En køreplan til parathyreoidektomi for nyretransplantationskandidater

ABSTRAKT

Kronisk nyresygdommineral ogknoglelidelserkan fortsætte eftervellykket nyretransplantation. Vedvarendehyperparathyroidismeer blevet identificeret hos op til 80 % af patienterne gennem det første år efternyretransplantation. Internationale retningslinjer mangler strenge anbefalinger om håndtering afvedvarende hyperparathyroidisme. Det er dog forbundet med uønskede graft- og patientresultater, herunder højere frakturrisiko og en øget risiko for dødelighed af alle årsager og tab af allograft. Sekundær hyperparathyroidisme kan behandles medicinsk (D-vitamin, fosfatbindere og calcimimetika) eller kirurgisk (parathyreoidektomi).

NY URTETE TILKRONISKE NYRESYGGE PATIENTER

Vejledende anbefalinger foreslår medicinsk behandling først, men afklarer ikke optimale parathyreoideahormonmål eller indikationer og timing af parathyreoidektomi. Der er ingen klare retningslinjer eller langsigtede undersøgelser om virkningen af ​​hyperparathyroidismeterapi. Parathyreoidektomi er mere effektiv end medicinsk behandling, selvom det er forbundet med øgede kortsigtede risici. Ideelt set bør parathyreoidektomi udføres før nyretransplantation for at forhindre vedvarende hyperparathyroidisme og forbedre graftresultaterne. Vi foreslår nu en køreplan for håndtering af sekundær hyperparathyroidisme hos patienter, der er kvalificerede til nyretransplantation, som omfatter indikationerne og timingen (før eller post-nyretransplantation) af parathyroidectomy, evalueringen af ​​biskjoldbruskkirtlens størrelse og integrationen af ​​biskjoldbruskkirtlens størrelse i beslutningsproces af et tværfagligt team afnefrologer,radiologer, ogkirurger.

Nøgleord:nyretransplantation, parathyreoidektomi, sekundær hyperparathyroidisme

INDLEDNING

Nyretransplantation (KT) er den gyldne standard nyreerstatningsterapi for nyresvigt. Nyretransplanterede modtagere (KTR'er) har bedre overlevelse, reduceret kardiovaskulær risiko, forbedret livskvalitet og reducerede sundhedsøkonomiske omkostninger end dialyseafhængige patienter [1-3]. KTR'er er imidlertid belastet af de varige virkninger af deres tidligere kroniske nyresygdom (CKD). Selvom vellykket KT blev anset for at korrigere CKD-mineral og knoglelidelse (CKD-MBD) i vid udstrækning, fortsætter CKD MBD i KTR'er, selvom fænotypen udvikler sig. Post-KT CKD-MBD afhænger af tidligere knogleskade, vedvarende sekundær hyperparathyroidisme (SHPT), de novo CKD-MBD og immunsuppressiv terapi. Bidraget fra hver af disse komponenter ændrer sig over tid [4] (figur 1).

Vedvarende HPT er til stede hos op til 80% af patienterne gennem det første år efter KT, og dets kliniske og biokemiske konsekvenser kan vare ved i årevis, hvis de ikke behandles korrekt [5-7]. Internationale retningslinjer mangler strenge anbefalinger om håndtering af høje PTH-niveauer før transplantation, men de negative virkninger af vedvarende HPT på graft- og patientresultater gør det nødvendigt at definere en køreplan i håndteringen af ​​SHPT hos patienter, der er kvalificerede til KT ved at analysere både gammel og ny evidens .

SHPT og tertiær HPT (THPT): patofysiologi

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90 % af dem med nyresvigt [8]. Kendskabet til patofysiologien af ​​SHPT er blevet kraftigt udvidet i de seneste årtier. Både parathyreoideahormon (PTH) og fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF-23) er nøglebidragsydere til SHPT, som deler de samme nyreeffekter på calcium (forøget reabsorption) og på fosfat (øget udskillelse), men har en modsat effekt på metabolisme af D-vitamin [9]. PTH. PTH spiller en central rolle i calciumhåndteringen: når serumcalciumniveauet falder under det normale sætpunkt, aktiveres den calciumfølende receptor (CaSR) for at fremme frigivelsen af ​​PTH fra biskjoldbruskkirtlerne. PTH øger knogleresorptionen og frigiver calcium i blodet; aktiverer omdannelsen i tubulære celler af 25-hydroxyvitamin D til dets aktive form 1,25-dihydroxy vitamin D [1,25(OH)2D] og reabsorptionen af ​​calcium; og øger FGF-23-produktion ved opregulering af nuklear receptor-relateret 1 i osteocytter (figur 2). I proksimale tubuli fører PTH til internalisering af natrium-phosphat-cotransporterne NPTIIa og NPTIIC, hvilket øger fosfaturi og sænker serumfosfat [10, 11]. Tilbagekomsten af ​​serumcalcium til normale værdier dæmper CaSR'erne og normaliserer PTH-værdier [12, 13]. Disse kompensationsveje er ikke effektive ved CKD, fordi flere faktorer fortsætter som følge af SHPT- og CKD-progression: hypocalcæmi, hyperfosfatæmi, lave niveauer af aktivt D-vitamin og høje FGF-23-niveauer. Knogleresponsen på PTH er markant forstyrret ved fremskreden CKD, et fænomen kendt som hyporesponsivitet eller PTH-resistens (figur 3). De vigtigste faktorer, der er involveret i PTH-resistens, er fosfatbelastning, calcitriolmangel, oxidativt stress, parathyreoideahormon 1-receptor (PTH1R) nedregulering og dysfunktion, akkumulering af PTH-fragmenter, antagonister af Wnt/-catenin-vejen og uremiske toksiner. Tilstedeværelsen af ​​PTH-fragmenter i forbindelse med desensibilisering af PTH1R kan forklare den høje forekomst af knoglesygdom med lav omsætning under SHPT og den deraf følgende vedvarende hypocalcæmi [14].

FGF-23. FGF-23 stiger meget tidligt i CKD for at forhindre phosphatakkumulering [13] ved at kompensere for nedsat phosphat glomerulær filtration. FGF'er signalerer gennem fire forskellige FGF-receptorer (FGFR1-4), som alle er tyrosinkinase-receptorer. FGFR1c er sandsynligvis den vigtigste FGFR for FGF-23-signalering, i det mindste under fysiologiske forhold, og kræver tilstedeværelsen af ​​coreceptor -Klotho [15]. I proksimale tubulære celler fremmer FGF-23-binding til FGFR1-Klotho-komplekset phosphaturi ved at reducere ekspressionen af ​​phosphattransportører NPTIIA og NPTIIC og reducerer også tarmabsorptionen af ​​fosfat ved at reducere CYP27B1-aktivitet [dvs. 1,2D)(OH) generation] [9, 10]. FGF-23 undertrykker også 1- --hydroxylase både på en Klotho-afhængig måde (FGFR1) og gennem FGFR3 og FGFR4 på en Klotho-uafhængig måde [16]. Nedsat 1,25(OH)2D tilgængelighed forbedrer til gengæld PTH-syntese [17]. Derudover reducerer inflammation, albuminuri [18] og andre faktorer også nyre-klotho-ekspression tidligt i CKD, hvilket fører til resistens over for FGF-23 [19]. Ved fremskreden CKD er de fosfaturiske virkninger af PTH og FGF-23 ikke længere tydelige, og høje serumfosfatniveauer øger også PTH-niveauerne [20, 21].

FGF-23 aktiverer FGFR'er gennem to hovedveje: en Klotho-afhængig aktivering af den mitogenaktiverede proteinkinase (MAPK)-kaskade og en Klotho-uafhængig kaskade karakteriseret ved aktivering af calcineurin-nuklear faktor af aktiverede T-celler (NFAT) ) (Figur 2). Specifikt i biskjoldbruskkirtler nedregulerer FGF-23 PTH-sekretion primært gennem klassisk Klotho-afhængig aktivering eller sekundært gennem den Klotho-uafhængige kaskade [22]. Ved svær SHPT mangler denne hæmmende effekt som følge af de reducerede FGF-23-Klotho-afhængige receptorer i biskjoldbruskkirtler [23, 24].

Sekventielle stadier i udviklingen af ​​SHPT.

HPT-udvikling er karakteriseret ved fire sekventielle mønstre af parathyroid hyperplasi. Den første polyklonale proliferationsfase er karakteriseret ved diffus hyperplasi eller tidlig nodularitet i diffus hyperplasi. Hvis det ikke håndteres hensigtsmæssigt og aggressivt, udvikler parathyroide kirtler progressiv monoklonal ekspansion med nodulær hyperplasi eller en enkelt nodulær kirtel [23, 25]. Langvarig og dårligt kontrolleret HPT fører gradvist til et skift fra diffus til nodulær hyperplasi (figur 4). Disse knuder viser normalt funktionelle træk ved autonome adenomer som i primær HPT. Nodulær hyperplasi er karakteriseret ved reduceret ekspression af vitamin D-receptor, CaSR, FGFR1 og dens co-receptor Klotho, hvilket gør SPHT modstandsdygtig overfor medicinske behandlinger såsom D-vitamin-midler og calcimimetika. Dette er point of no return, kaldet THPT [25]. THPT findes typisk efter KT, selvom det kan ses hos patienter i dialyse. Hos dialysepatienter skal THPT skelnes fra SHPT med tilhørende iatrogen hypercalcæmi og/eller hyperfosfatæmi relateret til overbehandling, fx med D-vitamin [23]