Nøgleord

Transkutan aurikulær vagusnervestimulering · Vagusnervestimulering · Inflammatorisk refleks · Pædiatri

Ifølge relevante undersøgelser er cistanche en traditionel kinesisk urt, der er blevet brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at besidde anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Undersøgelser har vist, at cistanche er gavnligt for patienter, der lider af nyresygdom. De aktive ingredienser i cistanche er kendt for at reducere inflammation, forbedre nyrefunktionen og genoprette svækkede nyreceller. Således kan integration af cistanche i en behandlingsplan for nyresygdom give store fordele for patienter med at håndtere deres tilstand. Cistanche hjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen for yderligere nyreskade. Derudover hjælper cistanche også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, hvilket kan være farligt for patienter, der lider af nyresygdom.

Klik på Cistanche Supplement Review

【For mere info: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Kære redaktør,

Idiopatisk nefrotisk syndrom, som omfatter minimal forandringssygdom, fokal segmental glomerulosklerose og membranøs nefropati, er karakteriseret ved proteinuri, hypoalbuminæmi, ødem og dyslipidæmi. Nefrotisk syndrom i barndommen har en forekomst på 2-7 pr. 100,000 i USA [1]. Selvom det er sjældent, tager nefrotisk syndrom en betydelig vejafgift på sundhedssystemet og økonomien, og det tegner sig for 12 procent af tilfældene af nyresvigt hos børn [2].

Selvom ætiologien ikke er klart forstået, reagerer de fleste patienter med nefrotisk syndrom på kortikosteroidbehandling. Desværre er tilbagefald almindelige, hvor op til 50 procent af børn udvikler hyppigt recidiverende nefrotisk syndrom (FRNS) og 10-20 procent udvikler steroid-resistent nefrotisk syndrom (SRNS), en betegnelse, der har en dårlig prognose (f.eks. progression til nyresvigt i 35-50 procent af tilfældene) [3]. Derudover er børn med nefrotisk syndrom udsat for store kumulative doser af kortikosteroider, der giver dem risiko for at udvikle en lang række bivirkninger [3]. Langvarig brug af steroider fører til væksthæmning, osteopeni, humørforstyrrelser, grå stær, diabetes mellitus, hypertension, fedme og immunsuppression [4]. Ydermere har formodede steroidbesparende behandlinger, såsom tacrolimus, mycophenolatmofetil og rituximab, deres omfattende bivirkningsprofiler [3]. Selv med disse forskellige terapeutiske muligheder er der stadig en undergruppe af patienter, der ikke reagerer. Derfor er der et presserende behov for at identificere sikre og nye behandlinger, der kan bruges til at reducere eksponeringen for kortikosteroider og andre immunsuppressiva.

Stimulering af vagusnerven vurderes som en ny, effektiv behandling af mange inflammatoriske og immunmedierede sygdomme [5-10]. Heri diskuterer vi, hvad der forstås ved vagusnervestimulering (VNS) og den potentielle anvendelse af denne modalitet til nefrotisk syndrom.

Nefrotisk syndrom og immunsystemet

Den underliggende patogenese af idiopatisk nefrotisk syndrom er dårligt forstået, men det involverer sandsynligvis dysregulering af immunsystemet. De fleste nefrotiske patienter reagerer på kortikosteroidbehandling, og tilbagefald udløses ofte af sygdom, vaccinationer eller allergiske episoder, hvilket tyder på en immunmedieret ætiologi [3]. Det er blevet antaget, at podocytbeskadigelse kan skyldes dysfunktionelle T-celler, der frigiver cirkulerende faktorer såsom cytokiner. Dette er bevist af flere undersøgelser, som viser, at pro-inflammatoriske cytokinniveauer er forhøjede under tilbagefaldstider (dvs. tumornekrosefaktor [TNF], interleukin [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferon-gamma, vaskulær endotelvækstfaktor) [11-15]. Nylige genomiske undersøgelser har identificeret TNF, IL-4 og IL-13 polymorfismer, der er forbundet med modtagelighed for nefrotisk syndrom, og transkriptomiske undersøgelser har vist aktivering af TNF hos børn og voksne med nefrotisk syndrom [15– 17]. Rotter infunderet med TNF og IL-13 udviklede stigninger i proteinuri [18]. Den nøjagtige mekanisme, hvorved disse cytokiner er involveret, er imidlertid uklar.

Desuden indikerer det faktum, at nogle børn med nefrotisk syndrom reagerer på B-celle-nedbrydende behandling med rituximab, at T-celler muligvis ikke spiller en større rolle i patogenesen af ​​denne sygdom [19-21]; B-celler kan udskille et cirkulerende autoantistof som den inciterende permeabilitetsfaktor. Den seneste udvikling i dyre- og menneskestudier har peget på et antistof mod nephrin-podocytproteinet som en mulig permeabilitetsfaktor [22, 23]. Weins-gruppen opdagede cirkulerende anti-nephrin-antistoffer hos børn med minimal forandringssygdom, som korrelerer med sygdomsaktivitet og IgG i nyrebiopsivæv, der kolokaliserer med nefrin [23].

Det er også teoretisk muligt, at det nefrotiske syndrom kan være et resultat af en proces, der forårsager podocytskade, som endnu ikke er identificeret. Uanset den nøjagtige mekanisme er dysregulering af immunsystemet sandsynligvis et vigtigt træk ved idiopatisk nefrotisk syndrom.

Den inflammatoriske refleks

Vagusnerven er hovedkomponenten i det parasympatiske nervesystem, der regulerer vigtige autonome funktioner i hele kroppen. Venstre og højre vagusnerver består af sensoriske (afferente) og motoriske (efferente) fibre, der bevæger sig fra hjernestammen for at innervere de viscerale organer, herunder nyrerne [24]. Nucleus tractus solitary (NTS) modtager størstedelen af ​​vagus afferente signaler i hjernestammen; en anden hjernestammemålrettet kerne er spinalkernen. Signaler overføres derefter til højere hjernestrukturer via NTS. Efferente vagusnervefibre stammer fra to kerner, den dorsale motorkerne og nucleus tvetydige, i hjernestammen medulla oblongata.

Den inflammatoriske refleks, først beskrevet for 2 årtier siden af ​​Tracey et al. [25] er et neuralt kredsløb bestående af vagus afferente og efferente signaler, der modulerer det medfødte immunrespons. Perifere inflammatoriske signaler aktiverer afferente aktionspotentialer i vagusnerven, som overføres til hjernestammens kerner og højere hjernestrukturer. Anti-inflammatoriske signaler vender tilbage via mindst to veje (fig. 1) [25].

Kolinerg anti-inflammatorisk vej

Signaler, der transmitteres gennem efferente vagusnervefibre, hæmmer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner. Denne neurale vej kaldes den kolinerge antiinflammatoriske vej (CAP). Vagusnervens efferente fibre videresender funktionelle signaler til miltenerven via det cøliaki superior mesenteriske gangliekompleks for at frigive noradrenalin. Norepinephrin binder sig derefter til miltlymfocytter for at stimulere frigivelsen af ​​acetylcholin (ACh) af en undergruppe af milt-T-celler (CD4 plus ChAT plus T-celler). Pro-inflammatoriske celler såsom makrofager udtrykker alpha7 nikotiniske ACh-receptorer på deres overflade, som, når de stimuleres af ACh, hæmmer den nukleære translokation af transkriptionsfaktoren NF-KB og aktiveringen af ​​JAK2-STAT3-vejen [25]. Adrenerg vagusnervesignalering aktiverer også frigivelsen af ​​ACh, som hæmmer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner inklusive TNF og andre mediatorer [25]. Derudover regulerer stimuleringen af ​​vagusnerven B-cellehandel under modning til antistofproducerende celler [25]. I en musemodel for streptokokinfektion, Mina-Osorio et al. viste, at VNS resulterede i standset B-cellemigration og nedsat antistofsekretion, hvilket viste, at CAP regulerer antistofproduktion efter B-celleeksponering for antigener [26].

Anti-inflammatorisk hypothalamus hypofyse binyreakse

På denne vej forårsager inflammatoriske stimuli afferente sensoriske vagusfibre til at stimulere NTS, som igen aktiverer neuroner i hypothalamus til at frigive adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) af den forreste hypofyse. Binyrerne frigiver derefter glukokortikoider for at undertrykke perifer inflammation [27].

Vagus nervestimulation

Bioelektronisk medicin er et voksende område, der bruger teknologi til at modulere nervesystemet som en tilgang til behandling af sygdom og skade. Implantable VNS blev godkendt af Federal Drug Administration i USA til behandling af epilepsi i 1997 og behandlingsresistent depression i 2005. Der er også en stigende interesse for ikke-invasive modaliteter til at stimulere vagusnerven, herunder transkutan aurikulær VNS (taVNS) ved at bruge overfladehudelektroder påført det ydre øre for at engagere den inflammatoriske refleks ved elektrisk stimulering af vagusnervens aurikulære gren [28]. Cymbal concha er udelukkende innerveret af de afferente fibre i vagusnerven, mens vagusnervegrenene også innerverer øregangens bag- og undervæg [29]. Den aurikulære gren af ​​vagusnerven består af afferente sensoriske fibre, der, når de stimuleres, sender anterograde aktionspotentialer til NTS. Human funktionel MR og fremkaldt hjernestammepotentiale undersøgelser har vist, at den elektriske stimulering af cymbal concha aktiverer NTS i hjernen [28]. Vi rapporterede oprindeligt, at taVNS hos mennesker nedsatte cytokinproduktionen målt ved hjælp af endotoksinstimulerede helblodsorgankulturer. Vi observerede, at taVNS reducerede TNF med 80 procent, IL-6 med 73 procent og IL-1 med 50 procent sammenlignet med forbehandlingsniveauer hos raske voksne efter ørestimulering af cymbal concha i 2-5 min. 5]. Disse cytokinændringer varede så længe som 24 timer efter en enkelt session med taVNS, hvilket tyder på, at det kan være muligt at udføre dette som en terapi én gang dagligt. Meget er dog stadig ukendt, inklusive de optimale indstillinger for elektrisk stimulering: anatomisk placering, elektrisk strømintensitet, pulsbredde, frekvens, arbejdscyklus og sessionsvarighed. Til dato har kliniske forsøg med taVNS brugt snesevis af variationer i disse indstillinger, og en optimal standard for taVNS er ikke kendt i øjeblikket [28].

I de senere år er vagusnerve-medieret inflammatorisk refleks blevet et fokus for undersøgelse til behandling af kroniske immunmedierede sygdomme. Flere dyre- og menneskestudier har vist, at VNS har immunmodulerende virkninger og fører til forbedring af forskellige sygdomstilstande [10]. I et pilotstudie af Crohns sygdom opnåede syv ud af ni deltagere langvarig remission med VNS ved hjælp af en kirurgisk implanteret VNS-enhed [7]. I et andet pilotstudie blev der set en reduktion i sygdomssværhedsgrad hos seks ud af otte deltagere med Crohns sygdom [8]. I et reumatoid arthritis-forsøg med 18 patienter med en implanteret enhed førte VNS til et fald i TNF-niveauer og en reduktion i symptomer [9].

Der er i øjeblikket registreret over 200 undersøgelser på clinicaltrials.gov, og mange offentliggjorte rapporter om kliniske forsøg, der viser fordelene ved taVNS til forskellige immunmedierede tilstande. Et multicenter enkeltarmsstudie af 30 patienter med moderat til svær reumatoid arthritis indikerede, at daglig taVNS resulterede i signifikante fald i sygdomsaktivitetsscore efter 12 uger [30]. Tilsvarende havde en undersøgelse af 16 reumatoid arthritispatienter med høj sygdomsaktivitet lavere aktivitetsscore efter 4 dages taVNS; der var ingen ændring i aktivitetsscore hos 20 patienter med lav sygdomsaktivitet [31]. Hos 6 patienter med reumatoid arthritis behandlet med taVNS to gange dagligt i 2 dage var der en rapporteret forbedring i sygdomssværhedsgrad og globale sundhedsvurderinger med en signifikant reduktion i CRP-niveauer [5]. Derudover rapporterede en pilot randomiseret dobbelt-blind undersøgelse af 18 patienter med systemisk lupus erythematosus, der sammenlignede 5 min taVNS versus sham i 4 dage, en forbedring i smerte, træthed og globale sundhedsscore i taVNS behandlingsgruppen efter 12 dage [6].

Bivirkninger af taverner

Direkte kirurgisk stimulering af den efferente vagusnerve er blevet forbundet med bivirkninger af bradykardi, gastrisk motilitet, vasodilatation og forsnævring af pupiller, men disse har ikke kompliceret værtshuse. I en systematisk analyse af 1.322 voksne behandlet med taVNS var de mest almindelige bivirkninger hudirritation, nasopharyngitis, hovedpine og svimmelhed; der var én rapport om symptomatisk bradykardi [32]. En undersøgelse, der undersøgte virkningerne af taVNS på spædbørn med fødeforsinkelse fundet ved taVNS, blev tolereret godt uden nogen bivirkninger [33]. Travis er også blevet brugt i andre pædiatriske undersøgelser uden nogen alvorlige bivirkninger [34-36].

VNS og nyren

En betydelig mængde præklinisk forskning afslører en sammenhæng mellem de immunmodulerende virkninger af VNS og nyrerne [37-44]. Inoue et al. [40] fandt, at VNS lindrer inflammation og er beskyttende mod nyreiskæmi-reperfusionsskade hos mus. Stimulering af vagusnerven 24 timer før fornærmelse (men ikke umiddelbart før fornærmelse) resulterede i reduceret kreatinin, forbedret histologi og reduktion af cytokiner, hvis virkninger varede i 48 timer. Eksperimenter viste, at milten var en nødvendig komponent i inflammatorisk reflekssignalering for den immunmodulerende effekt [40]. I en lignende undersøgelse af reperfusionsskade har Gigliotti et al. [38] brugte pulserende ultralyd af milten i et forsøg på at udløse den inflammatoriske refleks. Ultralydsanvendelse 24 timer før iskæmi svækkede nyreskade hos mus og reducerede cirkulerende cytokiner. Effekten blev ikke set hos mus, der blev splenektomeret, hvilket igen viser, at inflammatorisk reflekssignalering i milten er en kritisk komponent i neuromodulationen af ​​nyren [38].

En banebrydende artikel af Tanaka et al. [45] kortlagde to neurale veje involveret i den neuro-immune beskyttelse af nyrerne med VNS i en musemodel af iskæmi-reperfusionsskade ved hjælp af optogenetik til selektivt at stimulere nervefibre. Anterograd stimulation af både efferente og afferente vagusnerver resulterede i nyrebeskyttelse, og beskyttelsen blev medieret af milten. Effekten blev ikke set hos mus, der blev splenektomeret, og i et andet eksperiment beskyttede adoptiv overførsel af splenocytter fra VNS-behandlede mus nyrerne hos naive mus. Den vagus efferente vej udøvede sin virkning ved at aktivere CAP, mens den vagus afferente vej beskyttede nyrerne ved at aktivere den vago-sympatiske vej via miltenerven til milten, der stammer fra C1 neuronerne i den rostrale ventrolaterale medulla.

værtshuse i nefrotisk syndrom

I betragtning af at VNS aktiverer den inflammatoriske refleks, som påvirker cytokinfrigivelse og B- og T-cellefunktion, er det sandsynligt, at VNS kunne være en behandling for idiopatisk nefrotisk syndrom. Den vellykkede brug af taVNS i immunmedierede tilstande i dyre- og humane kliniske forsøg antyder en mulig rolle for taVNS i behandlingen af ​​nefrotisk syndrom hos børn.

Værket af Tanaka et al. [45] giver en teoretisk ramme for, hvordan taVNS kan interagere med nyrerne ved nefrotisk syndrom. Vi antager, at stimulering af de afferente sensoriske neuroner i den aurikulære gren af ​​vagusnerven med taVNS fører til (1) stimulering af NTS, (2) aktivering af C1-neuronerne i den rostrale ventrolaterale medulla, (3) aktivering af CAP via miltenerven til milten, (4) stimulering af noradrenalin og ACh, (5) hæmning af cytokiner, B-celle- og T-cellefunktion og (6) beskyttelse mod immunrelateret skade på nyrernes podocytter. Det er også muligt, at andre mekanismer kan rekrutteres af taVNS (f.eks. anti-inflammatorisk hypothalamus hypofysebinyreakse, renin-angiotensin-system, nitrogenoxid-system eller effekter på metabolisk syndrom og blodtryk medieret af nyren) og kan direkte påvirke podocytter i nyren, hvilket kræver yderligere undersøgelse. Det er også rimeligt at overveje, at taVNS kan inducere frigivelse fra milten af ​​T-ChAt, den regulatoriske T-celle undergruppe, som hæmmer inflammation ved at rejse til nyren for at frigive ACh. Disse og andre hypotetiske mekanismer af VNS i humant nefrotisk syndrom berettiger yderligere undersøgelse.

For nylig rapporterede vi resultaterne af en lille pilotundersøgelse af taVNS i behandlingen af ​​syv børn med nefrotisk syndrom [46]. Kort sagt leverede en kommercielt tilgængelig transkutan elektrisk nervestimuleringsenhed elektrisk stimulation til den aurikulære gren af ​​vagusnerven via venstre øre cymbal concha i 5 min/dag i 26 uger. Hos tre børn med FRNS (ikke på stående immunsuppression i mindst 3 måneder) forblev alle tilbagefaldsfrie i undersøgelsesperioden. Behandling med taVNS hos tre børn med SRNS (på stabil medicin i mindst 3 måneder) blev ledsaget af en 25-76 procent reduktion i proteinuri sammenlignet med baseline. For én SRNS-deltager faldt urinproteinet: kreatinin fra 2,1 til {{10}},5 med 26 uger. (Bemærk: Denne deltager gik ind i fuldstændig remission med et urinprotein: kreatinin på 0,2 23 måneder efter offentliggørelsen af ​​undersøgelsen.) Som forventet reagerede en deltager med en genetisk form for medfødt nefrotisk syndrom ikke og forblev nefrotisk. Niveauer af serum-TNF faldt signifikant sammenlignet med baseline i vores undersøgelsespopulation under taVNS-behandling. Der var ingen bivirkninger eller bivirkninger rapporteret. Resultaterne blev opretholdt hos tre deltagere, som fortsatte med daglig taVNS-behandling efter undersøgelsen (15-21 måneder), hvorimod tilbagefald/øget proteinuri forekom hos dem, der ophørte med behandlingen.

Fremtidige retninger

Travis har adskillige teoretiske fordele som en eksperimentel mulighed for nefrotisk syndrombehandling hos børn, fordi det er en hjemme-, ikke-farmakologisk modalitet. Travis er også en steroidbesparende behandling fri for de skadelige bivirkninger af immunsuppressiv medicin hos børn med nefrotisk syndrom. Ydermere, med de dårlige langsigtede resultater forbundet med SRNS, kunne taVNS bruges som en supplerende proteinuri-sænkende terapi, som kunne bremse udviklingen af ​​kronisk nyresygdom hos disse individer.

Som konklusion tyder resultaterne af vores pilotundersøgelse på, at taVNS-terapi kan være nyttig til forebyggelse af nefrotisk syndrom-tilbagefald hos patienter med FRNS og nedsat proteinuri hos dem med ikke-medfødt SRNS. Travis er en potentielt lovende, ny, ikke-farmakologisk, ikke-invasiv, steroidbesparende tilgang til eksperimentel behandling af idiopatisk nefrotisk syndrom hos børn. Effektiviteten og sikkerheden af ​​taVNS til nefrotisk syndrom bør undersøges yderligere og bekræftes med et randomiseret kontrolleret forsøg.

Erklæring om interessekonflikt

Dr. Sethna var konsulent for Kite Medical.

Finansieringskilder

Dr. Sethna modtog tilskud fra Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award. Dr. Chavan modtog tilskud fra NIH R01GM132672. Dr. Tracey modtog tilskud fra R35GM118182-01. Dr. Datta-Chaudhuri modtog tilskud fra General Electric og United Therapeutics. Dr. Zanos modtog støtte fra General Electric og BARDA. Dr. Seth Na er webstedets PI for NIH-finansierede CureGN og NEPTUNE.

Forfatterbidrag

Alle forfattere konceptualiserede og designede undersøgelsen og gennemgik kritisk manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold. Alle forfattere godkendte det endelige manuskript som indsendt og accepterer at være ansvarlige for alle aspekter af arbejdet. Dr. Christine B. Sethna udarbejdede det første manuskript.

Erklæring om datatilgængelighed Alle data genereret eller analyseret i løbet af denne undersøgelse er inkluderet i denne artikel. Yderligere henvendelser kan rettes til den tilsvarende forfatter.

Referencer

1 McEnery PT, Strife CF. Nefrotisk syndrom i barndommen. Behandling og behandling hos patienter med minimal forandringssygdom, mesangial proliferation eller fokal glomerulosklerose. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875-94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et al. Amerikansk nyredatasystem. 2017 USRDS årlige datarapport: epidemiologi af nyresygdom i USA. Am J Nyre Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1–672.

3 Noone DG, Iijima K. Idiopatisk nefrotisk syndrom hos børn. Lancet. 2018; 392(10141):61-74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Børn med steroid-resistent nefrotisk syndrom: langsigtede resultater af sekventiel steroidbehandling. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et al. Udredningsbehandling af leddegigt med et vibrotaktilt apparat påført det ydre øre. Bioelectron Med. 2019;5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et al. Transkutan aurikulær vagusnervestimulering reducerer smerte og træthed hos patienter med systemisk lupus erythematosus: et randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret pilotforsøg. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et al. Kronisk vagusnervestimulering ved Crohns sygdom: en 6-måneders pilotundersøgelse. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Et klinisk forsøg af virkningerne af Vagus nervestimulation i biologisk-refraktær Crohns sygdom. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Vagus nervestimulation hæmmer cytokinproduktionen og dæmper sygdommens sværhedsgrad ved leddegigt. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et al. Vagus nervestimulation til behandling af inflammation: en systematisk gennemgang af dyremodeller og kliniske undersøgelser. Bioelectron Med. 2016;3:1-6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et al. Interferon-inducerbart protein-10 er stærkt udtrykt i rotter med eksperimentel nefrose. Am J Pathol. 1996;148(1): 301-11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 inducerer rekruttering af monocyt-afledte makrofager i nyren, hvilket forværrer puromycin aminonucleosid nefrose. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305-15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Patogenese af idiopatisk nefrotisk syndrom i barndommen: et paradigmeskifte fra T-celler til podocytter. World J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Serumtumornekrosefaktor-alfa-niveauer hos børn med nefrotisk syndrom: en pilotundersøgelse. Isr Med Assoc J. 2017; 19:30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Interleukin-4 og interleukin-13 genpolymorfismer hos børn med idiopatisk nefrotisk syndrom. Front PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S, et al. Multidimensionel dataintegration identificerer tumornekrosefaktoraktivering i nefrotisk syndrom: en model for præcisionsnefrologi. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y, et al. Korrelation af TNF alfa- og IL-10-genpolymorfismer med primært nefrotisk syndrom. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al. Overekspression af interleukin-13 inducerer minimal-forandringslignende nefropati hos rotter. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476-85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab hos patienter med det steroid-resistente nefrotisk syndrom. N Engl J Med. 2007;356(26):2751-2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituximab: er det muligt at erstatte cyclophosphamid og calcineurinhæmmere ved steroidafhængigt nefrotisk syndrom? Børnelæge Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et al. Ny brug af rituximab til steroidafhængigt nefrotisk syndrom hos børn. Am J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K, et al. Ny anti-nephrin-antistof-medieret podocyt-skademodel ved hjælp af en C57BL/6 musestamme. Nephron. 2018; 138(1):71-87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Opdagelse af autoantistoffer rettet mod nefrin i minimal forandringssygdom understøtter en ny autoimmun ætiologi. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238-52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mekanismer og terapeutisk relevans af neuro-immun kommunikation. Immunitet. 2017; 46(6):927-42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Neurale reflekser ved inflammation og immunitet. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Neural signalering i milten styrer B-celleresponser på blodbåren antigen. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et al. Aktuelle retninger i auricular vagus nerve stimulation I: et fysiologisk perspektiv. Front Neurosci. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et al., International konsensusbaseret gennemgang og anbefalinger til minimumsrapporteringsstandarder i forskning om transkutan vagusnervestimulering. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Nerveforsyningen af ​​den menneskelige auricle. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et al. Ikke-invasiv vagusnervestimulering for reumatoid arthritis: en Proof-of-Concept-undersøgelse. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Kortvarig transkutan ikke-invasiv vagusnervestimulering kan reducere sygdomsaktivitet og pro-inflammatoriske cytokiner ved reumatoid arthritis: resultater af en pilotundersøgelse. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et al. Sikkerhed og tolerabilitet af transkutan vagusnervestimulering hos mennesker; en systematisk gennemgang. Hjernestimulering. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH, et al. Transkutan aurikulær vagusnervestimulering parret rehabilitering til fremme af ernæringsproblemer hos nyfødte: en åben-label pilotundersøgelse. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et al. Neurostimulation for mavesmerter-relaterede funktionelle gastrointestinale lidelser hos unge: et randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret forsøg. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et al. Effekter af akut transkutan vagusnervestimulering på følelsesgenkendelse i ungdomsdepression. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H, et al. Transkutan aurikulær vagusnervestimulering som en komplementær terapi for pædiatrisk epilepsi: et pilotforsøg. Epilepsi adfærd. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et al. Aktivering af den kolinerge anti-inflammatoriske vej med GTS-21 dæmper cisplatin-induceret akut nyreskade hos mus. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA, et al. Ultralyd modulerer miltens neuroimmune akse ved at dæmpe AKI. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470– 81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et al. Ultralyd forhindrer nyreiskæmi-reperfusionsskade ved at stimulere miltens kolinerge antiinflammatoriske vej. J Am Soc Nephrol. 2013;24(9): 1451-60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et al. Vagus nervestimulation medierer beskyttelse mod nyreiskæmi-reperfusionsskade gennem alpha7nAChR plus splenocytter. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, et al. DC isoketal-modificerede proteiner aktiverer T-celler og fremmer hypertension. J Clin Invest. 2014;124(10):4642-56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et al. Nikotin beskytter nyren mod nyreiskæmi/reperfusionsskade gennem den kolinerge antiinflammatoriske vej. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et al. Oligoklonale CD8 plus T-celler spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​hypertension. Forhøjet blodtryk. 2014; 64(5):1108-15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F, et al. Renal denervering forhindrer aktivering af immunceller og nyrebetændelse ved angiotensin II-induceret hypertension. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et al. Vagus nervestimulation aktiverer to forskellige neuroimmune kredsløb, der konvergerer i milten for at beskytte mus mod nyreskade. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Købmand K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Transkutan aurikulær vagus nervestimulation (taVNS) til behandling af pædiatrisk nefrotisk syndrom: en pilotundersøgelse. Bioelectron Med. 2022;8:1.

【For mere info: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】