Adaptiv immunrespons på BNT162b2 MRNA-vaccine hos immunkompromitterede unge patienter

Beskyttende immunitet mod COVID-19 er orkestreret af et indviklet netværk af medfødte og adaptive antivirale immunresponser. Adskillige vacciner er hurtigt blevet udviklet til at bekæmpe de destruktive virkninger af COVID-19, som starter en immunologisk kaskade, der resulterer i generering af neutraliserende antistoffer og effektor-T-celler mod SARS-CoV-2-spidsproteinet.

Beskyttende immunitet refererer til den menneskelige krops immunrespons på invasionen af ​​eksterne patogener, og dens formål er at forhindre patogener i at invadere og beskytte den menneskelige krop mod infektion. Når den menneskelige krop er inficeret, vil immunsystemet generere et specifikt immunrespons mod disse patogener og angribe og eliminere dem gennem forskellige immunceller og molekyler. Dette immunrespons er en enorm manifestation af immunitet.

Vores immunsystem er dog ikke uovervindeligt. Hvis vores immunsystem ikke er stærkt nok, kan vi nemt blive angrebet af patogener, hvilket fører til infektion. Immunitet er legemliggørelsen af ​​vores evne til at bekæmpe sygdomme og er en vigtig indikator for beskyttende immunitet. Derfor kan vi kun med et stærkt immunsystem stabilt beskytte kroppen mod invasionen af ​​forskellige slags patogener.

Der er mange måder at holde dit immunsystem stærkt på, såsom at opretholde gode levevaner, en afbalanceret kost, moderat motion og søvn af høj kvalitet. Derudover kan opretholdelse af et glad humør og lære effektive måder at håndtere stress på også effektivt forbedre immuniteten. For kronisk inaktive mennesker kan ordentlig motion også have en positiv effekt på immuniteten.

Kort sagt, beskyttende immunitet er vores krops første forsvarslinje og spiller en afgørende rolle i at forhindre sygdomsinvasion og opretholde et godt helbred. Immunitet er støtte for beskyttende immunitet, og de to er uadskillelige. Vi skal aktivt tage skridt til at styrke vores immunitet og gøre vores kroppe sundere og stærkere. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler og reducere oxidativt stress. Forbedre modstanden af ​​immunsystemet.

Klik cistanche tubulosa fordele

Udvikling af optimal vaccine-induceret anti-SARS-CoV-2 beskyttende immunitet afhænger af et fuldt kompetent immunrespons. Nogle beviser blev indsamlet om virkningerne af vaccinationsresultater hos immunkompromitterede voksne individer. Ikke desto mindre fik den beskyttende immunitet fremkaldt af Pfizer Biotech BNT162b2-vaccinen hos immunkompromitterede unge mindre opmærksomhed og var hovedsageligt fokuseret på antistofresponset og deres neutraliseringspotentiale. Det overordnede immunrespons, inklusive T-celleaktiviteter, blev stort set understuderet.

I denne undersøgelse karakteriserede vi immunresponset hos vaccinerede immunkompromitterede unge. Vi fandt ud af, at immunkompromitterede unge, som muligvis ikke fremkalder et humoralt respons og udvikler antistoffer, stadig kan udvikle cellulær T-celleimmunitet mod SARSCoV-2-infektioner. Desuden udvikler de fleste immunkompromitterede unge på grund af genetiske lidelser eller lægemidler (nyre- og levertransplantation) stadig enten humoral, cellulær eller begge arme af immunitet mod SARS-CoV-2-infektioner. Vi demonstrerer også, at de fleste patienter kunne få et cellulært eller humoralt respons selv efter seks måneder efter 2. vaccination.

Resultaterne af, at unge immunkompromitterede patienter i nogen grad reagerer på vaccination, er lovende. Endelig stiller de spørgsmålstegn ved nødvendigheden af ​​yderligere vaccinationsforstærkende regimer for denne befolkning, som ikke har høj risiko for alvorlig sygdom, uden yderligere test af deres immunstatus efter vaccination.

SØGEORD

Transplantation, immundefekt - primær, vaccination, COVID-19, adaptiv immunitet.

Introduktion

Det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARSCoV-2) blev identificeret i slutningen af ​​2019 og beskrevet som årsag til et lungebetændelsesudbrud, kendt som coronavirus-induceret sygdom-19 (COVID-19) (1) . COVID-19 har påvirket og påvirker stadig millioner af mennesker verden over, hvilket resulterer i dødelighed og sygelighedsrater samt høje sundhedsomkostninger, vanskeligheder med behandling (2) og overvældende økonomisk byrde, der resulterede i tab af adskillige yderligere liv og omfattende langtidsskader (3).

Beskyttende immunitet mod COVID-19 er orkestreret af et indviklet netværk af medfødte og adaptive antivirale immunresponser (4). Indledningsvis udløser SARS-CoV-2-infektion en lokal inflammatorisk respons, der rekrutterer neutrofiler og monocytter til lungerne og ledsages af frigivelsen af ​​flere cytokiner, herunder IL-1b, IL-6, TNF -a, IL-12 og interferoner (a, b og g) (5, 6). Efterfølgende starter aktivering af antigenpræsentationsprocesser et adaptivt T- og B-cellerespons, der genererer neutraliserende antistoffer og effektor-T-celler, der kan genkende og dræbe viralt inficerede celler (4). I de fleste tilfælde kan denne proces løse infektionen. Men i nogle tilfælde kan et dysfunktionelt immunrespons forårsage alvorlig lunge- og endda systemisk patologi (7). Hvis der ikke opstår en beskyttende inflammatorisk reaktion, kan en cytokinstorm udvikle sig, hvilket resulterer i multipel organsvigt (8). Patienter med forskellige komorbiditeter i alderen over 60 år er mere tilbøjelige til at udvikle et sådant dysfunktionelt immunrespons, der forårsager patologi og ikke lykkes med at udrydde patogenet (9).

For at bekæmpe de destruktive virkninger af COVID-19 er adskillige vacciner blevet udviklet hurtigt, herunder Pfizer-Biontech BNT162b2 mRNA-vaccinen (10, 11). I denne vaccine blev mRNA, der koder for SARS-CoV-2 spike (S)-proteinet, indkapslet i lipid-nanopartikelvektorer, der koder for det virale S-protein (12). Injektion af det indkapslede mRNA resulterer i produktion af høje niveauer af S-protein. Efter vaccination udvikler og cirkulerer S-protein-specifikke hukommelses-T-celler og B-celler sammen med SARS-CoV-2-antistoffer med høj affinitet, som i fællesskab forhindrer SARSCoV-2-infektion og sygdom (13). Udvikling af optimal vaccine-induceret anti-SARS-CoV-2 beskyttende immunitet afhænger således af et fuldt kompetent immunrespons.

Beslutningen om at vaccinere immunkompromitterede patienter er ikke triviel, især hos unge patienter, som ikke har høj risiko for at udvikle alvorlig sygdom (14, 15). På den ene side har nyere rapporter (primært hos voksne patienter) antydet, at immunkompromitterede patienter kan udvise en øget risiko for at udvikle alvorlig COVID-19 (16, 17). Disse patienter bør derfor prioriteres til vaccination. I modsætning hertil kan deres underliggende immundefekt eller immunsuppressive behandling svække deres evne til at reagere på vaccinen og udvikle beskyttende immunitet, karakteriseret ved at generere anti-SARS-CoV-2 antistoffer og cellulære immunresponser (5, 13). Der findes nogle beviser vedrørende virkningerne af vaccinationsresultater hos voksne immunkompromitterede individer (18), mens den beskyttende immunitet fremkaldt af vacciner hos immunkompromitterede børn hovedsageligt var fokuseret på det humorale respons (19, 20). I en undersøgelse blev det vist, at unge, der er immunkompromitterede (posttransplantation, kræft eller på grund af immunsuppressive lægemidler) udviste nedsat in vitro neutraliseringskapacitet målt ved konkurrence med ACE2 og total IgG mod RBD sammenlignet med unge, der har kroniske sygdomme såsom HIV. En anden undersøgelse, som fokuserede på unge med inflammatorisk tarmsygdom (IBD), fandt ingen forskel i antistofneutraliseringskapacitet målt ved konkurrence med ACE2 (neutralisering in vitro) mellem IBD-patienter og raske unge. Imidlertid viste kombinationsbehandling (anti-tumor nekrose faktor-a plus immunmodulatorer) signifikant reduceret neutraliseringskapacitet i forhold til dem i andre terapier og kontroller. Ikke desto mindre, og vigtigst af alt, var gennembrudsinfektionen ens mellem alle grupper uden statistiske forskelle. Disse resultater understreger behovet for at karakterisere ikke kun det humorale immunrespons, men også det cellulære immunrespons hos unge patienter efter SARS-CoV-2-vaccination, da dette vil øge vores forståelse af den potentielle grad af beskyttelse, som disse patienter har. Endvidere vil det muliggøre udformningen af ​​et optimalt immuniseringsregime for denne patientpopulation. Dette er især vigtigt for fremtidige vaccinationsregimer, der anvender relevante sekvenser af viralt S-protein

Resultater

Heri antager vi, at immunkompromitterede unge patienter, som ikke kan fremkalde et humoralt respons og udvikle antistoffer, stadig vil udvikle cellulær T-celleimmunitet mod SARS-CoV-2-infektioner. En kohorte på 17 nyretransplanterede patienter (hvoraf to ikke var immunsupprimerede på vaccinationstidspunktet), fem levertransplantationspatienter, to patienter med B-celle-mangel og fire patienter med inflammatorisk sygdom, der modtog to doser af BNT162b2 mRNA-vaccinen, blev rekrutteret ( Tabel 1). Deres humorale immunreaktioner blev bestemt ved hjælp af en flowcytometrisk ELISA, der er i stand til at genkende anti-spike IgG, IgM og IgA samtidigt (supplerende figur 1), svarende til vores nylige undersøgelse af Covid{10}} patienter (6). Deres cellulære immunrespons blev bestemt af en IFN-g ELISPOT af isolerede mononukleære celler stimuleret med N- og S SARS-CoV-2-peptider. Selvom patienterne, der udviste B-celle-mangler, ikke var i stand til at generere antistoffer som respons på BNT162b2-mRNA-vaccination, genererede de alle et cellulært respons (figur 1 og supplerende figur 2A og supplerende figur 3). De kan således stadig have gavn af vaccination, da det udløser den cellulære arm, hvilket er vigtigst for at fremkalde beskyttende immunitet mod SARSCoV-2-infektioner (21).

Vurdering af humoral og cellulær immunitet i en kohorte af immunkompromitterede unge patienter, som var under et medicinregime, der generelt undertrykte medfødte immunresponser eller undertrykte deres T-celle- eller B-cellerespons (tabel 1), afslørede, at vaccination med BNT162b2 kunne inducere enten en humoral eller cellulært immunrespons. Det skal bemærkes, at ud af de 26 immunkompromitterede unge patienter (to med B-celle-mangelsygdomme) genererede 18 forsøgspersoner et delvist antistofrespons, fra hvilke kun 9 forsøgspersoner genererede IgG. På den anden side, ud af de 23 immunkompromitterede unge patienter, der blev testet for T-cellerespons, genererede 17 forsøgspersoner et positivt respons.

Ud af de 23 immunkompromitterede unge patienter, som vi vurderede for både B- og T-cellemedieret respons, udviklede kun én ikke et humoralt eller cellulært immunrespons. Denne patient (patient nummer 15) var allerede seks måneder efter sin 2. vaccinationsdosis. Hans antistofniveauer kan således være faldet naturligt, som vi har vist for patienter tidligere (6) og som foreslået ved at plotte patientdataene på en tidslinje (Supplerende figur 2B). Det skal bemærkes, at faldet, der er vist ved semilog-skalaen i Supplerende Figur 2B, ikke er statistisk signifikant. Dette skyldes sandsynligvis, at størstedelen af ​​prøverne blev taget 12 uger eller mere efter 2. vaccination, hvor antistofrespons allerede var vist at falde af andre (22, 23). Ikke desto mindre kan disse patienter stadig have en hukommelsesrespons (22, 23).

Diskussion

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Vores relativt lave prøvestørrelse begrænser muligheden for passende statistisk analyse, især når man stratificerer hver undergruppe af patienter i henhold til deres medicin, immunopatologi og berørte organer. For det andet blev vores patients rekruttering efter vaccination udført tilfældigt, tiden efter deres 2. vaccination kan være for lang, hvilket kan føre til en falsk negativ konklusion, især med hensyn til deres humorale immunrespons. Som vi har vist for patienter, der udviklede en mild sygdom efter SARS-CoV-2-infektion ( 6), kan en generel statistisk cut-off til at bestemme, om en patient udviklede antistoffer efter infektion ved hjælp af ROC-analyse, være vildledende.

Dette skyldes, at hver patient har en anden antistoftiter-baseline, og derfor kan patienter med et mildt respons, som kan udvikle lave antistoftitere, stadig udvikle antistoffer, der er over deres baseline-niveauer, men ikke over positivitetstærsklen, der blev fastsat ved ROC-analyse . På samme måde kan immunkompromitterede patienter udvikle milde antistoftitre, som ikke ville blive betragtet som positive ved ROC-analysebaserede metoder. Vi foreslår, at når det er muligt, bør antistoftiter (og måske endda T-cellerespons) bestemmes før vaccination for at indstille den individuelle baggrund for hver immunkompromitteret patient. Disse begrænsninger kan også forklare mangfoldigheden og det uforudsete respons hos alle immunkompromitterede teenagere, bortset fra B-celleeffektiviteten.

På trods af disse begrænsninger viser vores data, at de fleste patienter kunne få cellulære eller humorale reaktioner. Samlet set er disse data lovende og stiller spørgsmålstegn ved nødvendigheden af ​​yderligere vaccinationsboost for unge, som ikke har høj risiko for alvorlig sygdom (14, 15). Yderligere undersøgelser, der vil fokusere på invivo neutralisationsassays, funktionaliteten af ​​T-celle-responser (f.eks. CD4 vs CD8-responser) samt overvågning af disse patienters risiko for infektion og/eller alvorlig sygdom er påkrævet. Dette vil muliggøre en omfattende forståelse af de immunresponser, der genereres ved vaccination, især i disse patientpopulationer.

Perifert blod fra immunkompromitterede unge patienter blev opsamlet og adskilt i PBMC'er og plasma. SARS-Cov2 RBD IgG/IgA/IgM-antistoffer blev analyseret ved hjælp af iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM og IgA) Kit (Sartorius). Reaktive T-celler blev analyseret ved hjælp af T-SPOT® Discovery SARS-CoV-2 (Oxford Immunotec).

Rød stjerne – Patient 19 var positiv for infektion med covid19. § symbol – ikke immunkompromitteret på vaccinationstidspunktet (se tabel 1).

materialer og metoder

Patienter og deres prøveindsamling

Perifert blod blev opnået (~ 5 ml) fra hver patient under et rutinetjek i klinikken på Schneider Children's Medical Center i Israel. Alle eksperimenter blev gennemgået og godkendt af den etiske komité for Schneider Children's Medical Center (IRB#0209-21-RMC) og blev udført i overensstemmelse med deres regler og retningslinjer. Skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse blev givet af alle forsøgspersoner eller af deltagerens juridiske værge/nærmeste pårørende.

Plasma- og PBMC-forberedelse

Fuldblod blev centrifugeret i EDTA (500 x g, 5 min) i sikre spande. Supernatanten blev overført til et rent 1,7/2 ml Eppendorf-rør. Prøverne (plasma) blev fordelt i 50 ml alikvoter og opbevaret ved -20 grader eller -80 grader til senere brug i iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM og IgA) Kit. Pelleten blev resuspenderet i RPMI (Biological Industries, Beit-Haemek, Israel), og PBMC'er blev isoleret ved densitetsgradientcentrifugering ved hjælp af Histopaque-1077 (Sigma-Aldrich, 10771), som tidligere rapporteret (24).

Anti SARS-CoV-2 serologisk test

Kvantificeringer af IgG, IgM og IgA mod SARS-CoV-2 RBD-antigen blev målt i forsøgspersoners plasma (fortyndet 1:100) i henhold til protokollen for iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM og IgA) Kit (Sartorius).
Måling af T-cellerespons på SARSCoV-2-peptider

Isolerede PBMC'er fra forsøgspersoner blev brugt til reaktive T-celleassays i henhold til T-SPOT® Discovery SARS-CoV-2-protokollen (Oxford Immunotec).

Dataanalyse

Data blev beregnet ved hjælp af GraphPad Prism 9, og detaljer kan findes i figurforklaringerne.

Erklæring om datatilgængelighed

De originale bidrag præsenteret i undersøgelsen er inkluderet i artiklen/Supplerende materiale. Yderligere henvendelser kan rettes til de tilsvarende forfattere.

Etikerklæring

Alle eksperimenter blev gennemgået og godkendt af den etiske komité for Schneider Children's Medical Center (IRB#0209- 21-RMC) og blev udført i overensstemmelse med deres regler og retningslinjer. Skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse blev givet af alle forsøgspersoner eller af deltagerens juridiske værge/nærmeste pårørende.,

Forfatterbidrag

GB, MI, L-EB og HC udførte eksperimenter; GB, MI, AM, NM og MG designede eksperimenterne; HO, YM-G, LH og NM tog blod og gav patientkarakteristika; GB, AM, NM og MG analyserede dataene; AM og MG skrev og redigerede manuskriptet; AM og MG overvågede arbejdet. Alle forfattere bidrog til artiklen og godkendte den indsendte version.

Finansiering

AM anerkender finansiering fra US-BSF-bevilling #2011244, ISF-bevilling #886/15, ICRF og Cancer Biology Research Center, Tel Aviv University. MG anerkender finansiering fra Alpha-1 Foundation-bevilling #615533 og US-BSF-bevilling #2017176, ISF-bevilling #818/18, Israel Cancer Association Grant # 20220099, Recanati Foundation og Varda og Boaz Dotan Research Center i Hemato - Onkologi.

Interessekonflikt

AM og MG modtog finansiering som en del af udviklingsteamet for iQue® SARS-CoV-2 IgG, IgM og IgA Kit af Sartorius, der bruges i denne undersøgelse og har en royalty-aftale i denne sag som en del af Tel. Aviv Universitet.

De resterende forfattere erklærer, at undersøgelsen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Forlagets notat

Alle påstande udtrykt i denne artikel er udelukkende forfatternes og repræsenterer ikke nødvendigvis påstandene fra deres tilknyttede organisationer eller udgiverens, redaktørerne og anmelderne. Ethvert produkt, der kan evalueres i denne artikel, eller krav, der kan fremsættes af dets producent, er ikke garanteret eller godkendt af udgiveren.

Supplerende materiale

SUPPLERENDE FIGUR 1

Bestemmelse af cutoff for positivitets- og negativitetsværdier ved hjælp af iQue® SARS-CoV-2 (IgG, IgM og IgA) Kit. (AC) Perifert blod blev indsamlet fra hospitalsindlagte COVID-19-patienter (mindst 14 dage efter symptomer (DPS)) og anonyme helbredte patienter (IgG n=103, IgM n=56, IgA n =54). Negative prøver blev opnået fra ægte SARS-CoV-2 negative patienter (dvs. før SARS-CoV-2-pandemien) (IgG n=128, IgM n=128, IgA n =128). Plasma blev opnået, fortyndet 1:100 og forberedt i henhold til protokollen for iQue® SARS-CoV-2-kittet. Data blev beregnet under anvendelse af GraphPad Prism 9; den stiplede linje repræsenterer den beregnede cutoff-værdi, der skelner mellem positive og negative prøver (specificitet og sensitivitet er vist for hvert antistof). En uparret t-test med Welchs korrektion blev udført. P-værdier vises. Data blev beregnet under anvendelse af GraphPad Prism 9; den stiplede linje repræsenterer den beregnede cutoff-værdi, der skelner mellem positive og negative prøver.

SUPPLERENDE FIGUR 2

Immunkompromitterede unges individuelle anti-SARS-CoV-2-RBD-antistofrespons. (A) Immunkompromitterede unges antiSARS-CoV-2-RBD-antistoffer. Individuelle IgG (blå), IgM (rød) og IgA (grøn) niveauer af hver af de immunkompromitterede teenagere blev plottet. (B) Individuelle IgG (blå), IgM (rød) og IgA (grøn) niveauer af hver af de immunkompromitterede teenagere blev plottet i overensstemmelse med tiden efter 2. vaccination. Data blev beregnet under anvendelse af GraphPad Prism 9; den stiplede linje repræsenterer den beregnede cutoff-værdi, der skelner mellem positive og negative prøver. Optrukne linjer - antistofkinetik blev evalueret ved at beregne den ikke-lineære regression (tilpasningsmetode - mindste kvadraters regression). Linjens hældninger og R-kvadrater var S=-0.005 og R2=0.155 for IgG, S=-0.001 og R2 = 0.016 for IgM og -S =0.007 og R2=0.39 for IgA.

SUPPLERENDE FIGUR 3

Immunkompromitterede unges individuelle T-celle-respons på SARS-CoV2-peptider. Isolerede PBMC'er fra immunkompromitterede unges individer blev brugt til reaktive T-celleassays ifølge T-SPOT.

Opdagelse af SARS-CoV-2-protokollen. Pletter blev talt for positiv kontrol, negativ kontrol og enten Covid-19 spike-peptider eller nukleocapsid og plottet ved hjælp af GraphPad Prism 9. Repræsentative brønde og pletter fra fire forskellige patienter er vist.

Referencer

Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Et lungebetændelsesudbrud forbundet med en ny coronavirus af sandsynlig flagermus-oprindelse. Nature (2020) 579:270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

2. Verdenssundhedsorganisationen. Ny situation med coronavirus (COVID-19). (2020) WHO. Tilgængelig på: https://apps.who.int/iris/handle/10665/330760.

3. McKibbin WJ, Fernando R. De globale makroøkonomiske virkninger af COVID-19: Syv scenarier. (2020). CAMA Working Paper nr. 19/2020. doi 10.2139/ssrn.3547729 4. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. Treenigheden af ​​COVID-19: immunitet, betændelse og intervention. Nat Rev Immunol (2020) 20(6):363-74. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8

5. Park A, Iwasaki A. Type I og type III interferoner – induktion, signalering, unddragelse og anvendelse til at bekæmpe COVID-19. Cell Host Microbe (2020) 27(6):870–8. doi 10.1016/j.chom.2020.05.008

6. Munitz A, Edry-Botzer L, Itan M, Tur-Kaspa R, Dicker D, Marcoviciu D, et al. Hurtig serokonversion og vedvarende funktionelle IgG-antistoffer hos patienter med svær COVID-19 korrelerer med en IL-12p70 og IL-33 signatur. Sci Rep (2021) 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-83019-0

7. Wang C, Wang Z, Wang G, Lau JYN, Zhang K, Li W. COVID-19 i begyndelsen af ​​2021: nuværende status og fremad. Signal Transduct Target Ther (2021) 6:114. doi: 10.1038/s41392-021-00527-1

8. Mokhtari T, Hassani F, Ghaffari N, Ebrahimi B, Yarahmadi A, Hassanzadeh G. COVID-19 og multiorgansvigt: En narrativ gennemgang af potentielle mekanismer. J Mol Histol (2020) 51(6):613–28. doi: 10.1007/s10735-020-09915-3

9. Kim HJ, Hwang H, Hong H, Yim JJ, Lee J. En systematisk gennemgang og metaanalyse af regionale risikofaktorer for kritiske udfald af COVID-19 i den tidlige fase af pandemien. Sci Rep (2021) 11:9784. doi: 10.1038/s41598-021- 89182-8

10. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Sikkerhed og effekt af BNT162b2 mRNA covid-19-vaccinen. New Engl J Med (2020) 383 (27):2603–15. doi: 10.1056/nejmoa2034577

11. Tregoning JS, Flight KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Fremskridt i COVID-19-vaccineindsatsen: vira, vacciner og varianter versus effekt, effektivitet og flugt. Nat Rev Immunol (2021) 21(10):626-36. doi: 10.1038/s41577-021- 00592-1

12. Teo SP. Gennemgang af COVID-19 mRNA-vacciner: BNT162b2 og mRNA-1273. J Pharm Pract (2021) 35(6):947–51. doi: 10.1177/08971900211009650

For more information:1950477648nn@gmail.com