Adams familie i nyrefysiologi og patologi del 2

5. ADAMs ved nyresygdomme

ADAMs signalering er fundamental for modulering af cellulære processer undernyreudvikling, hvorimod opregulering og aktivering af ADAM'er er involveret inyre sygdoms. I denne gennemgang fokuserer vi på de fremtrædende roller af ADAM10 og ADAM17 med allestedsnærværende udtryk i nyresygdomme. Navnlig er ADAM17/EGFR-signalering ikke kun involveret i initieringen af ​​AKI og dens progression til CKD, men er også af betydning i andrenyresygdommesom vist i fig. 4.

Cistanche'santioxidant- og anti-aldringsegenskaber hjælper med at beskytte nyrerne mod oxidation og skader forårsaget af frie radikaler. Det herforbedrer nyresundhedenog reducerer risikoen for at udvikle komplikationer. Cistanche hjælper også tilbooste immunforsvaret, som er afgørende for at bekæmpe nyreinfektioner ogfremme af nyresundheden.

Klik på Cistanches Herba for nyresygdom

Spørg for mere:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Ved at kombinere traditionel kinesisk urtemedicin og moderne vestlig medicin, lider de afnyresygdommee kan have en mere omfattende tilgang til at behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet.Cistanchebør bruges som en del af en behandlingsplan, men må ikke bruges som et alternativ til konventionelle medicinske behandlinger.

5.1. Akut nyreskade

AKI er karakteriseret ved en hurtig stigning af serumkreatinin, manifesterer sig med oliguri eller anuri og præsenterer nyrefunktionelle og strukturelle ændringer. Adskillige undersøgelser har bekræftet, at aktivering af ADAM17 bidrager til udviklingen af ​​AKI, hvilket tyder på, at ADAM17-medieret udskillelse forstyrrer cellulær homeostase og fremmer vævsskade [33, 48, 49]. I forløbet afAKI,ADAM17-overekspression driver tubulær epitelcelleskade, hovedsageligt ved aktivering af EGFR-signalering for at inducere inflammation og proliferation. Den vedvarende aktivering af ADAM17/EGFR-signalering efter AKI opregulerer syntesen og frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske faktorer, der fører til makrofaginfiltration såvel som nyrefibrose [35, 50]. Desuden inducerer ADAM17 IL-6-trans-signalering ved at udskille den membranbundne IL-6-receptor [51], som har vist sig at drive halvmåneglomerulonefritis [52, 53] og lupus nefritis [54]. På den anden side inducerer ADAM17 udslip af KIM-1. Fjernelsen af ​​konstitutiv og induceret KIM-1 af ADAM17 reducerer TEC'ernes apoptotiske kapacitet og begrænser gendannelsen afnyre[55]. Derudover kan ADAM10 være vigtig ved nyretubuliskade. Aktiveret ADAM10 udtrykkes hovedsageligt i TEC'er i eksperimentelle modeller af AKI. ADAM10 er involveret i frigivelsen og omfordelingen af ​​Meprin A, som er ansvarlig for inflammation og ECM-ombygning i AKI [56]. ADAM10 deltager også i KIM-1 ektodomænefrigivelse, og ADAM10-induceret KIM-1-udskillelse er afgørende for moduleringen af ​​fagocytisk clearance af apoptotiske celler efter AKI [57]. Tilsammen overudtrykkes og aktiveres ADAM17 og ADAM10 i renale tubulære celler og spiller en skadelig rolle i AKI.

5.2. Kronisk nyresygdom

ADAM'er deltager ikke kun i initieringen af ​​AKI, men er også kritiske for udviklingen af ​​CKD. Højere ADAM17-ekspression er blevet observeret inyrer af CKDpatienter, co-lokalisering med TGFa i fibrotiske regioner, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​de pro-inflammatoriske og profibrotiske roller af ADAM17 i udviklingen afCKD[13]. Desuden øges cirkulerende ADAM17-aktivitet markant med CKD-progression, og det er blevet identificeret som en uafhængig risikofaktor for nyreudfald [58]. I dyremodellen unilateral ureteral obstruktion (UUO) er aktiveringen af ​​ADAM17 relevant for nyrefibrotisk respons på forskellige tubulære skader [33, 34]. Derudover er opreguleringen af ​​ADAM10 blevet observeret hos både CKD-patienter og UUO-mus, hvilket forværrer nyreskade, hvilket resulterer i øgede fibrotiske faktorer og EMT af tubulær epitel [59]. Desuden har Li et al vist, at ADAM10-ekspression steg under progressionen af ​​IgA-nefropati, og at den kontinuerlige aktivering af ADAM10 igen fremmede nyre-interstitiel fibrose og nyredysfunktion [60]. Det er vigtigt, at vores nylige forskning fandt, at ADAM19 er opreguleret i den akut-kroniske nyremodel sammen med øget ekspression af ADAM19 i nyren hos IgA nefrologiske patienter med svære klasser [61]. Opregulering af ADAM19 inducerede direkte fibrotiske gener, CCL2 og makrofaginfiltration, mens udtømning af makrofager kunne forbedre de fibrotiske virkninger af ADAM19 [61]. Desuden inducerede opregulering af ADAM19 akkumulering af Notch1 intracellulære domæne, hvorimod Notch1 pathway-antagonisten kunne reducere CCL2-niveau og makrofaginfiltration [61]. Disse resultater giver ny indsigt i udtrykket af ADAM19 undernyresygdommeog tilbyder potentielle mekanismer for ADAM19 underliggende nyrefibrose.

Sekundær hyperparathyroidisme (SHPT) er en almindelig komplikation iCKDpatienter, karakteriseret ved mineral- og skeletabnormiteter og disposition for vaskulær stivhed og forkalkning. Parathyreoideahyperplasi tilskrives delvist EGFR-aktivering, og hæmning af EGFR-aktivering bør effektivt dæmpe progressionen af ​​SHPT. Især hos patienter med SHPT er ADAM17-niveauer forhøjet i parathyreoideavæv, hvilket forværrer EGFR-drevet nodulær hyperplasi. Arcidiacono et al har fundet ud af, at undertrykkelse af ADAM17-ekspression svækkede biskjoldbruskkirtelforstørrelsen og nedsatte niveauer af parathyreoideahormon hos SHPT-rotter [62]. Det er vigtigt, at 1,25-dihydroxy-vitamin D-hæmning af ADAM17 ikke kun forbedrer progressionen af ​​SHPT, men dæmper også ADAM17/TGFa-drevet systemisk inflammation [63].

CKD repræsenterer en veletableret risikofaktor for kardiovaskulære (CV) hændelser. Hyppigheden af ​​CV-arrangementer er høj mednyre sygdomprogression, og det brede spektrum af CV-hændelser i denne population er afgørende for CKD-prognoser. ADAM'er er involveret i CV-sygdomsudvikling og progression, for eksempel er ADAM17 forbundet med en øget risiko for CV-død hos patienter med koronararteriesygdomme [64]. Det fortjener mere opmærksomhed på ADAM'ers rolle i udviklingen af ​​nyrefunktion og CV-hændelser hos CKD-patienter. Cirkulerende ADAM-aktivitet fra 2570 CKD-patienter er blevet vurderet i NEFRONA-studiet, hvilket indikerer, at ADAM-aktivitet er uafhængigt forbundet med CV-hændelser hos CKD-patienter [58]. Desuden er det høje niveau af ADAM17 korreleret med et højt niveau af fibroblast vækstfaktor 23, som er en vigtig indikator for oxidativt stress og CV-risiko hos CKD-patienter [65]. Derfor er den mulige patogene forbindelse mellem disse tilstande repræsenteret af den øgede produktion af ADAM17-frigivet TGFb, som fungerer som en mediator i krydstale-nyre- og CV-sygdommen. Der er også fundet ligheder blandt matrixmetalloproteinaser-familien som diskuteret i nyere anmeldelser [66, 67]. Alle disse vigtige beviser har bekræftet, at metalloproteinaser bidrager til at forstærke den risikoorienterede fra CKD til CV-sygdomme.

5.3. Diabetisk nyresygdom

Diabetisk nyresygdom (DKD)er karakteriseret ved vedvarende albuminuri og progressivt fald inyrefunktion, ledsaget af akkumulering af ECM og fibrose. Voksende beviser har vist, at ADAM10, ADAM17 og ADAM19 induceres eksplicit i både glomeruli og tubuli hos DKD-patienter [68, 69]. Alan et al fandt ud af, at overekspressionen af ​​serum ADAM10 var bemærkelsesværdigt forbundet med avancerede glycation-slutprodukter, som er blevet anerkendt som vigtige bidragsydere til diabetiske komplikationer [70]. Desuden observeres opregulering af urin ADAM17 hos diabetespatienter med albuminuri og er ledsaget af forhøjet urinangiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), hvilket kan indikere en potentiel rolle af ADAM17-medieret ACE2 i DKD-patogenese [71].

I tråd med disse opregulerer hyperglykæmi hos type 1-diabetiske mus nyre-ADAM17-ekspression og inducerer ADAM17-aktivering, hvilket øger oxidativt stress og ekstracellulær matrixakkumulering. Det skal bemærkes, at mus behandlet med TMI-005, en ADAM17-hæmmer, er beskyttet mod nyreskade ved at reducere type Ⅳ kollagen-, Nox4- og NADPH-oxidaseaktivitet [32]. Endnu vigtigere er ADAM17 knock-out mus blevet brugt til at beskytte nyre pro-inflammatorisk og pro-fibrotisk skade forårsaget af type 1 diabetes mellitus, hvilket viser, at specifik endotel ADAM17 deletion forhindrer nyrefibrose og inflammation, og specifik proksimal tubulær ADAM17 deletion beskytter mod pro-fibrotiske hændelser, tab af podocytter og svækker renal RAS [72]. Hos db/db mus er ADAM17 opreguleret og co-lokaliseret med ACE2 i nyretubuli. En undersøgelse rapporterede, at aktiverede ADAM17nedsat nyrefunktionved at inducere ACE2-aktivitet, og behandling med rosiglitazon forbedrede hyperglykæmien og genoprettede ADAM17, og derved svækkede AGE-induceretnyreskadei db/db mus [73]. En anden undersøgelse rapporterede, at træningstræning alene eller kombineret med metformin i db/db-mus beskyttede mod albuminuri ved at forhindre ADAM17-medieret renal ACE2-udskillelse [74]. ADAM17 er signifikant øget i nyrerne af streptozotocin (STZ)-inducerede diabetiske rotter, mens ADAM17-hæmning kunne lindre nyrebetændelse [75]. Ydermere fører Src-afhængig EGFR-transaktivering i STZ-induceret diabetisk nefropati til podocytdepletering og ECM-akkumulering, hvorimod ADAM17-hæmning ophæver EGFR-phosphorylering, hvilket understreger interaktionen mellem ADAM17 og EGFR-signalering i DKD [40]. Mangelen på TIMP3, en endogen ADAM17-hæmmer, forværret membrantykkelse og mesangial ekspansion hos diabetiske mus, hvilket bidrager til oxidativt stress og autofagi gennem FoxO1/STAT1-samspil [76]. Desuden dæmper podocytdeletion af ADAM17 STZ-induceret ECM-akkumulering, glomerulær skade og urinalalbumin, hvilket indikerer, at målretning af ADAM17-signalering kan være terapeutisk for DKD.

5.4. Polycystisk nyresygdom

Polycystisk nyresygdom (PKD)er karakteriseret ved gradvist voksende nyrecyster, hvilket resulterer i progressiv fibrocystisk nyresygdom og nyreinsufficiens. Efterhånden som PKD skrider frem, spiller ændringer i celleproliferation, apoptose og adhæsion samt øget ECM og cellulær metabolisme afgørende roller i forværringen af ​​nyreskade. ADAM17/EGFR-signalering kan også være vigtig i udviklingen af ​​PKD. Overdreven ekspression og aktivering af ADAM17 er blevet identificeret i PKD-celler, mens ADAM17-reguleret EFGR-udskillelse inducerer EGFR/MAPK/ERK-vejaktivering og sandsynligvis fremmer TEC's proliferation. Desuden er ændringer i cellulær metabolisme og glukoseforbrug ledsaget af nyrecystedannelse og ekspansion, og ADAM17-hæmning er med til at blokere disse virkninger [78]. Derudover ændrer PKD1-mutation cellepolaritet og adhæsion via intensivering af E-cadherin-udskillelse, som moduleres af øget ADAM10. Specifik inhibering af ADAM10 tjener som en strategi til at forbedre cystogenese [79]. I øjeblikket har nogle vigtige fremskridt i behandlingen af ​​PKD fokuseret på at standse udviklingen afnyrecyster og dæmpende tilbagegang afnyrefunktion, hvorimod der ikke er publiceret nyere undersøgelser vedrørende podocytter. Selvom ADAM'er repræsenterer lovende terapeutiske mål til at svække nyrecysteprogression, vil den fremtidige håndtering af PKD sandsynligvis involvere multilægemiddelbehandling for at målrette forskellige molekylære veje, der påvirker cystevæskesekretion, celleproliferation, inflammation og fibrose.

5.5. Nyretransplantationsdysfunktion

Dysregulerede ADAM'er er også blevet anerkendt i allograft nefropati, som er vigtige bidragydere til inflammation, immunrespons og fibrose. En undersøgelse observerede, at massiv ADAM10-ekspression var sammen med infiltrerende T-celler inyretransplantationspatienter med akut interstitiel afstødning, hvilket tyder på, at ADAM10 kan regulere immunrespons og inflammation under akut allotransplantatafstødning [12]. ADAM17-signalering involveret i induktion af inflammation under allograft nefropati er også blevet vurderet. ADAM17 udtrykkes og aktiveres i TEC'er af transplanterede nyrer, og aktiveringen af ​​ADAM17 fremmer udskillelsen af ​​tumornekrosefaktorreceptorer [80]. Andre undersøgelser viste yderligere, at ADAM17-ekspression blev opreguleret ved kronisk nyre-allotransplantatafstødning, som kan være ansvarlig for modulering af inflammation og fibrose [14, 81]. Derudover blev øget ADAM19-ekspression detekteret i glomerulære sklerotiske læsioner, renal tubuli og inflammatoriske CD4 plus-celler i kronisk allograft nefropati, såvel som hos patienter med akut afstødning af nyre-allotransplantater [82].

6. Terapeutisk udsigter

ADAM-familien dukker op som et nyt terapeutisk mål hos patienter med nyresygdomme og associerede komplikationer. Det er vigtigt, at ADAM'ers roller i human nyresygdom vil blive valideret efter specifikke terapier rettet mod dens veje. Til dato fokuserer småmolekylehæmmere, der modulerer metalloproteinaser, hovedsageligt på at nedregulere den proteolytiske aktivitet af ADAM'er og matrixmetalloproteinaser. Den første generation af småmolekylehæmmere er målrettet mod zinkionen af ​​metalloproteinaser, som viser dårlig selektivitet og adskillige bivirkninger [83]. Således er specifikt målrettede små molekyler under udvikling og kliniske forsøg, såsom GI254023X med høj selektivitet for ADAM10 [84]. På den anden side tilbyder proteinterapi, baseret på antigen-antistof og TIMP-ADAMs interaktion, det overlegne potentiale for selektivitet og stabilitet. Selvom TIMP'er kontrollerer aktiviteten af ​​ADAM'er i rum og tid præcist, gør ADAM'er-uafhængige interaktioner af TIMP'er dem til kontroversielle proteinstilladser til behandling af sygdomme. Derfor er forståelsen af ​​den ADAMs-uafhængige funktion af TIMP'er afgørende for at udvikle den næste generation af TIMP-stilladser som effektive terapeutiske midler. Desuden opstår naturlige antistoffer, der retter sig mod overfladen af ​​det katalytiske domæne, med lav immunogenicitet og toksicitet. Desuden kan yderligere forståelse af de særlige substrater for ADAM'er i nyresygdomme hjælpe med udviklingen af ​​meget målrettede behandlinger. Da den molekylære karakterisering af ADAM'er og regulatorer varierer i forskellige væv, er det nødvendigt at forstå Adams' homeostase i hele kroppen for at udnytte dets fulde potentiale til terapeutisk modulering.

7. Udestående spørgsmål

ADAMser vigtige regulatorer inyreembryogenese og patologisk progression. Ved nyre embryoudvikling,ADAMsdeltage i celleproliferation, -differentiering og -migrering, hovedsageligt via ADAM10-medieret Notch-signalering og ADAM17-medieret EGFR-signalering. Ved nyreskade bliver ADAM'er genudtrykt og aktiveret i proksimale tubuli, glomerulær mesangium og podocytter, hvilket bidrager til inflammation og fibrose. Området fortsætter med at udvikle sig, både med anerkendelsen af ​​ADAMs substrat i nyresygdomme og en voksende forståelse af de mekanismer, der understøtter sammenhængen mellem ADAM-familien og nyresygdomme. Selvom de skadelige virkninger af ADAM'er i nyreskade er blevet fastslået, er de cellulære virkninger af ADAM'er meget forskellige i forskellige nyresygdomme, og den præcise signalering på grund af ADAM's aktivering forbliver stort set uhåndgribelig. Derfor er der stadig flere vigtige spørgsmål, der skal behandles yderligere. På den ene side vil det fremmeste spørgsmål være, hvilke substrater af ADAM'er, der bestemmer visse nyrepatologiske processer, og om aspekter af nyreskade induceret af ADAM'er skyldes særlige effektorer, forbliver ukendt. På den anden side er forståelsen af, hvordan ADAMs aktivitet reguleres i forskellige celler på en miljøafhængig måde, afgørende for at optrevle indsigt i dets roller i nyrepatologi. Det er vigtigt, at klinisk oversættelse af eksperimentelle data til det menneskelige system forbliver udfordrende. Målene for ADAM'er kan regulere cellulære processer ud over nyrerne, og deres farmakologiske målretning kan resultere i uventede bivirkninger. Derfor vil overvejelse af vævsspecificiteten og graden af ​​ADAMs modulering være afgørende for at maksimere dens beskyttende effekt. På trods af de åbenlyse vanskeligheder, baseret på almenheden og betydningen af ​​ADAM'er i fysiologi og patologi, kan viden opnået fra nyrerne fremme vores forståelse af potentielle anvendelser af Adams-familien og give ny translationel indsigt i andre organer.

8. Søgestrategi og udvælgelseskriterier

Data til denne anmeldelse blev identificeret ved søgninger i MEDLINE, Current Contents, PubMed og referencer fra relevante artikler ved hjælp af søgetermerne "nyre", "ADAM", og "nephrogenesis". Abstrakter og rapporter fra møder blev kun inkluderet, når de relaterede direkte til tidligere publiceret arbejde. Kun artikler udgivet på engelsk mellem 1980 og 2021 blev inkluderet.

Bidragydere

Erklæring om konkurrerende interesse

Forfatterne har erklæret, at der ikke eksisterer nogen konkurrerende interesse.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev støttet af midler fra National Natural Science Foundation of China (81770674) og den primære forsknings- og udviklingsplan i Zhejiang-provinsen (2020C03034) til Fei Han. Finansieringsorganisationen havde ikke en rolle i udformningen, fortolkningen eller skrivningen af ​​denne anmeldelsesartikel.

Referencer

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. ADAM metalloproteinaser. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. ADAM-genfamilien: overfladeproteiner med adhæsion og proteaseaktivitet. Trends Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. Udskillelse af membranproteiner af ADAM-familieproteaser. Essays Biochem 2002;38:141-53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Tumornekrosefaktor-alfa-konverterende enzym behandles af proprotein-konvertaser til sin modne form, som nedbrydes ved phorbolester-stimulering. Eur J Biochem 2003;270:2386-93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Krystalstrukturer af VAP1 afslører ADAMs MDC-domænearkitektur og dets unikke C-formede stillads. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Tetraspanin15 regulerer cellulær trafficking og aktivitet af ektodomænet sheddase ADAM10. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. SAP97-medieret ADAM10-handel fra Golgi-forposter afhænger af PKC-phosphorylering. Celledød Dis 2014;5:e1547.

[8] Segl DF, Courtneidge SA. ADAMs-familien af ​​metalloproteaser: multidomæneproteiner med flere funktioner. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. ADAM-proteaser og mave-tarmfunktion. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Tab af Timp-genfamilien er tilstrækkeligt til erhvervelse af den CAF-lignende celletilstand. Nat Cell Biol 2014;16:889-901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F, et al. En rolle for exosomer i den konstitutive og stimulus-inducerede ektodomænespaltning af L1 og CD44. Biochem J 2006;393:609-18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Karakterisering af CXCL16 og ADAM10 i den normale og transplanterede nyre. Nyre Int 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. ADAM17 upregulation in human renal disease: a role in modulating TGF-alpha available? Am J Physiol Renal Physiol 2009;297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. ADAM17 opregulering i nyretransplantationsdysfunktion og ikke-transplantationsrelateret nyrefibrose. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM og ADAMTS familieproteiner og slangegift metalloproteinaser: en strukturel oversigt. Toksiner (Basel) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Ændringer i genekspressionsmønstre i ureterknoppen og metanephric mesenchyme i modeller for nyreudvikling. Nyre Int 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Spalteproteiner binder Robo-receptorer og har en evolutionært bevaret rolle i frastødende axonvejledning. Cell 1999;96:795-806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Ekspression af hvirveldyr Slit-genfamilien og deres formodede receptorer, Robo-generne, i den udviklende murine nyre. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10 formidler valget mellem hovedceller og interkalerede celler i nyren. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Notch-signalering er påkrævet for dannelsen af ​​mesangiale celler fra en stromal mesenkym-precursor under nyreudvikling. Udvikling 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Notch-signaleringens rolle i specifikationen af ​​podocytter og proksimale tubuli i den udviklende musenyre. Nyre Int 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. ADAM10-afhængig signalering gennem Notch1 og Notch4 styrer udviklingen af ​​organspecifikke vaskulære senge. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Glomerulær endothelcellemodning afhænger af ADAM10, en nøgleregulator for Notch-signalering. Angiogenese 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10 udtrykkes i humane podocytter og findes i urinvesikler hos patienter med glomerulære nyresygdomme. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Mekanistisk indsigt i en TIMP3-følsom vej, der er konstitutivt involveret i reguleringen af ​​cerebral hæmodynamik. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. EGF-receptorligander er en stor del af in vitro forgrenende morphogener, der udskilles af de embryonale nyrer. Am J Physiol 1997;273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. Metanefri transformerende vækstfaktor alfa er nødvendig for renal organogenese in vitro. Am J Physiol 1992;262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Ekspression af mellemliggende filamenter, EGF og TGF-alfa i tidlig human nyreudvikling. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Induktion af opsamlingskanalmorfogenese in vitro af heparinbindende epidermal vækstfaktor-lignende vækstfaktor. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB, et al. Notch-vejen i podocytter spiller en rolle i udviklingen af ​​glomerulær sygdom. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol hæmmer aldosteron-inducerede pro-inflammatoriske faktorer ved at modulere epidermal vækstfaktor-receptor-vej i dyrkede tubulære epitelceller. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17 medierer Nox4-ekspression og NADPH-oxidaseaktivitet i nyrebarken hos OVE26-mus. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. ADAM17-substratfrigivelse i den proksimale tubuli driver nyrefibrose. JCI Insight 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Proximal tubuli-afledt amphiregulin forstærker og integrerer profil-erotiske EGF-receptorsignaler i nyrefibrose. J Am Soc Nephrol 2019;30:2370– 83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Heparinbindende epidermal vækstfaktor og Src-familiekinaser i proliferationen af ​​nyreepitelceller. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-HT2A-receptor inducerer ERK-phosphorylering og proliferation gennem ADAM-17-tumornekrosefaktor-alfa-konverterende enzym (TACE) aktivering og heparinbundet epidermal vækstfaktor-lignende vækstfaktor (HB-EGF) udskillelse i mesangiale celler . J Biol Chem 2006;281:21004-12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Cyclosporin A og tacrolimus inducerer renal Erk1/2-vej via ROS-induceret og metalloproteinase-afhængig EGF-receptor-signalering. Biochem Pharmacol 2012;83:286-95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Regulering af profibrotiske responser ved ADAM17-aktivering i høj glucose kræver dens C-terminal og FAK. J Cell Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. HB-EGF-frigivelse medierer glucose-induceret aktivering af den epidermale vækstfaktorreceptor i mesangiale celler. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Hæmning af Src-kinase blokerer høj glucose-induceret EGFR-transaktivering og kollagensyntese i mesangiale celler og forhindrer diabetisk nefropati hos mus. Diabetes 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. Rollen af ​​CXCL16 og dets processering af metalloproteinaser ADAM10 og ADAM17 i proliferation og migration af humane mesangiale celler. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. ADAM 15's rolle i glomerulær mesangial cellemigration. J Biol Chem 2002;277:33683-9.

[43] Nagata M. Podocytskade og dens konsekvenser. Nyre Int 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Bradykinin nedsætter podocytpermeabilitet gennem ADAM17-afhængig epidermal vækstfaktorreceptoraktivering og zonula occludens-1-omlejring. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16 udtrykkes i podocytter og fungerer som en scavenger-receptor for oxideret low-density lipoprotein. Am J Pathol 2009;174:2061-72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J, et al. oxLDL fremmer podocytmigrering ved at regulere CXCL16, ADAM10 og ACTN4. Mol Med Rep 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Den patogene rolle af Notch-aktivering i podocytter. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Nye beviser for akut nyreskade i COVID-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 og 17: Deres fysiologiske og medicinske betydninger. Front Cell Dev Biol 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Den centrale rolle af udvekslingsfaktoren GEF-H1 i TNF-a-induceret sekventiel aktivering af Rac, ADAM17/TACE og RhoA i tubulære epitelceller. Mol Biol Cell 2013;24:1068-82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 aktivitet og IL-6 trans-signalering ved inflammation og cancer. Kræft (Basel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. IL-6 trans-signalering driver murine halvmåne GN. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. Inflammationsinduceret IL-6 fungerer som en naturlig bremse på makrofager og begrænser GN. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597-607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. Interleukin-6 trans-signalering forværrer inflammation og nyrepatologi hos lupus-tilbøjelige mus. Gigt Rheum 2013;65:2691-702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Accelereret receptorudskillelse hæmmer nyreskademolekyle-1 (KIM-1)-medieret efferocytose. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 er den vigtigste sheddase, der er ansvarlig for frigivelsen af ​​membran-associeret meprin A. J Biol Chem 2014;289:13308-22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Kortlægning og funktionel karakterisering af murint nyreskademolekyle-1 proteolytisk spaltningssted. Mol Cell Biochem 2021;476:1093-108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Cirkulerende ADAM'er er forbundet med nyre- og kardiovaskulære udfald hos patienter med kronisk nyresygdom. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 kan inducere ADAM10-ekspression i renale tubulære epitelceller og bidrage til epitel-til-mesenkymal overgang. Int Urol Nephrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10 medierer udvikling af ektopisk proksimal tubuli og nyrefibrose gennem Notch-signalering. J Pathol 2020;252:274-89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin og Metalloprotease) 19 medierer makrofagaktivering og nyrefibrose efter akut nyreskade. Hypertension 2021;77:1613-26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. Induktionen af ​​C/EBPb bidrager til vitamin D-hæmning af ADAM17-ekspression og parathyroidhyperplasi ved nyresygdom. Nefrologi, dialyse, transplantation: officiel publikation af European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Vitamin D-hæmning af TACE og forebyggelse af renal osteodystrofi og kardiovaskulær dødelighed. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193-8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Polymorfismer af generne for tumornekrosefaktor-alfa (TNF) og TNF-alfa-konverterende enzym (TACE/ADAM17) om kardiovaskulær dødelighed: AtheroGene-undersøgelsen. J Mol Med 2008;86:1153-61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, en ny aktør i patogenesen af ​​kronisk nyresygdom-mineral- og knoglelidelse. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Sammenhængen af ​​matrixmetalloproteinaser med kronisk nyresygdom og perifer vaskulær sygdom: et lys for enden af ​​tunnelen? Biomolekyler 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aortaaneurismer, kronisk nyresygdom og metalloproteinaser. Biomolekyler 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Renal endotelprotein C-receptorekspression og udskillelse under diabetisk nefropati. J Thromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. ADAM19-ekspression i human nefrogenese og nyresygdom: associationer med klinisk og strukturel forringelse. Nyre Int 2006;70:1269-78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Serumniveauet af opløselige receptorer for avancerede glykereringsslutprodukter er forbundet med et disintegrin og metalloproteinase 10 ved type 1-diabetes. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Øget urinangiotensin-konverterende enzym 2 og neprilysin hos patienter med type 2-diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Både specifik endothelial og proximal tubulær adam17 deletion beskytter mod diabetisk nefropati. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Rosiglitazonbehandling af type 2 diabetiske db/db mus dæmper urinalbumin og angiotensin-konverterende enzym 2 udskillelse. PLoS One 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. Daglig træning beskytter mod albuminuri og angiotensin-konverterende enzym 2-udskillelse hos db/db diabetiske mus. J Endocrinol 2014;221:235-51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Totale flflavoner af Abelmoschus manihot forbedrer diabetisk nefropati ved at hæmme iRhom2/TACE-signalvejaktiviteten hos rotter. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. Tab af TIMP3 ligger til grund for diabetisk nefropati via FoxO1/STAT1-samspil. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Restaurering af renale TIMP3-niveauer via genetik og farmakologisk tilgang forhindrer eksperimentel diabetisk nefropati. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17 fremmer spredningen af ​​opsamling af nyreepitelceller gennem ERK-aktivering og øget glykolyse ved polycystisk nyresygdom. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. Polycystin-1 og Ga12 regulerer spaltningen af ​​E-cadherin i nyreepitelceller. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. Rollen af ​​tumornekrosefaktor - et konverterende enzym i nyretransplantationsafstødning. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Differentiel regulering af metzinciner i eksperimentel kronisk nyreallograftafstødning: potentielle markører og nye terapeutiske mål. Kidney Int 2006;69:358-68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Opregulering af ADAM19 i kronisk allograft nefropati. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinaser og deres inhibitorer: potentiale for udvikling af nye terapeutika. Celler 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Forbedret syntese af ADAM10-hæmmer GI254023X. Neurodegener Dis 2010;7:232–8.

Spørg om mere: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501