Nyre sygdomforårsager betydelig lidelse og for tidlig død på verdensplan. Fordi der ikke er nogen kur mod nyresvigt og begrænsede behandlingsmuligheder, er der et presserende behov for at udvikle effektive farmakologiske indgreb for at bremse eller forhindre udviklingen af ​​nyresygdom.

I anmeldelsen overvejer Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf og Susan J. Kimber muligheden for at bruge menneskerpluripotent stamcelle-afledt nyrevæveller organoider at modellerearvelige nyresygdomme. Der er opnået betydelig succes med modelleringarvelige nyrerubulære sygdomme(fx cystinose),polycystisk nyresygdom, ogmedullær cystisk nyresygdom. Organoid-modeller er også blevet brugt til at teste nye terapier, der forbedrer unormal cellebiologi. På trods af umodenhed af glomeruli-udvikling i organoider, er der gjort nogle fremskridt med at modellere medfødte glomerulære sygdomme. Der er gjort mindre fremskridt med at modellere strukturelle nyremisdannelser, sandsynligvis fordi fuldt modne posteriore nyre-mesenchymafledte nyrenenheder, ureterale knopafledte forgreningskanaler og signifikante stromale cellepopulationer ikke kan genereres samtidigt i et enkelt scenarie. Nøglebudskab: de forudsiger betydelige fremskridt på dette område, hvis organoider kan generere komplette cellelinjer, og hvis nyrekomponenter udviser vigtige fysiologiske funktioner (f.eks. glomerulær filtration). Fremtidig økonomisk skala-eskalering af replikerbar organoidgenerering vil lette bredere forskningsapplikationer, herunder potentielle terapeutiske anvendelser af disse stamcellebaserede teknologier.

Klik her for at fåCistanche-fordeleoghvad er Cistanche tubulosa

Nyresygdom i slutstadiet(ESRD) påvirker millioner af mennesker verden over. Da dialyse og transplantation er dyre, livreddende behandlinger, som ikke er tilgængelige i alle lande, er der et presserende behov for at finde nye måder at behandle primær nyresygdom på. Indtil for få år siden har forskere været begrænset til at studere følgende: cellelinjer (mesangiale, tubulære og podocytter) dyrket fra indfødte menneskelige nyrer; mutante mus; og forsøgsdyr udsat for skader såsom nefrotoksiner, ændret kost, nyreiskæmi eller obstruktion af urinstrømmen. Selvom disse undersøgelser har givet betydelig indsigt, er en anden strategi at skabe syge menneskelige nyrer i laboratoriet. Disse modeller kan derefter bruges til at studere patobiologien og som et testleje til at identificere nye terapier.

Menneskelig pluripotent stamcelle(hPSC)-teknologi giver mulighed for at opnå dette ideal, og vi gennemgår her, i hvilket omfang såkaldte "nyreorganer", dvs. udvikling af nyrelignende væv afledt af hPSC'er, kan efterligne visse arvelige nyresygdomme. hPSC'er har evnen til at replikere sig selv i det uendelige og kan også differentiere til de 3 store vævslag, der findes i embryoet (mesoderm, endoderm og ectoderm) og derefter differentiere til specifikke celletyper, der findes i den modne organisme. To hovedkilder til hæmatopoietiske stamceller er dukket op:embryonale stamceller(ESC'er) og for nylig,inducerede pluripotente stamceller(iPSC'er). Humane ESC'er opnås fra tidlige menneskelige embryoner produceret ved in vitro fertilisering: disse embryoner er normalt overflødige og bruges ikke til at starte graviditet. hiPSC'er er lavet ved at omprogrammere voksne celler, for eksempel celler høstet fra blodprøver eller hudbiopsier.

Cistanche tubulosa fordele

Ætiologi af medfødte nyresygdomme

Misdannelser i nyrekanalen (dvs. nyre og/eller urinrør) udgør ca. en tredjedel af alle medfødte fødselsdefekter. Derudover er omkring halvdelen af ​​børnene og en fjerdedel af unge voksne med ESRD født med unormale nyrestrukturer. Den mest alvorlige misdannelse er nyreagenese, hvor nyren ikke dannes i fosterperioden. Den næstmest alvorlige er nyrehypoplasi, hvor nyren begynder at dannes, men indeholder umodent og metaplastisk væv. Den mildeste anatomiske defekt er nyrehypoplasi, hvor organet indeholder færre glomeruli end normalt, hvilket disponerer individet for hypertension og nedsat nyrefunktion senere i livet.

Hos andre små børn med ESRD virker nyrerne anatomisk intakte, men terminal differentiering af specifikke celletyper svigter. Eksempler omfatter medfødt nefrotisk syndrom, hvor podocytter ikke modnes, og tidligt opstået tubulopati, hvor terminal differentiering af nyretubuli eller samlekanaler er ufuldstændig.

Det er kendt, at nogle af disse lidelser er forårsaget af mutationer i specifikke gener udtrykt under normal nyreudvikling og -differentiering. Selvom det er muligt, at alle individer født med unormale nyrer vil vise sig at have mutationer, har undersøgelser af patientpopulationer kun påvist overbevisende patogene genvarianter hos et mindretal af individer. Eksperimentelle undersøgelser i human epidemiologi og gnavere har vist, at en række miljøforstyrrelser kan interferere med nyreudviklingen, herunder ændringer i moderens kost, placenta insufficiens, der fører til hypoxi, og teratogene stoffer såsom retinoider og angiotensinhæmmere. Hvorvidt disse skadelige virkninger er medieret gennem direkte toksicitet eller mere subtile mekanismer (f.eks. påvirker epigenetisk regulering) skal stadig afgøres.

Indtil nu er menneskelig nyreorganoid teknologi ikke blevet brugt til at modellere miljøforstyrrelser, hvilket ville være en interessant retning for fremtidig forskning.

Cisatnche ekstrakt

Behandling af medfødt nyresygdom

I nogle tilfælde kræves ingen behandling. Det lille problem med vandladning gennem urinlederen og urinrøret forsvinder, når barnet vokser op. Selvom en af ​​nyrerne mangler eller er beskadiget, er behandling ikke nødvendig. Selv med kun delvis nyrefunktion eller én nyre, kan du leve et sundt liv.Cistanche tubulosa ekstraktbruges i dagligdagen til at hjælpe med at forbedre nyrefunktionen.Phenylethanoid glycosider, Verbascoside,ogEchinacosideiCistanche tubulosakan øge værditilvæksten af ​​nyreceller op til 8-10 gange og hæmme apoptose samt forbedre reparationen af ​​beskadigede nyreceller.

I andre tilfælde kan behandling lige fra medicin til operation være nødvendig for at bevare helbredet.

1. Når der konstateres vesicoureteral refluks, kan behandlingen omfatte:

Antibiotika for at forhindre urinvejsinfektioner, hvor urintrykket flyder, som ellers kunne sprede sig til nyrerne og blodet for at forbinde urinlederen til blæren igen, operation for at skabe en åbning, der lukker, når blæren er fuld, eller andre procedurer for at forhindre refluks

2. I tilfælde af alvorlig ureteral eller urethral blokering kan behandlingen omfatte:

Kirurgi for at fjerne blokeringen, når medfødte anomalier i nyre og urinveje ikke opdages tidligt nok, eller i tilfælde hvor behandling ikke kan forhindre alvorlig skade på nyren

3. Nyresvigt kan kræve følgende behandlinger: Dialyse og nyretransplantation

REFERENCER

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, et al. Verdensomspændende adgang

til behandling af nyresygdom i slutstadiet: en systematisk gennemgang. Lancet. maj 2015; 385(9981):1975-82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT, et al. Anvendelse af humane inducerede pluripotente stamceller og nyreorganoider til at udvikle en cysteamin/mTOR-hæmmende kombinationsterapi for cystinose. J Am Soc Nephrol. maj 2020;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, et al. En simpel bioreaktorbaseret metode til at generere nyreorganoider fra pluripotente stamceller. Stamcellerapporter. 2018 aug;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M, et al. Udvidelse af humane iPSC-afledte ureteriske knopperorganoider med gentaget forgreningspotentiale. Cell Rep. 2020 Jul;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L, et al. Patient-iPSC-afledte nyreorganoider viser funktionel validering af en ciliopatisk nyrefænotype og afslører underliggende patogenetiske mekanismer. Am J Hum Genet. 2018 maj;102(5): 816-31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH, et al. Det lille molekyle retter sig mod TMED9 og fremmer lysosomal nedbrydning til reversering af proteinopati. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. Organoider fra nefrotisk sygdom-afledte iPSC'er identificerer nedsat NEPHRIN-lokalisering og spaltemembrandannelse i nyrepodocytter. Stamcellerapporter. 2018 sep;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I, et al. 3D organoid-afledte humane glomeruli til personlig modellering af podocytsygdomme og lægemiddelscreening. Nat Commun. 2018 Dec;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Højere-ordens nyreorganogenese fra pluripotente stamceller. Celle stamcelle. 2017 Dec;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK, et al. Organoid cystogenese afslører en kritisk rolle for mikromiljøet i human polycystisk nyresygdom. Nat Mater. 2017 Nov;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V, et al. Modellering af nyresygdom med CRISPR-mutante nyreorganoider afledt af humane pluripotente epiblastsfæroider. Nat Commun. 6. oktober 2015: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K, et al. PKD1-afhængig nyrecystogenese i human induceret pluripotente stamcelle-afledte ureteriske knopper/organoider i samlekanalen. J Am Soc Nephrol. Okt 2020;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K, et al. En ny ADPKD-model, der bruger nyreorganoider afledt af sygdomsspecifikke humane iPSC'er. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, et al. Generering af humane PSC-afledte nyreorganoider med mønstrede nefronsegmenter og et de novo vaskulært netværk. Celle stamcelle. 2019 Sep;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR, et al. Genredigerede humane nyreorganoider afslører sygdomsmekanismer i podocytudvikling. Stamceller. 2017 sep;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, et al. Omdefinering af in vivo-oprindelsen af ​​metanephriske nefron-progenitorer muliggør generering af komplekse nyrestrukturer fra pluripotente stamceller. Celle stamcelle. 2014 Jan;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al. Nyreorganoider fra humane iPS-celler indeholder flere afstamninger og modellerer human nefrogenese. Natur. 2015 okt;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nephron-organoider afledt af humane pluripotente stamceller modellerer nyreudvikling og -skade. Nat Biotechnol. 2015 Nov;33(11):1193-200.

19. Woolf AS. Dyrkning af en ny menneskelig nyre. Nyre Int. 2019 oktober;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Regenerative medicin terapier: lektioner fra nyren. Curr Opin Physiol. 2020 apr;14:41-7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Overvindelse af nyreorganoide udfordringer for regenerativ medicin. NPJ Regen Med. 2020 Apr;5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Misdannelser hos nyfødte: resultater baseret på 30940 spædbørn og fostre fra Mainz medfødte fødselsdefektovervågningssystem (1990-1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 Jul;266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD, et al. UK renal registry 19th annual report: Chapter 4 demography of the UK pediatric renal replacement therapy population in 2015. Nephron. 2017 sep; 137(Suppl 1):103–16.

24. Neild GH. Hvad ved vi om kronisk nyresvigt hos unge voksne? Pediatr Nephrol.2009 Okt;24(10):1913–9.

25. Pottemager EL. Normal og unormal udvikling af nyrerne. Årbog Medical Publishers;1972. s. 1-305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli og blodtryk. Mindre af det ene, mere det andet? Am J Hypertens. 1988 okt;1(4 Pt 1):335-47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephronnummer hos patienter med primær hypertension. N Engl J Med. 2003 Jan;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Genetiske nyresygdomme. Lancet. 2010 Apr;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostisk nytte af exome-sekventering til nyresygdom. N Engl J Med. maj 2019; 380(2):142-51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P, et al. Kopinummervariationslandskabet af medfødte anomalier i nyre og urinveje. Nat Genet. 2019 Jan;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Fødselsvægt, fejlernæring og nyrerelaterede resultater: en global bekymring. Nat Rev Nephrol. 2015 Mar; 11(3):135-49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. Genetiske, miljømæssige og epigenetiske faktorer involveret i CAKUT. Nat Rev Nephrol. 2015 Dec;11(12):720–31.