Alkohol-specifik transkriptionel dynamik af hukommelsesrekonsolidering og tilbagefald del 1

Tilbagefald, et kritisk problem i alkoholafhængighed, kan dæmpes ved forstyrrelse af alkoholrelaterede minder. Minder menes midlertidigt at destabilisere ved genfinding under rekonsolideringsprocessen.

Forholdet mellem alkoholafhængighed og hukommelse er et meget omdiskuteret emne. Mange mennesker tror, ​​at alkoholmisbrug kan skade hjernefunktionen og føre til hukommelsestab, men virkeligheden er ikke så enkel.

Alkohol er en nervegift, og overdreven indtagelse kan beskadige hjerneceller, hvilket fører til kognitiv tilbagegang og mulige tilstande som amnesi. Moderat drikkeri kan dog være nyttigt for hukommelsen. Undersøgelser viser, at det at drikke et til to glas rødvin dagligt kan booste kognitive færdigheder og hukommelse.

Ingredienserne i rødvin kan forbedre blodkarrenes sundhed, forbedre blodgennemstrømningen og øge iltforsyningen, hvilket er meget vigtigt for hjernens sundhed. Derudover kan alkohol stimulere hjerneceller til at producere nye neuroner, fremskynde processen med nerveregenerering og forbedre hjerneforbindelser og indlæringsevner og derved forbedre hukommelsen. Men dette virker kun med måde. Overdreven drikkeri kan forårsage skader på hjernen.

Derfor, hvis du er alkoholiker og ønsker at forbedre din hukommelse, er det bedst at stoppe med at drikke eller reducere mængden, du drikker. Samtidig kan du også sikre dig en sund kost ved at spise flere fødevarer, der forbedrer hukommelsen, såsom sojabønner, fisk, citroner, grønne grøntsager osv., og udføre korrekt mental træning, såsom at lære nye færdigheder og læse bøger, for at fremme hjerneaktivitet og hukommelsesevne. Dette vil ikke kun forbedre alkoholikernes helbred, men også hjælpe med at gøre hjernen sundere og forbedre livskvaliteten. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra dets forskellige aktive ingredienser, herunder syre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på en række forskellige måder.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Her giver vi bevis for unik transkriptionel dynamik, der understøtter rekonsolidering af alkoholhukommelse. Ved hjælp af en mus place-conditioning procedure viser vi, at genfinding af alkoholhukommelse øger mRNA-ekspressionen af ​​umiddelbare-tidlige gener i den dorsale hippocampus og mediale præfrontalcortex, og at alkohol-søgning er afskaffet ved post-retrieval uspecifik hæmning af gentranskription, eller ved at nedregulere ARC-ekspression ved hjælp af antisense-oligodeoxynukleotider.

Men da hentning af minder for en naturlig belønning (saccharose) også øgede den samme umiddelbare-tidlige genekspression, udforskede vi alkoholspecifikke transkriptionsændringer ved hjælp af RNA-sekventering.

Vi afslørede et unikt transkriptionelt fingeraftryk aktiveret af alkoholhukommelser, da ekspressionen af ​​dette sæt af plasticitetsrelaterede gener ikke blev ændret af saccharose-hukommelses-hentning.
Vores resultater tyder på, at alkoholhukommelser kan aktivere to parallelle transkriptionsprogrammer: en er involveret i hukommelsesrekonsolidering generelt, og en anden er specifikt aktiveret under alkohol-hukommelsesbehandling.

INTRODUKTION

Alkoholforbrugsforstyrrelse (AUD) er en skadelig neuropsykiatrisk lidelse med alvorlige medicinske, sociale og økonomiske byrder [1], men tilgængelig farmakoterapi er begrænset [2]. Næsten 70 % af patienterne får tilbagefald inden for det første år af abstinens [3], hvilket markerer tilbagefald som en stor klinisk udfordring.

Tilbagefald udløses ofte af en trang til alkohol, fremkaldt af miljøer og signaler, der tidligere var forbundet med alkohol [4]. Derfor forventes forstyrrelsen af ​​minder, der fremkalder alkoholrelateret adfærd, at reducere eller endda forhindre cue-induceret tilbagefald [5, 6].
Det er i stigende grad accepteret, at velkonsoliderede hukommelser kan genaktiveres ved hentning.

Hentede minder gennemgår midlertidig destabilisering og efterfølgende re-stabilisering, kaldet rekonsolidering [7-11]. Hukommelsesreaktivering starter således et midlertidigt "rekonsolideringsvindue", der varer et par timer, hvor hukommelsen er ustabil for visse manipulationer[7, 8, 11, 12].

Interferens med rekonsolidering af lægemiddelhukommelser viste sig faktisk at dæmpe deres efterfølgende udtryk og cue-inducerede tilbagefald, hvilket giver en potentiel strategi til forebyggelse af tilbagefald [13, 14].

Selvom de nøjagtige mekanismer, der understøtter behandlingen af ​​reaktiverede lægemiddelhukommelser endnu ikke er karakteriseret, blev rekonsolidering af lægemiddel- og alkoholhukommelser generelt vist at være afbrudt af hæmningen af ​​NMDA [15-17] orbeta-adrenerge receptorer[17, 18]; eller ved at forhindre proteinsyntese [5, 10, 15].

Ifølge nylige studier af frygt og lægemiddelhukommelse kræver hukommelsesrekonsolidering ikke kun proteinsyntese, men også gentransskription [19]. Desuden var transkriptionen af ​​visse øjeblikkelige tidlige gener (IEG'er), inklusive Arc, der koder for et aktivitetsreguleret cytoskelet-associeret protein og den transkriptionsfaktor-kodende Egr1 (Zif268), impliceret i rekonsolideringen af ​​forskellige typer hukommelse [19-22], hvilket antyder, at lignende dynamik kan styre rekonsolideringen af ​​alkoholminder.

Tilsvarende har vi tidligere vist, at inhibering af det mekanistiske mål for rapamycinkompleks 1(mTORC1), som kontrollerer syntesen af ​​en undergruppe af dendritiske proteiner [23], forstyrrede rekonsolideringen af ​​alkoholhukommelser[5], og yderligere undersøgelser har vist, at det også forstyrrede konsolidering af minder forbundet med frygt [24] eller med næringsstoffer efter indtagelse [25].

Der er dog også tegn på, at nogle af de mekanismer, der ligger til grund for alkoholsøgning, kan adskille sig fra dem, der kontrollerer naturlig belønningssøgning [5, 26-28]. Desuden er der bevis for, at minder for forskellige belønninger (herunder forskellige misbrugsstoffer) behandles forskelligt [29-32].

Derfor kan rekonsolidering af alkoholhukommelsen være karakteriseret ved en unik transskriptionel profil.

Som sådan søgte vi at bestemme den transkriptionelle dynamik, der ligger til grund for rekonsolidering af alkoholhukommelsen inden for den dorsale hippocampus (DH) og mediale præfrontalcortex (mPFC) [5, 33, 34], hjerneregioner impliceret i alkoholmisbrug [35, 36] og i dannelsen , retention og ekspression af lægemiddelhukommelser [5, 37, 38].

RESULTATER

Alkoholhukommelsesrekonsolidering afhænger af de novo-gentransskription i DH

Selvom det er blevet fastslået, at rekonsolidering af alkoholhukommelser kræver de novo proteinsyntese [5, 15], er det stadig uklart, om det også er afhængigt af de novo-gentransskription.

Derfor vurderede vi rollen af ​​gentranskription under rekonsolidering af alkoholhukommelse inden for DH, en hjerneregion, der er impliceret i alkoholforbrugsforstyrrelse [35] og involveret i dannelse, retention og ekspression af lægemiddelhukommelse [37, 38], foruden hukommelsesrekonsolidering [39, 40 ].

For at danne alkoholassocierede minder brugte vi det alkoholbetingede stedpræference (CPP) paradigme.

Dette paradigme er blevet brugt til at undersøge alkoholens forstærkende egenskaber, samt til at udforske behandlingen og vedligeholdelsen af ​​minder, der fremkalder tilbagefald af alkoholsøgning hos gnavere [41, 42], især i DH [43].

For at vurdere rollen af ​​hippocampus gentranskription i alkoholhukommelsesrekonsolidering dannede vi alkohol-associerede minder i alkohol-CPP-proceduren ved at konditionere et rum af CPP-apparatet til alkohol (fig. 1A, eksperimentelt design).

En dag efter at have bekræftet den stærke præference for det alkohol-parrede rum i en CPP-test, blev musene genudsat for det alkohol-parrede rum i 3 minutter for at hente alkohol-associerede minder, som vi tidligere har demonstreret [44, 45].

Umiddelbart efter hukommelseshentning blev actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl per side) eller vehikel infunderet i DH [19]. I en retentionstest udført 24 timer senere fandt vi ud af, at mus, der modtog postretrieval actinomycin D, ikke viste alkohol-CPP, hvorimod præferencen for det alkoholassocierede rum forblev høj i de vehikelbehandlede mus (fig. 1B; se figur S1 for individuelle data) .

Således førte hæmning af gentranskription i DH efter hukommelseshentning til tab af alkohol-CPP, hvilket tyder på, at alkoholhukommelsesrekonsolidering kræver denovo-gentransskription i DH.

Fig. 1 Inhibering af transkription i den dorsale hippocampus efter genfinding af alkoholhukommelse forstyrrer ekspressionen af ​​alkoholbetinget stedpræference (CPP). En skematisk illustration af det eksperimentelle design og tidslinje.

Actinomycin D (4 µg/µl) blev bilateralt infunderet i den dorsale hippocampus på mus umiddelbart efter genfinding af alkoholhukommelser. B Placer præferencescores, udtrykt som middel ± SEM af procentdelen af ​​tid brugt i det alkoholparrede rum.

Mus, der viste stærk alkohol-CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) mistede præference for alkohol-sted, når hukommelseshentning blev efterfulgt af intra-DH-infusion af actinomycinD og ikke vehiklet (blandingsmodel ANOVA: Test X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: CPP test 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 pr. gruppe).

For at vurdere rollen af ​​hippocampus gentranskription i alkoholhukommelsesrekonsolidering dannede vi alkohol-associerede minder i alkohol-CPP-proceduren ved at konditionere et rum af CPP-apparatet til alkohol (fig. 1A, eksperimentelt design).

En dag efter at have bekræftet den stærke præference for det alkohol-parrede rum i en CPP-test, blev musene genudsat for det alkohol-parrede rum i 3 minutter for at hente alkohol-associerede minder, som vi tidligere har demonstreret [44, 45].
Umiddelbart efter hukommelseshentning blev actinomycin D (4 µg/µl; 0,5 µl per side) eller vehikel infunderet i DH [19]. I en retentionstest udført 24 timer senere fandt vi ud af, at mus, der modtog postretrieval actinomycin D, ikke viste alkohol-CPP, hvorimod præferencen for det alkoholassocierede rum forblev høj i de vehikelbehandlede mus (fig. 1B; se figur S1 for individuelle data) .

Således førte hæmning af gentranskription i DH efter hukommelseshentning til tab af alkohol-CPP, hvilket tyder på, at alkoholhukommelsesrekonsolidering kræver denovo-gentransskription i DH.

Hentning af alkohol-relaterede minder forårsager en tidsafhængig opregulering af Arc og Egr1, men ikke Bdnf mRNA-ekspression i DH og mPFC

Vi vurderede derefter, om genfinding af alkoholhukommelse ændrer udtrykket af de gener, der tidligere var impliceret i hukommelsesrekonsolidering, nemlig aktivitetsreguleret cytoskelet-associeret protein (Arc) [5, 22, 46, 47], transkriptionsfaktor Egr1 (også kendt som Zif268) [19, 21, 48], og hjerneafledt neurotrofisk faktor (Bdnf)[49], i DH og mPFC, hjerneregioner involveret i konsolideringen af ​​lægemiddelhukommelser [5, 33, 34, 39, 40, 50].

For at vurdere Arc-, Egr1- og Bdnf-mRNA-ekspression efter alkoholhukommelseshentning trænede vi først mus til alkohol-CPP (fig. 2A, B). Fireogtyve timer senere blev mus genudsat for det alkoholparrede rum (Gentagelsesgruppe) eller blev håndteret (No Retrievalgroup).

Vi valgte ikke at genudsætte kontroldyrene for den saltvandsparrede kontekst for at forhindre genfinding af ikke-alkoholrelaterede minder, der også er karakteriseret ved ændringer i udtrykket af IEG'er [46, 47, 50-52], eller genfinding af en Pavlovianhæmmende alkoholhukommelse, da det saltvandsparrede rum er forbundet med fravær af alkohol. Hjernevæv blev indsamlet på fem forskellige tidspunkter efter hukommelseshentning, og mål-mRNA-niveauer blev analyseret.

For more information:1950477648nn@gmail.com