D-vitamin og nyren: To spillere, en konsol Ⅱ

6. D-vitamin og nyretransplantation

Hos nyretransplanterede modtagere er de underliggende årsager til den ændrede metabolisme af D-vitamin, omtalt som både 25(OH)D-mangel og reducerede niveauer af 1,25(OH)2D, stadig uklare. Selvom mange uremiske ændringer genoprettes af den genoprettede nyrefunktion, forbliver D-vitaminmetabolismen normalt ubalanceret og suboptimal [48].

Som observeret hos CKD/ESRD-patienter repræsenterer D-vitaminmangel en trigger af CKD-MBD, og ​​det er blevet forbundet med værre kliniske resultater på grund af svækkelsen af ​​dets pleiotrope virkninger, især dem, der involverer nyre- og kardiovaskulære systemer [16,37, 43]. D-vitaminmangel er forbundet med forringet nyrefunktion og værre langsigtede kliniske resultater [49], hvilket kan skyldes den højere frekvens af afstødningsepisoder og proteinuri-debut [50]. Filipov et al. påvist, at dårlig D-vitaminstatus resulterer i højere proteinuri efter nyretransplantation [51]. De mulige antiproteinuriske mekanismer for D-vitamin er inhibering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), nuklear faktor κB (NFKB1) inaktivering, Wnt/catenin (WNT1/CTNNB1) pathway-undertrykkelse og opregulering af spalte-membranproteiner. Men indtil nu er der ikke stærke beviser for en gunstig effekt af D-vitaminbehandling som en sygdomsmodificerende faktor i form af proteinuri, interstitiel fibrose/tubulær atrofi (IF/TA) eller graftfunktion [48,52].

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE FORNYREtransplantationspatienter

Livslang immunsuppressiv terapi er obligatorisk ved nyretransplantationer for at forhindre allotransplantatafstødning, og det kan være en af ​​synderne bag CKD-MBD: mange undersøgelser har vist, hvordan calcineurinhæmmere og steroider har en negativ effekt på D-vitaminsystemet og knoglemetabolismen [53] , mens sirolimus er blevet beskrevet som et knoglebesparende lægemiddel uden skeletbivirkninger [54].

Tabel 1 opsummerer hovedundersøgelserne af effekterne af 25(OH)D-tilskud hos nyrepatienter.

7. Immunmodulerende virkninger af vitamin D

De klassiske funktioner af D-vitamin er reguleringen af ​​calcium i knogle- og mineralhomeostase [55]. Derudover udtrykkes VDR i immunceller, såsom makrofager, dendritiske celler, B- og T-lymfocytter og neutrofiler. Dette tyder på, at D-vitamin kan spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​immunsystemet [56,57]. For nylig har nogle undersøgelser vist, at 1,25(OH)2D regulerer både adaptiv og medfødt immunitet, men i modsatte retninger. Faktisk hæmmer 1,25(OH)2D det adaptive immunrespons og øger det medfødte immunrespons [58]. Tidligere har nogle undersøgelser påvist vitamin D-afhængig, antimikrobiel aktivitet [59]. Især kan calcitriol reducere ekspressionen af ​​MHC klasse II molekyler, såvel som co-stimulerende molekyler (CD80, CD86), hvilket også resulterer i et fald i IL-12 sekretion [60]. Chen et al. undersøgte effekten af ​​25(OH)D administration på medfødte immunceller. De fandt en øget produktion af IL-1beta og IL-8 af både neutrofiler og makrofager, mens den fagocytiske kapacitet blev undertrykt i disse celler [61]. Ydermere er de immunmodulerende virkninger af vitamin D og dets analoger blevet velkarakteriseret i dendritiske celler: disse celler er antigenpræsenterende celler, der stimulerer lymfocytter gennem antigenpræsentation. Griffin et al., har vist en robust vitamin D-afhængig hæmning af modning, differentiering og overlevelse af dendritiske celler [62]. Desuden hæmmer D-vitamin i løbet af den inflammatoriske proces kraftigt migration og modning af dendritiske celler, hvilket forårsager en reduktion i antigenpræsentation og aktivering af T-celler. Ydermere falder IL-2-produktion, mens IL-10-ekspression øges, hvilket fører til undertrykkelse af T-hjælper 1 (Th1)-fænotypen. Derfor, ved at opretholde dendritiske celler i en umoden fænotype, bidrager D-vitamin og dets analoger til en induktion af en tolerogen tilstand [63,64]. Derudover undertrykker D-vitamin spredningen af ​​B-celler og immunglobulinproduktion. Det undertrykker også differentieringen af ​​B-celler til plasmaceller [65,66]. Naive B-celler udtrykker meget lave niveauer af VDR. Aktiveringen af ​​B-celler inducerer imidlertid VDR-ekspression. Desuden forstærker D-vitamin-signalering apoptose af aktiverede B-celler og hæmmer dannelse af hukommelses-B-celler og sekretion af immunglobuliner IgG og IgM i aktiverede B-celler [67].

8. Pleiotropiske virkninger af vitamin D

I løbet af de sidste par år er der blevet afsløret stigende beviser om virkningen af ​​D-vitamin på kardiovaskulær sundhed, inflammatorisk status, cancer og progression af CKD. Opdagelsen af ​​VDR muliggjorde flere undersøgelser af sammenhængen mellem D-vitaminmangel og akutte og kroniske sygdomme. På grund af den bredere fordeling af VDR er D-vitamin forbundet med adskillige pleiotrope virkninger: bevarelse af nyrefunktion, regulering af blodtryk, glykæmisk kontrol, regulering af cellulær proliferation, regulering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og immunmodulerende egenskaber [68,69].

D-vitamin spiller en central rolle i kardiovaskulær sundhed, som vist ved ekspressionen af ​​det dedikerede signalapparat på næsten alle niveauer af det kardiovaskulære system, dvs. endotelceller, kardiomyocytter og glatte muskelceller i kar [70-73]. Eksperimentelle undersøgelser udført på VDR-knockout-mus fremhævede en dramatisk stigning i kardiovaskulær dysfunktion hos berørte dyr, der udviklede ventrikulær hypertrofi, hjertesvigt, hypertension og opregulering af RAAS. Beviser tyder på, at sådanne komorbiditeter forbedres efter tilskud af D-vitamin [4].

Det har vist sig, at 25(OH)D-mangel er forbundet med accelereret arteriosklerose og endoteldysfunktion hos ESRD-patienter med en efterfølgende stigning i kardiovaskulær risiko. Desuden er der antaget en undertrykkelse af kardiomyocytproliferation i tilfælde af D-vitaminmangel [74].

Adskillige prospektive observationsstudier undersøgte 25(OH)D-niveauer og risikoen for CVD, og ​​de kliniske endepunkter var forskellige myokardieinfarkter, kombineret kardiovaskulær sygdom, slagtilfælde og kardiovaskulær dødelighed [75]. Framingham Offspring Study rekrutterede 1739 deltagere fri for CVD ved baseline. Over en gennemsnitlig opfølgningstid på 5 år var lavere 25(OH)D-niveauer forbundet med en risiko for kardiovaskulære hændelser, der var 1,62 gange højere [72]. Tilsvarende afslørede Health Professionals Follow-up Study, at forekomsten af ​​akut myokardieinfarkt var 2,42 gange højere hos mænd med 25(OH)D-niveauer < 15 ng/mL sammenlignet med dem med niveauer over 30 ng/mL [76]. På den anden side viste NHANES III-studiet, som omfattede data fra mere end 13.300 deltagere fulgt i 8,7 år, kun en tendens til øget risiko i de laveste (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/ml) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/ml) [81]. Endelig, hvis observationsdataene gav bevis for sammenhængen mellem lave 25(OH)D-niveauer og øget kardiovaskulær risiko, er beviser stadig begrænset til at understøtte det synspunkt, at højere niveauer af 25(OH)D er forbundet med et lignende fald i risiko.

Med hensyn til kontrol af den inflammatoriske status indikerer akkumulerende data, at D-vitamin udøver antiinflammatoriske virkninger på mange måder, nemlig ved hæmning af prostaglandinvejen, proinflammatoriske cytokiner og NFKB. Desuden giver det antioxidantforsvar mod ROS, og undgår således opretholdelsen af ​​pro-inflammatoriske reaktioner og DNA-skader [82].

En anden funktion, der tilskrives vitamin D, er evnen til at fremme differentieringen af ​​monocytter til makrofager, lymfocytter og dendritiske celler, som er den første forsvarslinje for det medfødte immunsystem og infektionskontrol [83].

Adskillige undersøgelser har også fremhævet en sammenhæng mellem tilstrækkelig D-vitaminstatus og kræftforebyggelse ved flere maligne sygdomme, nemlig prostata-, bryst- og tyktarmskræft. Denne beskyttende rolle kan forklares ved vitamin D-medieret opregulering af de cyclinafhængige kinasehæmmere p21 og p27 og hæmning af TGF-/EGFR vækstvejen [84].

Desuden rapporterede mange undersøgelser fokuseret på nefropatier, at aktivt D-vitamin beskytter nyrerne gennem dets anti-inflammatoriske og antifibrotiske virkninger. Calcitriol har vist sig at have hæmmende virkninger på renale interstitielle myofibroblaster og dermed bremse udviklingen til renal interstitiel fibrose. Eksperimentelle undersøgelser, der involverede knockout-mus, der mangler aktive vitamin D-receptorer, afslørede forhøjede niveauer af renin og angiotensin II i musenes blod, hvilket forårsagede en signifikant stigning i blodtrykket og efterfølgende hjertehypertrofi [85-88]. Figur 3 er en skematisk fremstilling af de vigtigste pleiotrope systemiske virkninger af D-vitamin.

Figur 3. Pleiotrop effekt af vitamin D. CkD, kronisk nyresygdom; EGFR, epidermal vækstfaktorreceptor; ESRD, nyresygdom i slutstadiet; F/TA, interstitiel fibrose/tubulær atrofi;: IL-6, interleukin6: RAAS, renin-angiotensin-aldosteron-system; TGF-a, transformerende vækstfaktor-alfa.

9. Konklusioner

For nylig er D-vitamins funktion blevet grundigt undersøgt. Opdagelsen af ​​VDR kan føre til en bedre forståelse af sammenhængen mellem akutte og kroniske sygdomme og D-vitaminmangel. Resultaterne af D-vitaminforsøg varierer for den generelle befolkning og nyrepatienter. Uoverensstemmelserne kan skyldes forskelle i baseline serum 25(OH) niveauer, D-vitamindoser og behandlingsperioder, overholdelse af tilskud og VDRgenetiske polymorfier (89] Derfor er anvendelsen af ​​D-vitamin i sygdomsbehandling og forebyggelse langt fra Der er behov for yderligere undersøgelser for at forfølge dette mål. Med hensyn til D-vitamin-referenceværdier er der indtil videre ingen entydig konsensus om referenceværdierne for D-vitamins status. Den optimale serumkoncentration af 25(OH)D er blevet anset for at føre til en PTlI-forhøjelse (90). En sådan opfattelse synes at være forældet, og den er resultatet af delvis viden om den biologiske aktivitet af vitamin D. Desuden skal biotilgængeligheden af ​​vitamin D i fødevarer overvejes. Der er dog en mangel på kinetiske data, der muliggør forudsigelse af D-vitamins stabilitet under industrielle behandlingsforhold (91].

Forfatterbidrag: Conceptualization, FZ. og AC; metode, FZ og MC; software, MC; validering, CD, MC og GL.M: formel analyse, FZ; undersøgelse, AC og MN; ressourcerM.DN; datakuration, FT; skrive originalt udkast til forberedelse, AC og FZ; skrive anmeldelse og redigering, AC, FZ. og MC; visualisering, AS og AL.CC; supervision, CD og GC Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering: Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering.

Udtalelse fra det institutionelle bedømmelsesudvalg: Ikke relevant.

Erklæring om informeret samtykke: Ikke relevant.

Erklæring om datatilgængelighed: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referencer

1. Heaney, RP D-vitamin i sundhed og sygdom. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1535-1541. [CrossRef]

2. Holick, MF Vitamin D-status: Måling, fortolkning og klinisk anvendelse. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73-78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF Høj forekomst af D-vitaminmangel og konsekvenser for sundheden. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353-373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. D-vitamin og menneskers sundhed: Erfaringer fra D-vitamin-receptornulmus. Endocr. Rev. 2008, 29, 726-776. [CrossRef] [PubMed]

5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450-medieret metabolisme af vitamin DJ Lipid Res. 2014, 55, 13-31. [CrossRef]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF Nuklear receptor 4A2 og C/EBP regulerer den parathyroidhormon-medierede transkriptionelle regulering af 25-hydroxyvitamin D3-1 -hydroxylasen. Arch. Biochem. Biofys. 2007, 460, 233-239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MY; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, AA Dietary and Serum Phosphorus regulerer fibroblastvækstfaktor 23-ekspression og 1,25-dihydroxyvitamin D-metabolisme hos mus. Endocrinology 2005, 146, 5358-5364. [CrossRef]

8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR D-vitamin og nyrerne. Arch. Biochem. Biofys. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Knoglemassetab ved calciumstensygdom: Fokus på hypercalciuri og metaboliske faktorer. J. Nephrol. 2003, 16, 260-266. [PubMed]

10. Friedman, PA; Gesek, FA Cellulær calciumtransport i nyreepitel: Måling, mekanismer og regulering. Physiol. Rev. 1995, 75, 429-471. [CrossRef]