Antibiotika og nervesystemet – hvilket ansigt af antibiotikaterapi er ægte, Dr. Jekyll (neurotoksicitet) eller hr. Hyde (neurobeskyttelse)? Del 1

Abstrakt:

Antibiotika som antibakterielle lægemidler har reddet mange liv, men er også blevet et offer for deres succes. Deres udbredte misbrug reducerer deres anti-infektionseffektivitet og forårsager udvikling af bakteriel resistens.

I de senere år har forskning i sammenhængen mellem infektion og hukommelse fået stigende opmærksomhed. Undersøgelser har vist, at infektion har en vis effekt på hukommelsen, men det er ikke nødvendigvis negativt.

For det første kan infektion forårsage en vis grad af kognitiv skade. Dette skyldes, at infektion får kroppens immunsystem til at aktivere og frigive nogle cytokiner, der skader nervesystemet. Disse cytokiner kommer ind i hjernen og påvirker hukommelsen og kognitiv funktion. I de tidlige stadier af infektion kan symptomer som uopmærksomhed, søvnløshed og svimmelhed forekomme, men disse symptomer forsvinder generelt i løbet af bedringsperioden.

Undersøgelser har dog vist, at patienternes hukommelse forbedres efter infektion. Dette skyldes, at infektion stimulerer immunsystemet til at producere antistoffer mod patogener, som også kan modstå andre patogener. Samtidig vil den menneskelige krop under infektionsprocessen gennemgå "træning", der gør immunsystemet mere følsomt over for at bekæmpe patogener hurtigere og mere effektivt. Denne "træningseffekt" eksisterer også i hjernen, hvilket giver neuroner mulighed for bedre at forbinde og danne minder.

Derudover kan selvtillid og optimisme også have en positiv indflydelse på hukommelsen. Når vi er fulde af selvtillid og optimisme, vil vores hjerner udskille nogle gavnlige kemikalier, der kan forbedre hjernens funktion og forbedre hjernens fleksibilitet og hukommelse. Derfor kan opretholdelse af optimisme, selvtillid og en positiv indstilling under infektionen også hjælpe med at forbedre hukommelsen.

Generelt er forholdet mellem infektion og hukommelse kompleks og mangfoldig, hvilket kan have en vis grad af negativ indvirkning, men det kan også have nogle positive effekter. Til enhver tid er opretholdelse af fysisk og mental sundhed og opretholdelse af en optimistisk holdning vigtige faktorer for at forbedre hukommelsen og hjernens funktion. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche er en traditionel kinesisk medicin med mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effekten af ​​Cistanche kommer fra de forskellige aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på mange måder.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Desuden bidrager irrationel antibiotikabehandling til gastrointestinal dysbiose, hvilket øger risikoen for udvikling af mange sygdomme, herunder neurologiske og psykiatriske.

En af de potentielle muligheder for at genoprette homeostase er brugen af ​​orale antibiotika, der absorberes dårligt fra mave-tarmkanalen (f.eks. rifaximin alfa). Antibiotisk terapi kan således give neurologiske eller psykiatriske bivirkninger, som ofte anses for at være oversete og undervurderede problemer. Lægemiddelinduceret neurotoksicitet ses for det meste efter beta-lactamer og quinoloner.

Penicillin kan producere en lang række neurologiske dysfunktioner, herunder encefalopati, adfærdsændringer, myoklonus eller anfald. Deres patomekanisme skyldes forstyrrelser af gamma-aminosmørsyre-GABA-transmission (på grund af de molekylære ligheder mellem strukturen af ​​-lactamringen og GABA-molekylet) og svækkelse af funktionen af ​​benzodiazepinreceptorer (BZD).

Men på den anden side er antibiotika også blevet undersøgt for deres neurobeskyttende egenskaber i behandlingen af ​​neurodegenerative og neuroinflammatoriske processer (f.eks. Alzheimers eller Parkinsons sygdom).

Antibiotika kan derfor blive lovende elementer i multi-målrettet terapi for disse enheder.

Nøgleord: antibiotika; neurotoksicitet; uønskede lægemiddelreaktioner; neurotransmission.

1. Introduktion. Antibiotika og antibiotika-inducerede bivirkninger

Antibiotika er en af ​​de mest udbredte klasser af lægemidler, der har revolutioneret behandlingen af ​​infektionssygdomme, hvilket muliggør årsagsbehandling af disse tilstande.

Opdagelsen af ​​antibiotika og deres indførelse i klinisk praksis anses for at være et af de største medicinske gennembrud i det 20. århundrede [1]. Menneskeheden har brugt antibakterielle midler af naturlig oprindelse siden begyndelsen af ​​sin historie, baseret på empirisk viden og århundreder gammel tradition i forskellige helbredende systemer (f.eks. traditionel kinesisk medicin og andre).

Spor af tetracykliner, der er inkorporeret i hydroxyapatit-mineraldelen af ​​knogler, er blevet fundet i skeletrester fra gamle mennesker (f.eks. fra romertiden eller endda i sudanesiske nubiske menneskelige rester dateret tilbage til 350-550 e.Kr.) [2].

Begyndelsen af ​​den moderne "antibiotika-æra" og antibiotikabehandling, der bruges til at behandle menneskelige infektioner, er normalt forbundet med navnene på Paul Ehrlich, Gerhard Domagk og Alexander Fleming.

Disse forskere blev berømte i medicinhistorien med introduktionen af ​​det første moderne, arsen-baserede antimikrobielle middel ved navn Salvarsan, effektivt til behandling af syfilis (Ehrlich; 1909), opdagelsen af ​​sulfa-lægemidlet, sulfonamidochrysoidin (Protonsil), som frigiver endogent. aktivt sulfanilamid (Domagk; 1935; Nobelprismodtager i medicin eller fysiologi i 1939 for udviklingen af ​​antibakteriel effekt af Protonsil) og opdagelsen af ​​penicillin (Fleming; 1929; Nobelprismodtager i medicin eller fysiologi i 1945 for opdagelsen af ​​penicillin helbredende effekt ved forskellige infektionssygdomme) [2,3].

Disse "milepæle" for antibiotikaterapi ville ikke have været mulige uden det forudgående arbejde fra andre forskere, såsom Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch og Louis Pasteur, der lagde det grundlæggende for moderne mikrobiologi [3].

Så begyndte "den gyldne tidsalder for antibiotikaopdagelse", som varede i omkring 20 år og resulterede i introduktionen af ​​de fleste af de i øjeblikket brugte antibiotika i klinisk praksis.

Tumringen af ​​denne periode, som også omfatter nutiden, er efterdønningerne og et af de grundlæggende problemer ved antibiotikabehandling, dvs. udviklingen af ​​bakteriestammer, der er resistente over for forskellige antibiotika, hvilket resulterer i tab af den anti-infektionseffektive virkning af mange af de præparater, der hidtil er brugt. Ukontrollerede infektionssygdomme er igen ved at blive et nyt problem i moderne medicin.

Estimater tyder på, at dødeligheden på grund af multiresistente bakterieinfektioner er blevet stadig højere for hvert år, ca. 25,000 af patienter behandlet i EU dør af multiresistente bakterie-inducerede infektioner og i USA ca. 63,{{ 7}} dødsfald er forårsaget af hospitalserhvervede infektioner [2]. I øjeblikket er bakteriel resistens ikke begrænset til primære indlagte patienter, men er især gældende for ambulante patienter.

Den igangværende antibiotikaresistenskrise er bestemt af forskellige faktorer, hvoraf de vigtigste omfatter overdreven og urimelig antibiotikaforbrug (fordi antibiotikabrug i mange lande er ureguleret og tilgængelig i håndkøb uden en rationel medicinsk anbefaling), uhensigtsmæssig ordination og omfattende landbrugsbrug (primært til fremme væksten af ​​husdyr og for at forhindre infektioner) [4]. Komplekse genetiske mekanismer, herunder plasmider, bakteriofager, nøgent DNA eller transposoner, er baggrunden for udviklingen af ​​bakteriel resistens over for antibiotika.

Spontane mutationer er også en vigtig årsag, som tillader erhvervelse af bakteriel resistens over for antibiotika uden udveksling af genetisk materiale mellem forskellige stammer [5]. Problemet med udbredt bakteriel resistens over for mange, hvis ikke de fleste, antibiotika, der stadig bruges i den nuværende behandling, er en stor trussel og ulempe.

Der forventes nye løsninger (herunder opdagelsen af ​​nye strukturer med antimikrobiel aktivitet), der vil give os mulighed for at være "et skridt" foran bakterier i kampen for at kontrollere infektion.

For at opsummere, på trods af de ubestridte fordele ved antibiotika, som har reddet millioner af liv fra konsekvenserne af infektionssygdomme, bliver den nuværende behandling af disse sygdomme mere og mere udfordrende. Derudover er et væsentligt problem ved antibiotikabehandling forekomsten af ​​mange mulige antibiotika -relaterede bivirkninger (ADR).

En bivirkning betragtes som en forventet, uønsket, skadelig eller ubehagelig virkning, der tilskrives brugen af ​​medicin, der opstår under dets sædvanlige kliniske brug.

Ifølge den almindeligt accepterede definition givet af Edward og Aronson, "er en bivirkning en væsentlig skadelig eller ubehagelig reaktion, der er et resultat af en intervention relateret til brugen af ​​lægemidlet, som forudsiger farer ved fremtidig administration og garanterer forebyggelse eller specifik behandling eller ændring af doseringsregimet eller tilbagetrækning af produktet".

Bivirkninger forekommer hos både ambulante og indlagte patienter og manifesterer et bredt spektrum af kliniske enheder, lige fra milde symptomer til livstruende lidelser. Skøn viser, at bivirkninger forekommer i 5-10 % af tilfældene af hospitalsindlæggelser og i mange tilfælde som 0.1-0,3 % bivirkninger, kan være alvorlige og forårsage død [6-8].

Antibiotika, sammen med antiblodplader, antikoagulantia, cytotoksiske midler, immunsuppressiva, diuretika eller antidiabetika, har været særligt impliceret i ADR-inducering.

Den måske mest karakteristiske for antibiotika-relaterede bivirkninger er symptomer forårsaget af overfølsomhed og allergiske reaktioner, som oftest tager form af hudreaktioner (udslæt, nældefeber, kløe), men det kan også være alvorlige lidelser som angioødem eller anafylaktisk shock.

Andre karakteristiske antibiotika-inducerede bivirkninger er komplekse symptomer, der stammer fra mave-tarmkanalen (f.eks. kvalme, opkastning, oppustethed, diarré/forstoppelse), bestemt af den ændrede sekretion, absorption og motilitet på grund af dysbiose.

Der er også rapporteret klassespecifikke (eller endda forbindelsesspecifikke) antibiotika-relaterede bivirkninger, for eksempel muligheden for at udvikle pseudomembranøs colitis induceret af Clostridium difficile kolonisering efter anvendelse af antibiotika med bred antibakteriel aktivitet, aminoglycosid-associeret nyretoksicitet, fluoroquinolon-relateret senebetændelse og akillesseneruptur, myelosuppression efter linezolid, hjertearytmier induceret af makrolider eller diffus interstitialpneumonitis og pulmonal fibrose, der kan være konsekvensen af ​​nitrofurantoinadministration [9,10].

Imidlertid anses mange antibiotika for at udøve hepato- og nefrotoksicitet, perifere blodsygdomme (anæmi, leukopeni, trombocytopeni), eller elektrolytabnormiteter. Blandt andre potentielle bivirkninger induceret under antibiotikabehandling bør ualmindelig, men mulig, neurotoksicitet også nævnes, for det meste forbundet med brugen af ​​beta-lactamer eller quinoloner.

Post-antibiotiske neurologiske lidelser manifesteres af høretab eller labyrintisk dysfunktion (karakteristisk for erythromycin og azithromycin), og ved ototoksicitet og vestibulær dysfunktion (patognomoniske foraminoglykosider) eller ved andre former for neurotoksicitet, der påvirker enten det perifere eller det centrale nervesystem [11].

Generelt manifesteres lægemiddelinducerede neurologiske lidelser (DIND) af et meget bredt spektrum af lidelser, fx cerebrovaskulær sygdom, delirium, hovedpine, nerve- og muskellidelser, bevægelsesforstyrrelser, krampeanfald, søvnabnormaliteter og andre [12,13]. De er anført i tabel 1 nedenfor. Blandt de potentielle lægemidler, der er ansvarlige for udviklingen af ​​DIND, bør antibiotika også nævnes.

Oftest er de ovennævnte aminoglykosider og makrolider karakteriseret ved et skadeligt potentiale mod nervesystemet, men dette gælder også for quinoloner, sulfonamider, penicillin, carbapenemer, tetracycliner, oxazolidinoner, polymyxins og metronidazol. Disse er anført i næste kapitel.

Antibiotikas toksiske virkninger på centralnervesystemet er ikke så godt forstået som deres andre bivirkninger og kan forveksles med symptomer på forskellige neurologiske eller psykiatriske sygdomme.

Patogenesen bag DIND er kompleks. For at beskadige nervesystemets strukturer skal et lægemiddel eller dets metabolitter enten krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​eller blive inkorporeret i neuronet ved perifer aksonal optagelse og retrograd aksonal transport.

Den første mekanisme bruges hovedsageligt af lipofile lægemidler, og deres potentielle neurotoksicitet forværres af allerede eksisterende skader på BBB. De direkte mekanismer, hvormed lægemidler kan producere neurotoksiske virkninger, omfatter svækkelse af neuronal energiproduktion med efterfølgende forstyrrelser af ionkanalernes funktion, forstyrrelser i syntese og frigivelse af neurotransmittere fra neuronale terminaler eller skadelige virkninger af cellulære strukturer af neuroner, der udøves af lægemiddelmetabolitter.

Neuronal ATP-syntese kan påvirkes ikke kun af hypoxi, iskæmi eller hypoglykæmi, men også af lægemidler, der forstyrrer stofskiftet ved at hindre energiproduktion eller øge energiforbruget, hvilket bidrager til afkobling af elektronstrøm og oxidativ fosforylering, oxidativt stress eller hæmning af enzymatisk adenosin-nedbrydning.

Disse forstyrrelser fører til den efterfølgende intracellulære ionindtrængning (Ca2+, Na+) og frigivelse af excitatorisk glutamat, som i den "onde cirkel"-mekanisme intensiverer allerede eksisterende skader og aktivitet af Ca2+-afhængige cellulære fænomener.

Endelig forstyrres frigivelsen af ​​neurotransmittere (serotonin, noradrenalin, dopamin, acetylcholin), og de calciumafhængige apoptotiske processer i nerveceller opstår.

De udløsende faktorer, der letter DIND involverer lægemiddelrelaterede faktorer (f.eks. blandingsmisbrug, dannelse af neurotoksiske metabolitter under endogen lægemiddelmetabolisme) og individrelaterede faktorer (alder, køn, eksponering for graviditetsmedicin, antioxidantstatus, kost) eller påvirkning af miljømæssige forhold (kroniske). stress, temperatur, udsættelse for miljøgifte og forurening) [14,15].

2. Antibiotika-relateret neurotoksicitet - en generel oversigt og patogenese

Antibiotika kan være forårsagende midler til dysfunktion af perifert eller centralnervesystem. De neurogene bivirkninger ved antibiotika er mere almindelige hos ældre patienter med nyre- og/eller leverinsufficiens og patienter med allerede eksisterende neurologiske abnormiteter.

Som med andre bivirkninger er antibiotika-inducerede neurologiske lidelser potentielt reversible, så længe de hurtigt genkendes og korrigeres. Risikoen for post-antibiotisk perifer neuropati opstår ved langvarig administration af nogle antibiotika, f.eks. metronidazol. Kramper, trækninger og hallucinationer er mulige neurologiske bivirkninger forårsaget hovedsageligt af penicillin, imipenem-cilastin, cephalosporiner eller ciprofloxacin [11].

Imidlertid blev der også påvist toksicitet i centralnervesystemet for sulfonamider, tetracykliner, chloramphenicol, colistin, aminoglykosider, metronidazol, isoniazid, rifampin, ethionamid, cyclo-serin og dapson. Kranienervetoksicitet, manifesteret ved nærsynethed, optisk neuritis, døvhed, vertigo og tinnitus, var forbundet med brugen af ​​erythromycin, sulfonamider, tetracykliner, chloramphenicol, colistin, aminoglykosider, vancomycin, isoniazid og ethambutol.

Symptomer på paræstesier, motorisk svaghed eller sensorisk svækkelse, som anses for at være en klinisk manifestation af perifer neuropati, var forbundet med brugen af ​​penicillin, sulfonamider, chloramphenicol, colistin, metronidazol, isoniazid, ethionamid og dapson.

Neuromuskulær blokade og svækkelse af neuromuskulær styrke var relateret til brugen af ​​tetracycliner, polymyxiner, lincomycin, clindamycin og aminoglykosider.

Antibiotika-relateret neurotoksicitet afhænger af doseringsskemaet og den funktionelle status af leveren og nyrerne. Der er rapporter om, at penicillin G intravenøs administration kan føre til skadelige virkninger på centralnervesystemet, når de gives mere end 50 millioner enheder dagligt hos voksne [16] .Den maksimalt anbefalede dosis af imipenem-cilastin til voksne med bevaret nyrefunktion, som ikke forårsager neurologiske lidelser, er 4 g pr. dag, og estimater indikerer, at anfald forekommer hos patienter, der bruger dette antibiotikum, forekommer i 2% af tilfældene [17].

Tilsvarende blev brug af fluorquinolon fundet at være forbundet med anfald og hovedpine hos 1-2 % af modtagerne. De andre usædvanlige virkninger observeret hos patienter behandlet med fluoroquinoloner (ofloxacin, sparfloxacin) omfattede orofacial dyskinesi og et Tourette-lignende syndrom [18].

Neuromuskulær blokade og muligheden for intensivering af virkningen af ​​intraoperative muskelafslappende midler er den mest almindeligt kendte neurologiske bivirkning af aminoglykosider, men symptomerne blev også påvist for tetracykliner, polymyxiner, lincomycin, clindamycin, dog i meget mindre omfang. Aminoglykosider bør derfor undgås indlagte patienter med arvelige neuromuskulære forstyrrelser, fx myasthenia gravis [16].

Ototoksicitet eller vestibulær dysfunktion er også velkendte neurologiske bivirkninger af aminoglykosider. Disse forstyrrelser er sædvanligvis dosis- og frekvensafhængige og korrelerede med andre risikofaktorer for skade på kranienerve VIII, såsom fremskreden alder, feber, anæmi, baseline-kreatininniveau og samtidig brug af andre ototoksiske midler (f.eks. furosemid, salicylat) [19-21].

Administration af makrolider-erythromycin og azithromycin kan forårsage bilateralt høretab eller labyrintisk dysfunktion og svimmelhed, og patienter med hepaticinsufficiens er særligt forudbestemt til at udvikle disse forstyrrelser.

I de fleste tilfælde blev disse komplikationer beskrevet som dosisafhængige og sædvanligvis reversible inden for 2 uger efter seponering af behandlingen, selvom der også har været rapporter om irreversibelt høretab [22-25].

For more information:1950477648nn@gmail.com