Vil nikkel påvirke nyrerne?

For flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅱ:Nikkel inducerer autofagi via PI3K/AKT/mTOR- og AMPK-veje i musenyre

Heng Yin, Zhicai Zuo & et al.

ABSTRAKT

Nikkel(Ni), et udbredt metal, er et vigtigt forurenende stof i miljøet. Selvomnyreer et afgørende mål for Ni (Nikkel) toksicitet, information om autofagi og de potentielle mekanismer for Ni-induceret nyretoksicitet er stadig dårligt beskrevet. Som vi opdagede, kunne NiCl2 inducere nyreskade, herunder et fald i nyrevægt, nyrehistologiske ændringer og nyrefunktionsskade. Ifølge de opnåede resultater kunne NiCl2 tydeligvis øge autofagi, som var karakteriseret ved stigningen i LC3-ekspression og fald i p62-ekspression. I mellemtiden viste resultatet af ultrastrukturobservation øget antal autolysosomer inyreaf NiCl2 (nikkel klorid 2)-behandlede mus. Derudover øgede NiCl2 mRNA og proteinniveauer af autophagy fluxproteiner, herunder Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 og Atg3. Endvidere inducerede NiCl2 autofagi gennem AMPK- og PI3K/AKT/mTOR-veje, som indeholdt nedregulerede ekspressionsniveauer af p-PI3K, p-AKT og p-mTOR og opregulerede ekspressionsniveauer af p-AMPK og p-ULK1. Sammenfattende indikerer ovenstående resultater involvering af autofagi i nyreskade induceret af NiCl2, og NiCl2-induceret autofagi via PI3K/AKT/mTOR- og AMPK-veje hos musnyrer.

Klik til Cistanhe for nyre

KLIK HER FOR AT DEL Ⅰ

Diskussion

Som den udbredte miljøforurening, toksikologien af ​​Ni (Nikkel)er blevet bekræftet, men de underliggende mekanismer er stadig stort set uklare. Som vi alle ved, ernyreer et stort målorgan, hvor Ni (Nikkel)akkumuleres og der opstår forgiftning. I vores tidligere undersøgelser var oxidativt stress, cellecyklusstop, inflammation og apoptose involveret i NiCl2 (nikkelklorid 2)toksikologi hos slagtekyllingernyre(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofagi spiller en kritisk rolle i cellulær homeostase, og unormal autofagi kan forårsage apoptose (Denton og Kumar, 2019). Det er dog ikke klart, om autofagi blev induceret inyreaf Ni (Nikkel). I den nuværende forskning indikerede forskningsresultater forbedring af renal autofagi med overskydende NiCl2. I denne undersøgelse indikerer stigningen af ​​LC3-II/LC3-I, mens faldet af p62 indikerer, at NiCl2 (nikkelklorid 2)behandling kan fremkalde autofagi. I mellemtiden viste ultrastrukturobservationsresultater, at autolysosomer var øget i Ni-eksponeret inyreaf mus. Tilsvarende er det blevet påvist, at tungmetaller (Cd, Cu, As, Pb) kan inducere autofagi inyre(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo et al., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). Processen med autofagi er reguleret af flere evolutionært konserverede gener kaldet autofagi-relaterede (ATG) gener. For yderligere at undersøge, om NiCl2 (nikkelklorid 2)påvirker proteinerne involveret i autophagy-fluxen, tjekkede vi niveauerne af proteiner forbundet med autophagy, såsom Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 og Atg3. Beclin1, et vigtigt gen, der letter initiering af autofagi, er involveret under initiering af autofagi (Wargasetia et al., 2015). Atg12-Atg5-Atg16L1-kompleks som en væsentlig komponent til dannelse af autofagosomer er til fordel for udvidelsen af ​​fagophorer (Lystad et al., 2019). LC3-I aktiveres af ATG7 og konjugeres til phosphatidylethanolamin af ATG3 til dannelse af LC3-II, som omtales som LC3-lipidering (Tan et al., 2020). Desuden har ATG12-ATG3-komplekset vist sig at spille en afgørende rolle i basale autofagi-fluxer, endolysosomal transport og endosomfunktioner i den sene nukleare periode (Murrow et al., 2015). I denne forskning viste resultaterne øgede mRNA- og proteinniveauer af Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 og Atg3 efter NiCl2-behandling.

Disse resultater indikerede, at NiCl2 (nikkelklorid 2)kunne inducere renal autofagi gennem opregulering af autofagi-relaterede proteiner. Lignende resultater blev også observeret i nyere undersøgelser af andre tungmetaller. Zou et al. (2020) har rapporteret, at Pb og Cd kunne øge udtryk for proteiner relateret til autofagi (Beclin-1, Atg5 og Atg7) i leveren hos rotter. Wan et al. (2020) har vist, at det at blive udsat for Cu på lang sigt kunne inducere autofagi og opregulere ekspressionen af ​​Beclin1 og Atg5 inyreaf rotter. mTOR, en væsentlig negativ regulator for autofagi, er ansvarlig for udtømning af næringsstoffer, lavt energiforbrug eller oxidativt stress (Parzych og Klionsky, 2014). Ved at hæmme ULK1-ATG13-FIP200-komplekset, især gennem hæmmende phosphorylering af ULK1, undertrykker aktiv mTOR van autofagi (Park et al., 2016). Ydermere kunne ULK1 også fosforylere Beclin 1, hvilket resulterer i en kanonisk autophagy pathway-induktion (Russell et al., 2013). I den nuværende forskning indebærer reduktion af p-mTOR og stigning af p-ULK1 evnen til NiCl2 (nikkelklorid 2)i at hæmme mTOR-aktiviteter. Dette aktiverer igen ULK1 for at starte autofagi. I overensstemmelse med resultater opnået her, Huang et al. (2016) har også foreslået Ni-eksponering, der inducerer autofagi i Beas-2B-celler ved at hæmme mTOR. Det er blevet anset for, at den klassiske PI3K/AKT-mTOR-vej tjener som en vigtig negativ regulator til dannelse af autofagosomer. PI3K kontrollerer forskellige celleprocesser såsom vækst, overlevelse, metabolisme, apoptose, autofagi og så videre (Xu et al., 2020). AKT er en primær PI3K effektor. Fosforylering af tuberøs sklerosekompleks 2 (TSC2) af aktiveret AKT hindrer dannelsen af ​​hæmmende TSC1/TSC2-heterodimerer, og aktiverer derefter TOR-kompleks 1 (TORC1), et kompleks af mTOR med forskellige funktioner (Wang et al., 2017). I denne undersøgelse indikerer nedregulering af p-PI3K og p-AKT, at PI3K/AKT-mTOR-vejen har involvering i autofagi induceret af NiCl2. Desuden tyder nyere forskning på, at negativ regulering af mTOR og aktivering af AMPK sandsynligvis inducerer autofagi (Yang et al., 2018). Desuden kan AMPK direkte fosforylere ULK1 for at inducere autofagi (Gwinn et al., 2008). Forskningsresultater viste, at proteinniveauer af p-AMPK øges af NiCl2, hvilket afslører, at NiCl2 aktiverer AMPK/mTOR-vejen inyre.

Sammenfattende viste forskningsresultater involveringen af ​​autofagi i NiCl2 (nikkelklorid 2)-induceret nyreskade og NiCl2 (nikkelklorid 2)induceret autofagi via AMPK- og PI3K/AKT/mTOR-veje hos musnyrer. Men rollen som autofagi i Ni-induceretnyretoksicitet bør undersøges nærmere.

Cistanche behandler nikkel forårsaget af nyresygdomme

Referencer

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Et overblik over autofagi: mekanisme, regulering og forskningsfremskridt.

2. Tyr. Kræft. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikkel(II)-induceret oxidativ stress, apoptose, G2/M-stop og genotoksicitet hos normal rottenyreceller. J. Toxicol. Environ. Sundhed A 73, 529-539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Det primære koncept fornikkeltoksicitet - en oversigt. J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141-152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oxidativt stress og inflammatoriske reaktioner involveret i kostennikkel chlorid(NiCl2)-induceret lungetoksicitet hos slagtekyllinger. Toxicol. Res. 5, 1421-1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofagi-afhængig celledød. Celledød er forskellig. 26, 605-616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Cellulære metaboliske og autofagiske veje: trafikkontrol ved redox-signalering. Fri Radik. Biol. Med. 63, 207-221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Gavnlig beskyttende effekt af troxerutin pånikkel-induceret nyreinsufficiens hos Wistar-rotter. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1-14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. De molekylære mekanismer for Se's beskyttende rolle på G2/M-fasestop af jejunum forårsaget af AFB1. Biol. Spor Elem. Res. 181, 142-153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Hepatisk toksicitet afnikkelchlorid i mus. Res. Chem. Mellemliggende. 39, 2537-2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikkel: menneskers sundhed og miljøtoksikologi. Int. J. Environ. Res. Offentlig. Sundhed 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. mRNA- og proteindatasæt af autofagimarkører (LC3 og p62) i flere cellelinjer. Data Brief 7, 641-647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagi og inflammationsregulering iakut nyreskade. Foran. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Bly (Pb) induceret ATM-afhængig mitofagi via PINK1/Parkin pathway. Toxicol. Lett. 291, 92-100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Forskningsfremskridt på veje tilnikkel-induceret apoptose. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikkelchlorid (NiCl2) i hepatisk toksicitet: apoptose, G2/M cellecyklusstandsning og inflammatorisk respons. Alder 8, 3009-3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulering af PI3K/Akt pathway og Bcl-2 familieproteiner involveret i kyllings tubulære apoptose induceret afnikkelchlorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989-23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., He, R., Tang, H., 2020a. Immunotoksicitet afnikkel: patologiske og toksikologiske virkninger. Ecotoxicol. Environ. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nikkelkræftfremkaldende mekanisme: DNA-skader. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-nedreguleret antioxidantenzym mRNA-ekspression forårsager oxidativ skade i slagtekyllingernyre. Biol. Spor Elem. Res. 162, 288-295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Effekt af arsen og /eller fluorid gestationseksponering på renal autofagi hos afkom mus. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. AMPK-phosphorylering af rovfugle medierer et metabolisk kontrolpunkt. Mol. Celle 30, 214-226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Chelaterende virkninger af carnosin til at lindrenikkel-induceret nefrotoksicitet hos rotter.Kan. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426-1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Opregulering af SQSTM1/p62 bidrager tilnikkel-induceret malign transformation af humane bronchiale epitelceller. Autophagy 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptose, bcl2-ekspression og cellecyklusanalyser inikkel(II)-behandlet normal rottenyreceller. J. Korean Med. Sci. 16, 165-168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulering af ATG og autofagi initiering. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41-65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Analyse af relativ genekspressionsdata ved brug af real-time kvantitativ PCR og 2∃ ΔΔCT metoderne. Methods 25, 402-408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Mod funktionen af ​​pattedyrs ATG12-ATG5-ATG16L1-kompleks i autofagi og relaterede processer. Autophagy 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autophagy in cornea health and disease: a concise review. Ocul. Surf. 17, 186-197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interagerer med Alix for at fremme basal autofagisk flux og sen endosomfunktion. Nat. Cell Biol. 17, 300-310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Nye roller af ATG-proteiner og membranlipider i autophagosomdannelse. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrol inducerer autofagi ved direkte at hæmme mTOR gennem ATP-konkurrence. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. En oversigt over autofagi: morfologi, mekanisme og regulering. Antioxid. Redox signal. 20, 460-473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 inducerer autofagi ved at fosforylere Beclin-1 og aktivere VPS34 lipidkinase. Nat. Cell Biol. 15, 741-750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E. ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Opdatering af risikovurderingen afnikkeli mad og drikkevand. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. Cadmium-medieret miR{{2} }a-GRP78 fører til JNK-afhængig autofagi hos kyllingennyrer. Chemosphere 215, 710-715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 øger carcinogenese ved at undertrykke apoptose og fremme autofagi inikkel-transformerede celler. J. Biol. Chem. 292, 8315-8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metaller og autofagi i neurotoksicitet, biometaller i neurodegenerative sygdomme. Elsevier, s. 377–398.