am Soc Nephrol 22: 2129-2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1-risikovarianter er stærkt forbundet med HIV-associeret nefropati hos sorte sydafrikanere. J Am Soc Nephrol 26: 2882-2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus Nephritis – End-Stage Renal Disease Consortium: End-stage nyresygdom hos afroamerikanere med lupus nefritis er forbundet med APOL1. Arthritis Rheumatol 66: 390-396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoprotein L1 risikovarianter forbundet med systemisk lupus erythematosus-associeret kollapsende glomerulopati. J Am Soc Nephrol 24: 722-725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Histopatologisk effekt af APOL1-risikoalleler i PLA2Rassocieret membranøs glomerulopati. Am J Kidney Dis 64: 161-163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Behandling med IFN-alfa, -beta eller -gamma er forbundet med kollapsende fokal segmentel glomerulosklerose. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1-varianter forbundet med øget risiko for CKD blandt afroamerikanere. J Am Soc Nephrol 24: 1484-1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Populationsbaseret risikovurdering af APOL1 på nyresygdom.JAm Soc Nephrol 22: 2098-2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 genotype og raceforskelle i hændelig albuminuri og nedsat nyrefunktion. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-associeret glomerulær sygdom blandt afroamerikanske børn: Et samarbejde mellem Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) og Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) kohorter. Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1-risikogenotyper er forbundet med tidlige nyreskade hos børn i Afrika syd for Sahara. Kidney Int Rep 4: 930-938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT Study Consortium: Kliniske træk og histologi af apolipoprotein L1-associeret nefropati i FSGS kliniske forsøg. J Am Soc Nephrol 26: 1443-1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: En undersøgelse af APOL1-risikogenotyper og for tidlig fødsel i afroamerikanske befolkningskohorter. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Høje populationsfrekvenser af APOL1-risikovarianter er forbundet med øget forekomst af ikke-diabetisk kronisk nyresygdom hos Igbo-folk fra det sydøstlige Nigeria. Nephron Clin Practice 123: 123-128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-associeret nyresygdom i Brasilien. Kidney Int Rep 4: 923-929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Effekt af genetisk afrikansk herkomst på eGFR og nyresygdom. J Am Soc Nephrol 26: 1682-1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Afrikanske herkomstspecifikke alleler og nyresygdomsrisiko hos latinamerikanere/latinoer. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Verdensomspændende frekvenser af APOL1 nyrerisikovarianter. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Genetisk risiko for APOL1 og nyresygdom hos børn og unge voksne af afrikansk herkomst. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoprotein L1 genvarianter i afdøde organdonorer er forbundet med nyreallograftsvigt. Am J Transplant 15: 1615-1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 genotype og nyretransplantationsresultater fra afdøde afroamerikanske donorer. Transplantation 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1-gen og allotransplantatoverlevelse efter nyretransplantation.AmJ Transplant 11: 1025-1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: APOL1-genotypen af ​​afroamerikanske nyretransplantationsmodtagere gør påvirker ikke 5-års allotransplantatoverlevelse. Am J Transplant 12: 1924-1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Det meste af ApoL1 udskilles af leveren. J Am Soc Nephrol 28: 1079-1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Plasmaniveauer af risikovariant APOL1 ikke forbindes med nyresygdom i en befolkningsbaseret kohorte. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: APOL1 langsigtede nyretransplantationsresultater netværk-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 genotype og nyrefunktion af sorte levende donorer. J Am Soc Nephrol 29: 1309-1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 og kronisk nyresygdomsrisiko hos de unge potentielle levende nyredonorer. Ann Surg 267: 1161-1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Praktiske overvejelser for APOL1-genotypebestemmelse i den levende nyredonorevaluering. Transplantation 104: 27-32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Effekt af at erstatte race med apolipoprotein L1 genotype i beregningen af ​​nyredonorrisikoindeks . Am J Transplant 17: 1540-1548, 2017

David J. Friedman og Martin R. Pollak