Akut Tubulointerstitiel nefritis i Rosai-Dorfmans sygdom, der efterligner IgG4-relateret sygdom

Abstrakt

Rosai-Dorfman-Destombes sygdom (RDD) er en ikke-Langerhans celle histiocytose karakteriseret ved akkumulering af histiocytter inde i lymfeknuderne eller ekstranodal. Forbindelsen mellem RDD og IgG4--relateret sygdom (IgG4-RD) diskuteres. Vi rapporterer heri et tilfælde af RDD, der viser sig som akut tubulointerstitiel nefritis, der efterligner IgG4-RD. Den første nyrebiopsi viste alvorlig tubulointerstitiel nefritis med infiltration af S100-positive histiocytter og IgG4-positive plasmaceller; Storiform fibrose og obliterativ flebitis blev ikke bekræftet. Efter prednisolonbehandling var IgG4-positive celler og S100-positive histiocytter reduceret, men IgG4/IgG-forholdet steg på trods af klinisk forbedring. Disse fund indikerede ekstranodal RDD i nyrerne, der viste sig som tubulointerstitiel nefritis.

Nøgleord

Rosai-Dorfmans sygdom, IgG4-relateret sygdom, tubulointerstitiel nefritis.

Introduktion

Rosai-Dorfman-Destombes sygdom (RDD), også kendt som sinus histiocytose med massiv lymfadenopati, er en sjælden ikke-Langerhans celle histiocytose karakteriseret ved akkumulering af aktiverede histiocytter i berørt væv. Histologisk bekræftelse af emperipolese, dvs. opsugning af intakte leukocytter i histiocyternes cytoplasma, er påkrævet for diagnosen. Immunfænotypen af ​​disse store RDD-histiocytter er S100- og CD68-positiv og CD1 a-negativ (1). RDD viser sig klinisk som lymfadenopati med eller uden intermitterende feber, nattesved og vægttab. Ekstranodal involvering er rapporteret i 43 procent af RDD tilfælde, og nyre manifestationer af RDD er rapporteret i kun 4 procent af ekstranodale tilfælde (1, 2). De fleste tilfælde af nyrepåvirkning viser sig med renal hilar masse, hvorimod renale parenkymale læsioner uden tumormasse er sjældne (1).

IgG4-relateret sygdom (IgG4-RD) er en fibroinflammatorisk tilstand karakteriseret ved tumefaktive læsioner, et tæt lymfoplasmacytisk infiltrat rigt på IgG4-positive celler, storiform fibrose og ofte forhøjede serum-IgG4-koncentrationer . Tubulointerstitiel nefritis med dominant IgG4-positiv plasmacelleinfiltration og fibrose er det mest almindelige histologiske fund ved nyrepåvirkning af IgG4-RD (3). For nylig har adskillige undersøgelser rapporteret øget IgG4-positivt plasmacelletal og forhøjede IgG4/IgG-forhold i andre organer end nyrerne, der er påvirket af RDD, såsom bugspytkirtlen, lymfeknuder, hud og bryst (4, 5).

Vi rapporterer heri et tilfælde af akut tubulointerstitiel nefritis i Rosai-Dorfmans sygdom med infiltration af IgG4- positive plasmaceller.

Klik her for at vide, hvad der er fordelene ved Cistanche

Sagsrapport

En {{0}}-årig mand med lymfadenopati og progressiv nyreinsufficiens blev henvist til vores hospital. Patienten havde en anamnese med hypertension og udskiftning af aortaklap på grund af alvorlige aorta regurgitation. Ved præsentationen var de bilaterale submentale og højre aksillære lymfeknuder håndgribelige uden andre signifikante symptomer, såsom feber, nattesved eller træthed. Serumkreatininniveauet var forhøjet fra en baseline på 0,88 mg/dL til 1,80 mg/dL. På tidspunktet for henvisningen var serum IgG forhøjet til 3.931 mg/dL; specifikt var IgG4 forhøjet til 883 mg/dL og IgE til 648 mg/dL, mens IgA- og IgM-niveauer var inden for det normale område. Intet monoklonalt immunoglobulin blev fundet. Komplement C3 og C4 blev reduceret til henholdsvis 35 mg/dL og 2 mg/dL. Urinproteinudskillelse var 0,41 g/gCr, mens urin beta 2-mikroglobulin var markant forhøjet med 13.029 ug/ml. Computertomografi afslørede cervikal, supraclavikulær, aksillær, mediastinal, para-aorta og inguinal lymfeknudeforstørrelse. De bilaterale nyrer var diffust hævede med uregelmæssige kanter.

En lymfeknudebiopsi afslørede sinusudvidelse af store histiocytiske celler med normokrome kerner og bleg cytoplasma, såvel som en vis emperipolese, som alle er typiske træk ved RDD. I baggrunden var infiltration af plasmaceller fremtrædende, mens neutrofiler og eosinofili også blev observeret uden storiform fibrose (fig. 1A, B). Immunfarvning afslørede, at sinushistiocytterne var S100- og CD68-positive og CD1a-negative (fig. 1C, D). IgG4/IgG-forholdet var 42,1 procent (fig. 1E, F). Baseret på disse resultater diagnosticerede vi nodal RDD.

Figur 1. Lymfeknudebiopsifund. Hæmatoxylin- og Eosin-farvning viser sinusudvidelsen af ​​store histiocytiske celler med normokrome kerner og bleg cytoplasma med diffus infiltration af plasmaceller omkring lymfefolliklen. (B) Cytoplasmaet af en stor histiocyt indeholder små lymfocytter; dette fænomen er kendt som emperipolese (pile) (A, original forstørrelse, ×200; B, original forstørrelse, ×400). Immunfarvning af cellen, der viser emperipolese, afslører, at den er (C)S- 100-positiv (pilen peger på emperipolese) og (D) CD1a-negativ. (C, original forstørrelse, ×200; D, original forstørrelse, ×400). IgG-positiv (E) og IgG4--positiv (F) plasmacelleproliferation kan observeres. Det IgG4/IgG-positive plasmacelleforhold er 41,7 procent, men storiform fibrose og vaskulitis, som er typiske for IgG4-RD, er ikke tydelige.

Cistanche tillæg

En nyrebiopsi afslørede diffus alvorlig interstitiel infiltration af lymfocytter, histiocytter og plasmaceller med kun nogle få resterende tubuli (fig. 2A). Glomeruli viste næsten ingen abnormiteter. Interstitiel fibrose var sparsom. Storiform fibrose og obliterativ flebitis, de typiske patologiske træk ved IgG4-RD, blev ikke bekræftet (fig. 2B). Immunfluorescensfarvning viste ingen signifikant aflejring. Immunhistokemisk analyse afslørede infiltrationen af ​​histiocytter, der var S100-- og CD68--positive og CD1-anegative uden emperipolese (fig. 2C). IgG4-/IgGpositive celleforholdet var 38 procent, og antallet af IgG4--positive celler var 91 celler/high-power field (HPF) (fig. 2D, E).

Figur 2. Nyrebiopsifund. (AE) Fund af den indledende nyrebiopsi. (A) Hæmatoxylin og Eosin (H&E) farvning viser diffus alvorlig interstitiel infiltration af inflammatoriske celler, og kun nogle få resterende tubuli kan genkendes (oprindelig forstørrelse, × 100). (B) Periodisk syre-methenamin sølv (PAM) farve viser triviel fibrose, men ingen storiform fibrose eller obliterativ flebitis (oprindelig forstørrelse, × 100). (C) Immunhistokemisk analyse viser S100-positiv histiocytinfiltration (oprindelig forstørrelse, ×100; indsættelse, original forstørrelse, ×400). (D, E) Immunhistokemisk analyse viser proliferationen af ​​(D) IgG-positive plasmaceller og (E) IgG4--positive plasmaceller. IgG/IgG4-forholdet er 31,7 procent, og antallet af IgG4-positive plasmaceller er 91/HPF (oprindelig forstørrelse, ×100; I, oprindelig forstørrelse, ×100). (FJ) En gentagen biopsi efter oral prednisolonbehandling. (F) H&E-farvning viser et fald i inflammatoriske celler, men den pletvis fokale invasion af lymfocytter og plasmaceller forbliver (oprindelig forstørrelse, × 100). (G) viser, at fibrose er udvidet, men hverken storiform fibrose eller obliterativ flebitis observeres (oprindelig forstørrelse, × 100). Immunhistokemisk analyse afslører (H) S100-positiv forsvinden og et fald i (I) IgG-positive og (J) IgG4-positive plasmaceller. IgG/IgG4-forholdet er 41,4 procent, og antallet af IgG4-positive plasmaceller er 15/HPF. Uventet var IgG/IgG4-forholdet højere i den gentagne biopsi end i den indledende biopsi (oprindelig forstørrelse, × 100; O).

Cistanche tubulosa

Patientens kliniske forløb er vist i fig. 3. Fordi patienten blev oligurisk og hans serumkreatininniveau steg til 2,48 mg/dL, blev 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolon administreret til behandling af tubulointerstitiel nefritis. Efter oral prednisolon blev reduceret til 15 mg, forbedredes hans serumkreatininniveau til 1,34 mg/dL; hans serumkomplementer C3 og C4 forbedredes til henholdsvis 85 og 27, mens hans urin beta 2-mikroglobulinniveau faldt til 419 ug/ml, og hans lymfadenopati forsvandt.

Figur 3. Klinisk forløb. Patientens kliniske forløb. Efter administration af oral prednisolon faldt serumkreatinin- og urin-beta-2-mikroglobulinniveauet gradvist. PSL: prednisolon, b2MG: b2-mikroglobulin

En gentagen nyrebiopsi blev udført fire måneder efter PSL blev startet. Sammenlignet med den indledende biopsi viste gentagelsesbiopsien den nedsatte infiltration af inflammatoriske celler, men den pletvis fokale invasion af lymfocytter og plasmaceller forblev (fig. 2F), og den interstitielle fibrose var udvidet (fig. 2G). Der var ingen emperipolese og kun nogle få S100-positive celler (fig. 2H). Selvom antallet af IgG4-positive celler faldt dramatisk til 8 celler/HPF, steg IgG4/IgG-forholdet til 41,4 procent (fig. 2I, J). Baseret på de anden nyrebiopsi-fund fastslog vi, at den tubulointerstitielle nefritis var en manifestation af ekstranodal RDD, ikke IgG{10}}relaterede nyresygdomme (RKD).

Cistanche kapsler

Diskussion

Vi rapporterer heri et tilfælde af tubulointerstitiel nefritis i RDD, der efterligner IgG4-RD. Selvom flere tidligere rapporter har diskuteret muligheden for, at RDD og IgG4-RD er relateret, er dette så vidt vides den første rapport, der diskuterer en mulig sammenhæng mellem RDD og IgG4-RD i nyren. En revideret histiocytoseklassifikation fra 2016 anbefaler at evaluere IgG4-positiv plasmacelleinfiltration hos alle RDD-patienter og klassificere dem i henhold til tilstedeværelsen eller fraværet af IgG4-syndrom (6). Klassificeringskriterier for klassificering af IgG4-RD fra American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology fra 2019 anbefaler derimod, at histiocytose udelukkes (7). Derfor er sammenhængen mellem RDD og IgG4-RD stadig kontroversiel.

Tubulointerstitiel nefritis er det mest almindelige histologiske fund i tilfælde med nyrepåvirkning af IgG4-RD og er omvendt sjælden ved nyre-RDD, som typisk viser sig som en nyremasse. Renal parenkymal lidelse i RDD er ret sjælden. Nogle få tilfælde af alvorlig akut nyreskade er blevet rapporteret, men en nyrebiopsi kunne ikke udføres i de fleste af disse tilfælde på grund af forværringen af ​​patientens status (8, 9). Der har hidtil kun været to tilfælde af biopsi-bevist RDD, der viser sig som tubulointerstitiel nefritis (10, 11). Det første tilfælde af RDD, der manifesterede sig som tubulointerstitiel nefritis, havde S100-positive og CD1-anegative histiocytter uden emperipolese. Dette tilfælde blev ikke undersøgt for IgG4-positiv plasmacelleinfiltration i nyren og krævede etoposid for fuldstændig remission (10). Det andet tilfælde af RDD manifesteret som tubulointerstitiel nefritis blev identificeret som IgG-RD-induceret tubulointerstitiel nefritis, men blev ikke undersøgt for S100 positivitet (11). Det tilfælde reagerede tilstrækkeligt på steroidbehandling, ligesom vores tilfælde gjorde. Dette er værd at bemærke, fordi mens RDD, der ikke involverer nyren, typisk har et godartet klinisk forløb, anses prognosen for nyre-RDD for at være dårlig.

Vores resultater tyder på, at RDD med en fænotype svarende til IgG4-RD kan reagere godt på steroidbehandling. Med andre ord kan nogle tilfælde, der i øjeblikket er diagnosticeret som IgG 4-RKD med lymfadenopati, være RDD med tubulointerstitiel nefritis. I formodede tilfælde af IgG4-RD med massiv cervikal lymfadenopati, generelle symptomer, såsom feber eller træthed og andre atypiske kliniske manifestationer, anbefaler vi en lymfeknudebiopsi med undersøgelse for emperipolese og S100- positive celler for at udelukke muligheden for RDD med tubulointerstitiel nefritis (12).

I vores tilfælde afslørede en lymfeknudebiopsi emperipolese af nogle S100-positive celler, hvilket er et af eksklusionskriterierne for IgG4-RD (7); dette fund gjorde det muligt for os at diagnosticere nodal RDD. Bortset fra det havde vores tilfælde imidlertid en fænotype svarende til IgG4-RD, inklusive forhøjet IgG, IgG4 og IgE samt hypokomplementæmi. En nyrebiopsi i vores tilfælde indikerede et IgG4/IgG-forhold på 38,4 procent og et IgG4-positivt plasmacelletal på 91/HPF. Disse resultater alene var ikke tilstrækkelige til at give os mulighed for at skelne RDD fra IgG4-RD med nyrepåvirkning. Ikke desto mindre antydede de S100-positive histiocytter i nyrebiopsien infiltration af RDD i de renale parenkymale læsioner. Selvom vores nyrebiopsi ikke viste nogen emperipolese, er ringe emperipolese nogle gange fundet i ekstranodal RDD (2). I modsætning hertil er emperipolese blevet observeret i tumorlæsioner af ekstranodal RDD, der påvirker nyren (13). Selvom diagnosticering af ekstranodal RDD uden tumordannelse kan være udfordrende, kan den nogle gange forenkles ved at undersøge S100-positive histocytter i de ekstranodale læsioner.

Standardiseret Cistanche

Den anden biopsi efter prednisolonbehandling viste et forhøjet IgG4/IgG-forhold og et fald i antallet af S100-positive histiocytter og IgG4-positive celler. Arai et al. rapporterede, at gentagne biopsier i IgG4-RKD har en tendens til at vise nedsat antal IgG4-positive celler og et reduceret IgG4/IgG-forhold (14), hvilket tyder på, at vores tilfælde ikke var et typisk tilfælde af IgG{{ 7}}RD, selvom antallet af IgG-positive celler blev reduceret. Derudover blev storiform fibrose, som er et karakteristisk træk ved IgG4-RD, observeret hos omkring halvdelen af ​​patienterne, ikke observeret i vores tilfælde, heller ikke ved gentagen biopsi (15). Tidligere rapporter om ekstranodal RDD på andre steder, såsom nervesystemet og bugspytkirtlen, indeholder ingen eksempler på IgG4-RD-lignende patienter, der udviser storiform fibrose eller obliterativ flebitis (16). Baseret på alle vores kliniske og patologiske fund diagnosticerede vi denne patients tubulointerstitielle nefritis som en manifestation af ekstranodal RDD i modsætning til IgG4-RKD.

Klassisk er RDD blevet betragtet som en reaktiv proces, der forekommer i forbindelse med visse inflammatoriske sygdomme. For nylig har næste generations DNA-sekventering imidlertid afsløret punktmutationer, såsom KRAS- og MAP2K1-mutationer, i 33 procent af RDD-tilfældene (17). Disse undersøgelser har indikeret, at RDD har klonalitet og involverer aktivering af MAPK-vejen. For nylig blev autoantistoffet mod laminin 511-E8 ​​påvist hos patienter med autoimmun pancreatitis (AIP), hvilket tyder på, at IgG4-RD er en autoimmun sygdom (18). RDD er en helt anden enhed end IgG4-RD, selvom nogle tilfælde af RDD efterligner de kliniske og patologiske karakteristika ved IgG4- RD. På nuværende tidspunkt menes den patologiske fænotype af IgG4-RD at være forårsaget af T-hjælper 2 (Th2) og regulatoriske T (Treg) celler (19). Zhang et al. rapporterede, at Treg-celletallet var signifikant højere i ekstranodale RDD-væv end i reaktive lymfeknuder (20). Vi spekulerer i, at opreguleringen af ​​IL-6 og IL-4 fra Treg-celler i RDD fører til RDD-fænotypen, der efterligner IgG4-RD. Ydermere, da hypokomplementæmi og forhøjelse af IgE blev set i vores tilfælde, foreslår vi, at de induceres ikke kun i tubulointerstitiel nefritis forårsaget af IgG4-RD, men også i det forårsaget af RDD, og ​​at de opstår af den samme mekanisme i begge forhold.

Som konklusion stødte vi på et tilfælde af tubulointerstitiel nefritis i RDD, der efterligner IgG4-RD. Vi spekulerer i, at ekstranodal RDD kan præsenteres som tubulointerstitiel nefritis, og at der kan være en undergruppe af nyre-RDD, der efterligner IgG4-RD, da der er undergrupper af ekstranodal RDD, der efterligner IgG4-RD i andre organer.

Referencer

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Konsensusanbefalinger for diagnosticering og klinisk behandling af Rosai-DorfmanDestombes sygdom. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinus histiocytose med massiv lymfadenopati (Rosai-Dorfman sygdom): en gennemgang af enheden. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-relateret sygdom. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Rosai-Dorfmans sygdom i bugspytkirtlen viser signifikant histologisk overlap med IgG4-relaterede sygdomme. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmans sygdom i brystet med variabel IgG4 plus plasmacelle. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revideret klassifikation af histiocytose og neoplasma af makrofag-dendriske cellelinjer. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Klassificeringskriterier for klassificeringskriterier for IgG4-relateret sygdom fra American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology 2019. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Et enkelt tilfælde af RosaiDorfmans sygdom præget af patologiske frakturer, nyresvigt og levercirrhose behandlet med enkeltstof cladribin. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfmans sygdom afsløret af nyresvigt: en case-rapport. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Akut nyresvigt hos en patient med Rosai-Dorfmans sygdom. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Overlappende immunglobulin G4-relateret sygdom og Rosai-Dorfmans sygdom, der efterligner lungekræft. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4--relateret sygdom: hvad en hæmatolog skal vide. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmans sygdom i genito-urinvejene: analyse af seks tilfælde fra testis og nyre. Histopathology 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointerstitiel fibrose hos patienter med IgG4-relaterede nyresygdomme: patologiske fund på gentagen nyrebiopsi. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validering af de diagnostiske kriterier for IgG4-relateret nyresygdom (IgG4-RD) 2011 og forslag til en ny 2020-version. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Rosai-Dorfmans sygdom, der efterligner IgG4-relateret sygdom: en enkeltcenteroplevelse i Kina. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Gensidigt eksklusive tilbagevendende KRAS- og MAP2K1-mutationer i Rosai-Dorfmans sygdom. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 er et målantigen ved autoimmun pancreatitis. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Klinisk patologisk differentialdiagnose af IgG4-relateret sygdom: en historisk oversigt og et forslag til kriterierne for udelukkelse af efterlignere af IgG4-relateret sygdom. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. En undergruppe af Rosai-Dorfmans sygdom udviser træk ved IgG4-relaterede sygdomme. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirashima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 og Toshiyuki Komiya 1

１Afdeling for nefrologi, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

２Reumatologisk afdeling, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

３Hæmatologisk afdeling, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

４Afdeling for diagnostisk patologi, Kansai Electric Power Hospital, Japan