Udbredte krusninger synkroniserer menneskelig kortikal aktivitet under søvn, vågenhed og hukommelsesgenkaldelse, del 3

Diskussion

Her viser vi ved hjælp af menneskelige intrakortikale optagelser, at krusninger kobler sig sammen, forekommer sammen og fasesynkroniseres på tværs af alle lapper og mellem begge halvkugler, med lille fald, selv på lange afstande. Hastigheden af ​​krusning over tilfældigheder steg eksponentielt med andelen af ​​krusningssteder, hvilket var korreleret med stærkere faselåsning. Kortikale neuroner øgede affyring under krusninger og faselåste til dem, en forudsætning for krusninger for at forbedre interaktion via forstærkningsmodulation og tilfældighedsdetektion.

Vi vil møde forskellige udfordringer i livet. Nogle ting vil bringe os lykke og succes, mens andre ting vil gøre os forvirrede og frustrerede. Men uanset hvilken situation vi støder på, har vi alle ét spørgsmål til fælles: Hvordan vedligeholder og forbedrer vi vores hukommelse?

En vigtig faktor relateret til hukommelsen er henfaldshastigheden. Decay rate refererer til, hvor hurtigt folk glemmer et stykke viden eller færdighed over tid efter at have lært det. Typisk stiger denne hastighed over tid, fordi informationen i hukommelsen bliver mere og mere modtagelig for interferens fra anden information.

Forskning viser, at henfaldshastigheden er tæt forbundet med hukommelsen. Nogle videnskabsmænd mener, at vores hjerner kan forbedre hukommelsen ved at bremse nedbrydningshastigheden gennem forskellige metoder. For eksempel kan gentagen indlæring af en vis viden eller færdigheder bremse nedbrydningshastigheden og forbedre hukommelsesretentionstiden. Derudover kan forskellige hukommelsesteknikker bruges, når du lærer og husker for at hjælpe med at forbedre hukommelsesretentionstid og hukommelsesstyrke, hvilket også er en vigtig måde at bremse nedbrydningshastigheden.

At bremse nedbrydningshastigheden er en meget vigtig faktor, hvis vi ønsker at bevare og forbedre hukommelsen. Selvom nedbrydningshastigheden i høj grad kan afhænge af individuelle forskelle, forbedrer mange mennesker deres hukommelse betydeligt ved at ændre deres indlærings- og hukommelsesvaner. Derfor bør vi aktivt lære og mestre forskellige hukommelsesfærdigheder, som vil hjælpe os til bedre at vedligeholde og forbedre vores hukommelse i vores daglige liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke virkninger, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra de forskellige aktive ingredienser, det indeholder, herunder syre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på forskellige måder.

Klik på, hvordan du kan forbedre din hukommelse

Vi vil møde forskellige udfordringer i livet. Nogle ting vil bringe os lykke og succes, mens andre ting vil gøre os forvirrede og frustrerede. Men uanset hvilken situation vi støder på, har vi alle ét spørgsmål til fælles: Hvordan vedligeholder og forbedrer vi vores hukommelse?

En vigtig faktor relateret til hukommelsen er henfaldshastigheden. Decay rate refererer til, hvor hurtigt folk glemmer et stykke viden eller færdighed over tid efter at have lært det. Typisk stiger denne hastighed over tid, fordi informationen i hukommelsen bliver mere og mere modtagelig for interferens fra anden information.

Forskning viser, at henfaldshastigheden er tæt forbundet med hukommelsen. Nogle videnskabsmænd mener, at vores hjerner kan forbedre hukommelsen ved at bremse nedbrydningshastigheden gennem forskellige metoder. For eksempel kan gentagen indlæring af en vis viden eller færdigheder bremse nedbrydningshastigheden og forbedre hukommelsesretentionstiden. Derudover kan forskellige hukommelsesteknikker bruges, når du lærer og husker for at hjælpe med at forbedre hukommelsesretentionstid og hukommelsesstyrke, hvilket også er en vigtig måde at bremse nedbrydningshastigheden.

At bremse nedbrydningshastigheden er en meget vigtig faktor, hvis vi ønsker at bevare og forbedre hukommelsen. Selvom nedbrydningshastigheden i høj grad kan afhænge af individuelle forskelle, forbedrer mange mennesker deres hukommelse betydeligt ved at ændre deres indlærings- og hukommelsesvaner. Derfor bør vi aktivt lære og mestre forskellige hukommelsesfærdigheder, som vil hjælpe os til bedre at vedligeholde og forbedre vores hukommelse i vores daglige liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke virkninger, hvoraf den ene er at forbedre hukommelsen. Effektiviteten af ​​hakket kød kommer fra de forskellige aktive ingredienser, det indeholder, herunder syre, polysaccharider, flavonoider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på forskellige måder.

Forbedret langdistanceinteraktion under krusning mellem steder blev understøttet af øget højfrekvent korrelation. Ripples forekom samtidig mellem kortikale steder og mellem cortex og hippocampus under både spontan opvågning og NREM, og flere samtidige forekomster gik forud for vellykket forsinket tilbagekaldelse.

Samlet set tyder vores resultater på, at distribuerede, faselåste kortikale krusninger besidder de egenskaber, der kan give dem mulighed for at lette integrationen af ​​de forskellige elementer, der omfatter en bestemt deklarativ hukommelse, eller mere generelt at hjælpe med at "binde" forskellige aspekter af en mental begivenhed kodet i udbredt kortikale områder til en sammenhængende repræsentation.

Tidligere arbejde viste, at koblingen af ​​anterolaterale temporale og parahippocampale krusninger hos mennesker øges før korrekt genkaldelse i parret-associeret læring (8). Vi viser, at en sådan kobling også forekommer mellem hippocampus og corticalripples. Yderligere viser vi, at øjeblikkelig tilbagekaldelse uden mellemliggende distraktorer, en opgave med identisk sensorisk og motorisk stimulering, men som ikke kræver hippocampus (12), ikke er forbundet med øget hippocampo-kortikal krusningskobling. Kritisk set i betragtning af vigtigheden af ​​transkortikale forbindelser mellem steder kodning af tidligere ikke-relaterede elementer i deklarativ hukommelse, viser vi, at cortico-cortical ripple-kobling også øges kraftigt før korrekt genkaldelse efter en forsinkelse.

Forbigående medial temporal inaktivering forstyrrer både hukommelsesdannelse og genfinding, hvilket indebærer et bidrag til begge (33), ud over den hippocampale rolle i konsolidering under NREM (1-4). Vi fandt, at hippocampo-kortikal ripplecoupling forekom spontant i både vågning og NREM, men med forskellige præferencer for rækkefølge - cortex førende under opvågning og hippocampus under NREM, hvilket muligvis afspejler forskellige overordnede informationsstrømme under hukommelsesdannelse versus konsolidering.

Ordreeffekten under NREM blev kun fundet for hippocampus skarpbølge-bølger (21), ikke spindel-bølger (22). Skarpe bølgebølger har stærkere associationer med præfrontale områder, der understøtter kontekstuelle aspekter af episodisk hukommelse og spindelbølger med parietale områder, der understøtter detaljeret selvbiografisk erindring. Disse resultater forstærker således et tidligere forslag om, at krusninger yder sekventielle bidrag til konsolidering (22).

Et resultat af denne undersøgelse er, at spontane kortikale krusninger (inden for ±500 ms) forekommer sammen (Større end eller lig med 25-ms overlapning) og ofte faselås (synkroniseres) på tværs af store områder af begge halvkugler under både søvn og vågne. Den minimale dekrementeringsafstand i samtidig forekomst eller faselåsning antyder enten en central drivende oscillator eller en befolkningsoprindelse, såsom et net af koblede oscillatorer (fig. 6A).

Det er usandsynligt, at hippocampus vil fungere som en central drivende oscillator, fordi hippocampo-kortikal kobling og krusning er sjældnere end cortico-cortical, og hippocampo-kortikal faselåsning er i det væsentlige fraværende. En overvægt af cortico-corticale påvirkninger kan forventes, givet at hver cortical pyramidecelle modtager input fra tusindvis af andre pyramider, hvorimod fan-out fra hippocampus (CA1 plus subiculum) til cortex er ~1:500, så hver corticalpyramid kommer videre gennemsnitligt mindre end 10 hippocampale synapser (34, 35).

Thalamus er en anden mulig kilde til synkronisering af flere kortikale steder. Thalamokortikale forbindelser er dog også meget sjældne sammenlignet med cortico-kortikale (36). I betragtning af det stærke forhold mellem kortikale krusninger til upstate og mindre stærkt til søvnspindler (11), og rollen af ​​thalamocorticale interaktioner i genereringen af ​​upstate og spindler (37 ), er det muligt, at thalamokortikal modulering via søvnbølger kan bidrage til kortiko-kortikal krusningssynkronisering.

Omvendt er et kortiko-kortikalt netværk af koblede oscillatorer i overensstemmelse med opdagelsen hos katte, at en del af corpuscallosum forstyrrer gamma-synkroniseringen mellem V1 i de to hemisfærer (17). Ydermere tyder den meget ensartede bølgefrekvens, der er observeret på tværs af steder, kortikale områder og individuelle bølger, på, at lokale cellulære og netværksmekanismer indstiller resonansoscillationsfrekvensen for hvert kortikale modul til den samme 90-Hz-frekvens, som derved er tilbøjelig til at co-oscillere, når begejstret og forbundet.

En vigtig rolle for kortiko-kortikale interaktioner i ripple co-forekomst og faselåsning er også foreslået af den stærke positive feedback, vi observerede i spredningen af ​​cortico-cortical co-forekomst og intensiteten af ​​cortico-cortical faselåsning. Specifikt øges sandsynligheden for cortico-corticalco-forekomst under opvågning fra ca. det dobbelte af chanceniveauet for to samtidige websites til ca. 20,000gange chancen for samtidig forekomst på 25 % af stederne. På samme måde, under NREM, stiger peak cortical ripple PLV mellem sites lineært med antallet af yderligere sites rippling, fra∼0.2 uden yderligere sites til ~0.9 med 12. Bemærk, at aPLV på 1.0 ville indikere perfekt konsistens af fase mellem steder over alle deres samtidige bølger.

Den mekanisme, hvorved kortiko-kortikale interaktioner kunne understøtte vores opdagelse af nul-lag faselåsning på lange afstande, med minimal reduktion op til 250 mm, er uklar. Hurtige kortikokortikale fibre leder ~10 m/s og bevæger sig 111 mm mellem på hinanden følgende toppe af en 90-Hz-rippel (38). Synkroniseringsprojektioner kan dog stadig være effektive ved multipla af cyklustiden, især med tilbagevendende tilslutningsmuligheder (fig. 6B). Da langrækkende fibre er ret sjældne i den menneskelige cortex, hvorimod lokale forbindelser og U-fibre er tætte, eksisterer der et astronomisk antal mulige multisynaptiske ruter mellem to kortikale lokaliteter (36).

Faktisk viser modelleringsundersøgelser, at faselåste oscillationer ved ~90 Hz kan forekomme i udvidede kortikale netværk, selv ved nullag, forudsat at neuronerne har flere vejs tilbagevendende forbindelse (39, 40). Sådanne "polykrone" modeller (41) vælger spontant stier, der involverer flere relæer med ensartede summer, og det samme par lokationer kan vise flere faseforsinkelser afhængigt af det netværk, de deltager i, som vi observeret over flere nætters søvn. Selv om der mangler direkte beviser, er den mest sandsynlige mulighed givet vores resultater, at krusninger opstår samtidig og faselås på grund af nye kortiko-kortikale interaktioner.

We found that cortico-cortical rippling and phase locking show consistent differences between states. Although spontaneous cortical ripple occurrence density is higher in NREM, co-occurrence density is higher in waking. Accordingly, the likelihood of multiple sites corippling relative to chance grows more rapidly with number of sites during waking than NREM, the increase being about 25 times larger when 25% of sites are corippling. Overall, the proportion of ripple peaks that occur within 25 ms of each other is about five times greater in waking than in NREM. Furthermore, when ripples phase-lock they are more likely to have near 0 phase lag in waking than NREM. Higher activation is indicated by the 10 times higher increase in >200-Hz amplitude during waking vs. NREM ripples. In contrast, NREM ripples tend to recruit sequentially across the cortex (as indicated by nonzero phase-lags), with a smaller but significant increase in >200-Hz amplitude. These properties may be consistent with a rapid highly synchronous recruitment of multiple cortical sites by a high activation during waking ripples and, by contrast, more sparsely activated NREM ripples. Conversely, zero-lag recruitment could be the cause rather than the effect of the greater >200-Hzaktivering under opvågning.

Et gennemsnit på omkring 16 vidt udbredte kortikale lokaliteter blev udtaget pr. patient. Hvis vi antager, at et krusningsgenererende modul spænder over ~1 mm2 af kortikal overflade (5), så optog vi fra ~1/10,000 af krusningsmodulerne. Da krusning ikke øges ved korte interelektrodeafstande, kan andelen af ​​registrerede steder bruges som et estimat for andelen af ​​cortex, der kruser. Hvis det er tilfældet, så er til tider så meget som 25% af cortex coripling. På samme måde kan den sædvanlige andel af cortex rippling groft estimeres ud fra sandsynligheden, givet en rippling, for, at et andet sted rippling, ~8% (under forudsætning af, at krusningens blyfelt er sammenligneligt med dets modulstørrelse).

I betragtning af den stærke krusningsfasemodulation af cellefyring, der er blevet demonstreret, kan krusninger forventes at kraftigt modulere effektiviteten af ​​ankommet synaptisk input, med spidser, der ankommer til den depolariserede fase, der er langt mere tilbøjelige til at udløse postsynaptisk affyring (18). Der kan således være en stærk selektion for celler, der projicerer (selv multisynaptisk) mellem krusningssteder med en latens, der matcher faseforsinkelsen (muligvis plus multipla af cyklustiden; fig. 6B, i). Ydermere, når flere steder krusler, kan spidser, der ankommer sammen på en tredje lokation, have meget forbedret effektivitet (dvs. postsynaptiske sitet fungerer som en tilfældighedsdetektor; fig. 6B, ii) (42). Synaptisk faseudvælgelse og koincidensdetektion er synergistisk og vil yderligere indebære positiv feedback på grund af gentagelse (fig. 6B, iii). Forbindelse mellem rislende steder, der understøtter i-fase-interaktioner, ville være progressiv, fordi den præ- og postsynaptiske aktivering, som disse mekanismer inducerer, ville styrke i-fase-forbindelser via spike-timing-afhængig plasticitet (fig. 6B, iv).

Bemærk, at den nødvendige forudsætning for denne progressive styrkelse af i-fase forbindelser er, at der er konsistensen af ​​faseforsinkelser på tværs af vågne eller NREM bølger af et sted par, hvilket er, hvad vores kriterium for fase låsning krævede. Ud over konsekvent faselåsning på tværs af bølger er faselåsning dog praktisk talt universel inden for bølger, fordi frekvenserne af bølger er så ens, på tværs af bølger og placeringer, hvilket ville muliggøre fasevalg, tilfældighedsdetektering og indgangsmekanismer til udvælgelse af neurale netværk, der forbinder krusende steder forudsat at de to steder er forbundet enten mono- eller polysynaptisk.

Gennem disse mekanismer kunne kortikale krusninger aktiveres og kobles med fjerne, men relaterede kodningsområder gennem progressiv aktivering af et net af kortiko-kortikale positive feedbackforbindelser. Den stærkt øgede sandsynlighed for coaktivering og faselåsning med et stigende antal steder, der allerede coaktiverer, tyder på positiv feedback rekruttering af de mest indbyrdes forbundne og coaktiverede celler til en kort synkron krusning. Når steder slutter sig til det bølgende netværk og resonerer med andre medlemmer, stiger deres aktivitetsniveau. Ripplens funktion kunne således være at forstærke gennem resonans, hvilket fører til hurtig samling af et netværk, der koder for de forskellige aspekter af en begivenhed, eller i tilfælde af tilbagekaldelse eller konsolidering, netværket, der koder for de forskellige aspekter af hukommelsen.

A potential role of ripples in facilitating the communication and integration of information between distant cortical sites requires synchronized oscillations in transmembrane currents generating the ripples per se and coordinated neuronal action potentials. We show here that single putative pyramidal cells and interneurons in the lateral temporal cortex increase their firing during ripples in a manner that is strongly modulated by the phase of the individual ripple cycles. Therefore, the cell firing patterns necessary to support the selection of activated neurons within the rippling locations using gain modulation and coincidence detection are in place. While we did not simultaneously record single units in multiple distant locations to directly confirm that they are cofiring, we obtained some indication that this may be the case by examining the amplitude envelope of >200-Hz LFP'er. Vi fandt ud af, at korrelationen mellem disse konvolutter på fjerne steder er større, når de er fordærvede, og denne stigning i korrelationen falder ikke med afstanden, selvom stederne er ligegyldige lapper eller halvkugler.

Det vigtigste alternative foreslåede mekanisme til binding er afhængig af hierarkisk konvergens i multiattributte, multisensoriske områder (19, 20). Denne mekanisme synes at være inkonsistent med den meget distribuerede natur af kortikal behandling og udgør vanskeligheden ved, hvordan man repræsenterer i et lille kortikalt modul hver af de kombinatoriske muligheder for alle elementer indeholdt i alle potentielle oplevelser. Imidlertid ser hippocampus ud til at gøre dette, om end midlertidigt, med receptive felter, der kombinerer indikatorer for position fra flere modaliteter, såvel som valens, historie og kontekst (43). Hippocampus-samling af de forskellige elementer af en begivenhed kræver ikke integration på tværs af hippocampus, fordi disse elementer er tilgængelige lokalt, efter at de er blevet forblandet af den entorhinale cortex og dentate gyrus. Hippocampus krusninger er således til kommunikation med cortex snarere end med andre hippocampale steder, og faktisk er de typisk lokale i hippocampus (22, 44); snarere kan deres afgørende samtidige forekomster være med udbredte kortikale krusninger. I denne opfattelse kan bindingen af ​​kortikale elementer forekomme i fravær af hippocampalinput, hvis de tidligere er konsolideret, fordi cortico-corticalrippling og faselåsning er afhængige af intracorticalprocesser.

In summary, the characteristics of co-occurring and phase-locked cortical ripples found in the current study appear to fulfill the central requirements for a neurophysiological process that could facilitate binding by synchrony. First, ripples occur in all regions of the cortex in both hemispheres (required by binding because the elements of experience are encoded throughout the cortex). Second, ripples occur spontaneously throughout waking and NREM (required since binding is a ubiquitous process) and are elevated during task periods when binding may be useful (such as reassembling the components of a memory). Third, ripples last ∼70 ms, a duration considered in the range of the "psychological moment" (45). Fourth, ripples strongly increase local firing and firing-proxy >200-Hz-amplitude (påkrævet for interareal kommunikation).

Fifth, ripples strongly phase-modulate local putative pyramidal and interneuron firing in a manner consistent with input modulation (a primary hypothesized mechanism whereby oscillations selectively amplify particular neural assemblies). Sixth, ripples strongly co-occur and phase-lock between cortical sites indicating active cortico-cortical communication (required because without communication there cannot be integration). This strong phase locking occurs between cortical sites but not between cortex and hippocampus, indicating that transcortical synchrony is probably intrinsic, i.e., not projected from elsewhere. Furthermore, co-occurrence and phase locking are minimally affected by distance (required for integration of diverse elements). Finally, >200-Hz-amplitude er mere korreleret mellem websteder, når de korripler, hvilket yderligere tyder på interareal-integration af unitfiring. Yderligere beviser fra samtidige distribuerede optagelser på celleniveau såvel som direkte indgreb i modelsystemer vil være nødvendige for at bekræfte, at kortikale krusninger giver det neurale substrat til binding.

Metoder

Patientvalg. Data fra i alt 25 patienter (13 kvinder, 31 ± 11 år gamle) med farmakorresistent epilepsi, der gennemgår intrakraniel registrering for lokalisering af anfaldsstart forud for kirurgisk behandling, blev inkluderet i denne undersøgelse (SIAppendiks, tabel 1 og 7). Patienter, hvis SEEG-optagelser blev analyseret, blev kun inkluderet i undersøgelsen, hvis de ikke havde nogen forudgående hjerneoperation; baggrunds-EEG (undtagen epileptiforme transienter) i normalområdet; og elektroder implanteret i, hvad der til sidst blev fundet at være nonlæsionel, ikke-epileptogen cortex, såvel som nonlæsionel, ikke-epileptogen hippocampus (sådanne områder blev mistænkt for at være en del af fokus før implantation eller var nødvendige at passere igennem for at nå formodede epileptogene områder). Baseret på disse kriterier blev 25 patienter inkluderet i denne undersøgelse ud af i alt 83. Alle patienter gav fuldt informeret skriftligt samtykke til, at deres data blev brugt til forskning. Denne undersøgelse blev godkendt af de lokale Institutional Review Boards ved Cleveland Clinic, University ofCalifornia San Diego, Oregon Health & Science University og Partners HealthCare (inklusive Massachusetts General Hospital).

Ripple Detektion. Ripple-detektion blev udført på samme måde for alle strukturer og tilstande, baseret på en tidligere beskrevet hippocampal ripple-detektionsmetode (21, 22). Krav til inklusion og kriterier for afvisning blev bestemt ved hjælp af en iterativ proces på tværs af patienter, strukturer og tilstande. Data blev båndpasseret med et Butterworth-filter ved 60 til 120 Hz (fremad og modsat for et nulfaseskift, sjette rækkefølge), og de øverste 20 % af 20-ms bevægelige rod-middel-kvadrat-toppe blev detekteret. Det var yderligere påkrævet, at den maksimale z-score for den analytiske amplitude af 70- til 100-Hz båndpasset (sjette orden nul faseforskydning Butterworth) var større end 3, og at der er mindst tre distinkte oscillationscyklusser i 120-Hz lavpasserede signal, bestemt ved at skifte et40-ms vindue i intervaller på 5 ms på tværs af ±50 ms i forhold til krusningsmidtpunktet og kræve, at mindst ét ​​vindue har mindst tre toppe . Adjacentripples inden for 25 ms blev slået sammen. Ripple-centre blev bestemt som den maksimale positive top i 70- til 100-Hz-båndpasset. Ripple-begyndelser og -forskydninger blev markeret, da 70- til 100-Hz-amplitude-indhyllingen faldt under en z-score på 0,75.

For at afvise epileptiforme aktiviteter eller artefakter blev ripples udelukket, hvis den absolutte værdi af 100-Hz high-pass z-score oversteg 7, eller de opstod inden for 2 s af en LFP-ændring på mere end eller lig med 3 mV/ms. Ripples blev også udelukket, hvis de faldt inden for ±500 ms fra formodede interiktale pigge, detekteret som beskrevet i SI-tillægget. For at udelukke hændelser, der kunne kobles på tværs af kanaler på grund af epileptiform aktivitet, udelukkede vi krusninger, der faldt sammen med en formodet interictalspike på enhver kortikal eller hippocampus kanal. Hændelser, der kun havde én fremtrædende cyklus eller afbøjning, blev udelukket, hvis den største dal-til-top-amplitude i bredbånds-LFP var 2,5 gange større end den tredjestørste. For hver kanal blev den gennemsnitlige ripple-locked LFP visuelt undersøgt for at bekræfte, at der var flere fremtrædende cyklusser ved ripple-frekvens (70 til 100 Hz), og tematids-frekvensplot blev undersøgt for at bekræfte, at der var en tydelig stigning i kraft inden for {{ 16}} til 100-Hz-bånd. Derudover blev flere individuelle krusninger i bredbånds-LFP og 70- til 100-Hz-båndpas fra hver kanal undersøgt visuelt for at bekræfte, at der var flere cyklusser med krusningsfrekvens uden kontaminering af artefakter eller epileptiform aktivitet. Kanaler, der ikke indeholdt krusninger, der opfyldte disse kriterier, blev udelukket fra undersøgelsen.

Ripple Temporale Relationer. Ripple krydskorrelogrammer (peri-cortical rippletime histogrammer af kortikale eller hippocampale ripples på en anden kanal) blev beregnet for at vurdere for ripple kobling mellem steder. Gaussisk udglattede (vindue=250 ms, σ=50 ms) antal krusningscentre i kanal B blev beregnet i 25-ms bins inden for ±1,500-ms i forhold til krusningscentre ved t=0 i kanal AA-nuldistribution blev genereret ved at blande (n=200 gange) tidspunkterne for krusningscentre på kanal B i forhold til krusningscentrene på kanal A (ved t=0) inden for ±1,500 vindue. Præ-FDR P-værdier blev beregnet ved at sammenligne de observerede og nulfordelinger for hver bin over ±500 ms. P-værdier blev derefter FDR-korrigeret for antallet af kanalpar på tværs af patienter ganget med antallet af bins pr. kanalpar (46). Et kanalpar blev bestemt til at have asignifikant modulation, hvis der var mindst tre på hinanden følgende bins hver med FDR-korrigeret P < 0,05 for at minimere muligheden for falsk positiv signifikans. Hvorvidt kortikale krusninger var førende eller haltende blev bestemt ved hjælp af en tosidet binomial test med en forventet værdi på 0,5, ved brug af hændelsestællinger i 500 ms før vs. 500 ms efter t=0. Til plots blev der brugt 50-ms Gaussiansmoothed (σ=10 ms) hændelsestællinger med 50-ms bins.

Cortical Ripple Co-forekomster. Ripple co-forekomster mellem kanalpar blev identificeret ved at finde ripples, der overlappede i mindst 25 ms. Centrum for den samtidig forekommende krusningshændelse blev bestemt ved at finde det tidsmæssige centrum af krusningsoverlapningen. Betingede sandsynligheder for ripple co-forekomst blev beregnet ved at finde sandsynligheden for co-forekomst (minimum 25- ms overlap) mellem to kanaler givet, at der var en ripple i en af ​​kanalerne, separat for hver kanal. Dette blev gjort for P(NCjNC) (begge ordrer), P(NCjHC) ogP(HCjNC). For at estimere omfanget af krusning over cortex på ethvert tidspunkt, blev sandsynligheden for, at en given andel af kanalerne krusede på et hvilket som helst tidspunkt for hver patient, beregnet.

Observeret over tilfældig cortical ripple co-forekomst blev beregnet som en funktion af antallet af steder, der korriples. Samtidig forekomst af et givet antal websteder krævede, at alle disse websteder havde mindst 25- ms bølgeoverlap. Chancen blev beregnet for hver patient ved tilfældigt at blande krusnings-epokerne og inter-rippel-epokerne på alle steder 200 gange og beregne det gennemsnitlige antal samtidige forekomster for hver andel af krusningssteder (dvs. antallet af krusningssteder divideret med det samlede antal kanaler, vurderet for minimumsværdien af ​​to eller flere kanaler, der bølger).

Betydningen af ​​cortical ripple co-forekomst for hvert kanalpar blev beregnet ved at sammenligne antallet af observerede co-forekomster (25- ms minimum overlap) for hvert kanalpar med en nul co-forekomst fordeling afledt af shuffling ripples og inter-ripple intervaller 200 gange i et bevægeligt ikke-overlappende5-min. vindue og tæller samtidige forekomster.

Ripple Phase-Locking Analyser. For at bestemme, om samtidige bølger på forskellige steder var synkroniseret, brugte vi PLV, et øjeblikkeligt mål for faselåsning (28). PLV-tidsforløb blev beregnet ved hjælp af den analytiske vinkel for de Hilbert-transformerede 70- til 100-Hz båndpasserede (nulfaseforskydning) signaler for hvert kanalpar, når der var mindst 40 bølger med mindst25-ms overlapning for hver. PLV'er blev beregnet til 1-ms tidspunkter på tværs af alle sådanne krusninger for hvert kanalpar inden for et ±500-ms vindue i forhold til de krusningstemporale centre. En nulfordeling blev genereret ved at vælge 200 tilfældige tidspunkter inden for 10 til 2 s i forhold til hvert krusningscenter. Præ-FDR P-værdier blev bestemt ved at sammenligne de observerede og nulfordelinger i 5-msduration bins (gennemsnit over fem 1-ms-tidspunkter) inden for ±50 ms omkring krusningscentrene. Disse fordelinger for hvert kanalpar var på tværs af krusninger i hver 5-ms bin i forhold til krusningscentret, ikke inden for krusninger. Disse P-værdier blev derefter FDR-korrigeret på tværs af bins og kanalpar af alle patienter. Et kanalpar blev anset for at have signifikant faselåsning, hvis det havde to på hinanden følgende 5-ms bins med post-FDR P < 0,05 for at minimere muligheden for falske positiver. Faselåsningsmodulation blev beregnet for hvert kanalpar som forskellen fra gennemsnitlig baseline PLV inden for 500 til 250 ms til toppen af ​​PLV inden for ±50 ms omkring krusningscentret. Der blev foretaget separate beregninger for NREM og vågenhed. For plots blev PLV-spor udjævnet med et 10-ms Gauss-vindue.

Faselåsning som funktion af andelen af ​​yderligere websteder, der krusning blev beregnet ved at identificere krusninger på de to kortikale kanaler af interesse og derefter sortere disse begivenheder i grupper baseret på, hvor stor en andel af yderligere websites, der havde en krusning, der overlappede med krusningen med en hvilken som helst tid og beregning peak PLV og ΔPLV omkring krusningscentrene. Plots af peak-PLV for kanalpar som funktion af antallet af yderligere steder, der forekommer sammen (f.eks. betyder 3 på x-aksen 2 + 3=5 samlede websteder, der bølger) er forkanalpar med betydelige PLV-modulationer.

Intrarippelfaselåsning blev testet ved først at generere en nulfordeling ved at beregne PLV'en af ​​fem tilfældige faseforsinkelser 1,000 gange. Dernæst blev den observerede PLV beregnet ved hjælp af faseforsinkelser mellem de fem toppe af hver af de to krusninger i en krusning, der var tættest på krøblingens tidscenter. En en-halet P-værdi for hver krusning blev derefter beregnet som andelen af ​​nul-PLV'er, der var lig med eller oversteg den observerede PLV. Dataene blev derefter FDR-korrigeret på tværs af alle krusninger fra alle cortico-kortikale kanalpar fra alle patienter.

ANKENDELSER. Vi takker Adam Niese, Christine Smith, ChristopherGonzalez, Daniel Cleary, Eran Mukamel, Erik Kaestner, Jacob Garrett, Maxim Bazhenov, Terrence Sejnowski og Zarek Siegel for deres støtte. Dette arbejde blev støttet af National Institute of Mental Health (1RF1MH117155-01 og T32MH020002) og Office of Naval Research Multidisciplinary UniversityResearch Initiative (N00014-16-1-2829). Dele af denne artikel blev udviklet fra den originale doktorafhandling af CWD

Henvisning

1.MA Wilson, BL McNaughton, Reaktivering af hippocampale ensembleminder under søvn.Science 265, 676-679 (1994).

2. G. Buzsaki, Hippocampus skarpe bølge-rippel: En kognitiv biomarkør for episodisk hukommelse og planlægning. Hippocampus 25, 1073-1188 (2015).

3. N. Maingret, G. Girardeau, R. Todorova, M. Gutierrez, M. Zugaro, Hippocampo-kortikal kobling formidler hukommelseskonsolidering under søvn. Nat. Neurosci. 19, 959-964 (2016).

4. V. Ego-Stengel, MA Wilson, Afbrydelse af krusnings-associeret hippocampus aktivitet under restimpairs rumlig læring hos rotter. Hippocampus 20, 1-10 (2010).

5. D. Khodagholy, JN Gelinas, G. Buzsaki, Læringsforbedret kobling mellem krusningssvingninger i associeringsbarken og hippocampus. Science 358, 369-372 (2017).

6. F. Grenier, I. Timofeev, M. Steriade, Focal synchronization of ripples (80-200 Hz) in neocortex andtheir neuronal correlates. J. Neurophysiol. 86, 1884-1898 (2001).

7. Y. Norman et al., Hippocampus skarpe bølgebølger forbundet med visuel episodisk erindring hos mennesker.Science 365, eaax1030 (2019).

8. AP Vaz, SK Inati, N. Brunel, KA Zaghloul, Koblede krusningsoscillationer mellem den mediale temporale lap og neocortex henter menneskelig hukommelse. Science 363, 975-978 (2019).

9. AP Vaz, JH Wittig, Jr, SK Inati, KA Zaghloul, Genafspilning af kortikale spiksekvenser under hentning af menneskelig hukommelse. Science 367, 1131-1134 (2020).

10. N. Nitzan et al., Udbredelse af hippocampale krusninger til neocortex ved hjælp af en subiculum retrosplenial vej. Nat. Commun. 11, 1947 (2020).

11. CW Dickey et al., Kortikale krusninger under NREM-søvn og vågenhed hos mennesker. bioRxiv [Preprint](2022). https://doi.org/10.1101/2021.05.11.443637 (Få adgang 28. februar 2022).

12. LR Squire, Memory og hippocampus: En syntese fra fund med rotter, aber og mennesker. Psychol. Rev. 99, 195-231 (1992).

13. A. Treisman, Løsninger på det bindende problem: Fremskridt gennem kontrovers og konvergens.Neuron 24, 105-110, 111-125 (1999).

14. A. Revonsuo, J. Newman, Binding og bevidsthed. Bevidst. Cogn. 8, 123-127 (1999).

15. C. von der Malsburg, Bindingens hvad og hvorfor: Modelbyggerens perspektiv. Neuron 24,95-104, 111-125 (1999).

For more information:1950477648nn@gmail.com