Urinprotein- og peptidmarkører ved kronisk nyresygdom, del 2

3. Minimal Change Disease og Focal Segmental Glomerulosclerosis

Minimal-change disease (MCD)og primær fokal glomerulosklerose (FSGS) er sygdomme med primær podocytskade (primære podocytopatier), som viser sig som høj proteinuri og nefrotisk syndrom [82,83]. Morfologiske undersøgelser af en nyrebiopsi i de tidlige stadier af FSGS kan imidlertid gå glip af segmental sklerose i individuelle glomeruli og kan fejlklassificere sygdommen som MCD [84]. Primær FSGS-patogenese er forbundet med cirkulerende permeabilitetsfaktorer (såsom opløselig urokinase-type plasminogenaktivatorreceptor (SuPAR), corticotrophin-lignende protein-1 og anti-CD40 antistof CD-80 ekspression), hvilket fører til udviklingen af ​​nefrotisk syndrom [85-91]. Generelt, sammenlignet med FSGS, har MCD en mere gunstig prognose med hensyn til udviklingen af ​​nyreinsufficiens; FSGS er mere tilbøjelige til at udvikle terapiresistens og resultere i hurtig nyredysfunktion og er også mere tilbøjelig til at have behov for en aggressiv og vedvarende terapeutisk strategi [83,92,93]. Derudover komplicerer tilstedeværelsen af ​​sekundær FSGS diagnose og sygdomsbehandling. På grund af dens ikke-immune natur kræver denne form for sygdom ikke immunsuppressiv behandling [1].

Adskillige undersøgelser har haft til formål at identificere proteomiske forskelle mellem disse to nefropatier. Det blev især vist, at calretinin- og UBA52-niveauerne var højere i FSGS [48,49], mens det 39S ribosomale protein L17 var højere i MCD [48] (tabel 2). Signifikant højere niveauer af cathepsin B, cathepsin C og annexin A3 blev vist i tilfælde af den kollapsende variant af FSGS (kendetegnet ved glomerulær kollaps og et hurtigt tab af nyrefunktion) end i MCD, MN og andre FSGS-varianter [94]. Adskillige potentielle markører, der kun er specifikke for FSGS, inkluderer øgede niveauer af cadherin-lignende 26, RNase A-familie 1, DIS3-lignende exonuklease 1 [50], matrix-remodeling protein 8 [51], CD59, insulin-lignende vækstfaktor -bindende protein 7 og roundabout homolog 4 [52], såvel som et fald i den polymere immunoglobulinreceptor og Golgi-associeret olfaktorisk signalregulator [54] eller det fuldstændige fravær af dipeptidase 1 (DPEP1) [52]. Forøgede CD14-niveauer viste sig kun at være specifikke for MCD [50] og blev ikke identificeret ved nogen anden nefropati (tabel 2). Samtidig kan stigninger i transferrin og hisstatin-3 adskille både FSGS og MCD [48] fra andre typer nyresygdom.

Ifølge relevante undersøgelser,cistancheer en traditionel kinesisk urt, der har været brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at have anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Undersøgelser har vist, at cistanche er gavnligt for patienter, der lider afnyre sygdom. De aktive ingredienser afcistancheer kendt for at reducere inflammation, forbedre nyrefunktionen og genoprette svækkede nyreceller. Integrering af cistanche i en nyresygdomsbehandlingsplan kan således give patienterne store fordele ved at håndtere deres tilstand.

Klik på Cistanche Tubulosa for nyresygdom

Spørg for mere:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchehjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen foryderligere nyreskade. Ud over,cistanchehjælper også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, som kan være farlige for patienter, der lider af nyresygdom.

Cistanches antioxidantog anti-aging egenskaber hjælper tilbeskytte nyrernefra oxidation og skader forårsaget af frie radikaler. Dette forbedrer nyrernes sundhed og reducerer risikoen for at udvikle komplikationer. Cistanche hjælper også med at booste immunsystemet, hvilket er afgørende for at bekæmpe nyreinfektioner og fremme nyresundheden.

Ved at kombinere traditionel kinesisk urtemedicin og moderne vestlig medicin, kan de, der lider af nyresygdom, have en mere omfattende tilgang til at behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet. Cistanche bør bruges som en del af en behandlingsplan, men må ikke bruges som et alternativ til konventionelle medicinske behandlinger.

Blandt de afslørede potentielle markører kan overrepræsentationen af ​​ribonuklease 2 og underrepræsentationen af ​​haptoglobin tyde på den værste FSGS-prognose, hvorimod apolipoprotein A1 og matrix-remodeling protein 8 (MXRA8) viste signifikante ændringer mellem steroid-følsomme og steroid-resistente former for FSGS [51] ].

Generelt kan tilstedeværelsen af ​​de fleste af de førnævnte proteiner i urinen og stigninger i deres niveauer afspejle massiv celledød og frigivelse af intracellulært indhold under podocytternes adskillelse fra den glomerulære membran. Disse resultater kan også tyde på særlige roller for immunitet, inflammation og apoptose i udviklingen af ​​FSGS. Celleproliferation, differentiering og død kan være involveret i MCD-udvikling [95]. Dynamiske undersøgelser udført ved hjælp af en fokal segmentel glomerulosklerose-rottemodel (adriamycin (ADR)-induceret nefropati) afslørede en gradvis stigning i afamin og ceruloplasmin, såvel som et gradvist fald i cadherin-2 og aggrecan kerneprotein i FSGS, og foreslog. at nedsatte niveauer af fetuin-B, -1-mikroglobulin og -2-HS-glycoprotein kan være lovende markører for tidlig påvisning af FSGS [96]. Andre lovende markører inkluderer CD44, MXRA8, cathepsiner og apolipoprotein A1. CD44 afspejler aktiveringen af ​​parietale epitelceller, som udløser glomerulosklerose. MXRA8 cathepsiner er involveret i fibroseakkumulering og sygdomsprogression. Apolipoprotein A1 afspejler oxidativt stress, er forbundet med hyperlipidæmi og repræsenterer en af ​​de patogenetiske faktorer i udviklingen af ​​FSGS.

4. Membranøs nefropati

Membranøs nefropati (MN) er en førende årsag til nefrotisk syndrom (NS) hos voksne. Denne sygdom har en autoimmun natur, hvilket blev bekræftet af tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod podocytantigener, herunder antistoffer mod phospholipase A2-receptorer (aPLA2R) og trombospondin 1-domæneholdigt 7A (THSD7A) [97,98]. De sekundære årsager til MN omfatter stofbrug, infektioner, autoimmune sygdomme og cancer [99]. Den primære mekanisme af MN er podocyt autoimmun skade af phospholipase A2 receptor antistoffer, hvilket fører til massiv proteinuri. Diagnosen og behandlingen af ​​denne sygdom er i øjeblikket baseret på bestemmelsen af ​​aPLA2R-antistoftiteren. Søgningen efter yderligere markører virker lovende i den aPLA2R-negative type af idiopatisk MN.

MN-patientundersøgelser giver sammenlignende tværsnitsanalyser af proteomet i MN sammenlignet med det i andre nefrotiske typer af nefritis og raske kontroller. Panelet af specifikke urinproteinmarkører, der adskiller MN fra andre nefropatier, omfatter nedsatte niveauer af zinkfingerprotein ZFPM2, E1A-bindende protein og mikrotubuli-associeret protein tauAP-3 kompleks subunit delta-1 [54], som samt øgede niveauer af thyroxinbindende globulin (SERPINA7) [50], lysosommembranprotein-2 (LIMP-2) [56], plasminogen [54], LDB3, PDLI5 [100] og afamin [55,57]. En sammenligning af prøver fra patienter med APLA2R-positiv MN og APLA2R-negativ MN, såvel som raske individer, afslørede signifikant højere niveauer af A1AT og hungersnød i den positive MN-gruppe [101]. En kombination af urinretinolbindende protein 4 og SH3-domænebindende glutaminsyrerigt-lignende protein 3 kan differentiere MCD fra DN. På samme måde kan en kombination af urin afamin og komplement C3 urin/plasma-forhold skelne MN fra DN [55].

Generelt spiller markører fundet i MN en rolle i den klassiske vej for komplementaktivering og immunrespons, celleadhæsion, receptormedieret endocytose, blodpladedegranulering og koagulationskaskaden [57]. LIMP-2 spiller en central rolle i inflammatorisk immunresponsregulering i nyrevæv [56] og afspejler vævsinfiltration af immunceller. LIMP-2 kan også hjælpe med at bestemme sygdomsaktivitet. LDB3- og PDLI5-proteinerne spiller en rolle i modifikationen af ​​podocytcytoskelettet, hvilket kan føre til proteinuri. Afamin, hvis forhøjelse er forbundet med idiopatisk MN, er den mest lovende specifikke MN-markør, da dens betydning blev bekræftet i flere undersøgelser (tabel 2).

5. IgA nefropati

IgA nefropati (IgAN) er den mest almindelige form for kronisk glomerulær sygdom hos voksne. I Europa varierer hyppigheden af ​​IgAN fra 19 til 51 procent af de nyrebiopsier, der udføres for glomerulære sygdomme [102-104]. Patienter med IgAN har ofte øgede niveauer af IgA1 med galactose-mangelfulde O-glycaner i hængselregionen. Blodniveauerne af et afvigende glykosyleret IgA1 er højere i IgAN end i raske kontroller eller patienter med andre nyresygdomme. Produktionen af ​​galactose-deficiente IgA1-antistoffer, dannelse af immunkomplekser og akkumulering af disse komplekser i mesangium blev vist at initierenyreskade[105]. Desuden forstærkede aktiveringen af ​​alternative komplementveje vævsskade [106]. Transferrinreceptor (CD71) på humane mesangiale celler kan binde immunkomplekser indeholdende galactose-deficient IgA [107].

About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >20 af dem er kun specifikke for IgAN (tabel 2). Niveauerne af komplement C9, Ig kappa kæde C-region og tre cytoskelet-keratiner (type I(10) og type II (1 og 5)) ændrede sig synkront i glomeruli (biopsiprøve) hos IgAN-patienter sammenlignet med det intakte nyrevæv. områder af patienter med tumorer [59]. Ændrede niveauer af 30 urinproteiner og fire potentielle markører (intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM1), metalloproteinasehæmmer 1, antithrombin III og adiponectin) blev afsløret i IgAN med lav proteinuri (<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].

Andre potentielle IgAN-specifikke markører omfatter øgede niveauer af adiponectin [60], 2-makroglobulin, komplement C4a, prothrombin [63], antithrombin III [60,63], -1B-glycoprotein [64], glycoprotein 2, epidermal vækstfaktor, CMRF35-lignende molekyle, protocadherin, uteroglobin, dipeptidylpeptidase IV, NHL-gentagelsesholdigt protein 3 og CD84 [36] og nedsatte niveauer af rifabutin-5, YIP1-familiemedlem 3 , der foreslår [108], aminopeptidase N [65] og LG3-fragmentet af endorepellin [64]. Det sidste var det eneste nedsatte protein i tungere IgAN med en lavere glomerulær filtrationshastighed [64]. Samtidig kunne høje LG3-niveauer hæmme angiogenese og være ansvarlige fornyrefunktiontab hos nogle andre IgAN-patienter [64]. Selvom data om ændringer i niveauet af vasorin er inkonsistente [36,65], kan det også betragtes som en specifik IgAN-markør. Antithrombin III er især bemærkelsesværdig som den eneste specifikke IsAN-markør bekræftet i to uafhængige undersøgelser [60,63].

6. Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati (DN) rammer omkring 30-40 procent af diabetes mellitus (DM) patienter og er den førende årsag tilCKDog nyresygdom i slutstadiet (ESRD) over hele verden, især i høj- og mellemindkomstlande. DN fører til glomerulær mesangial ekspansion; fortykkelsen af ​​basalmembranen; og, karakteristisk, progressionen af ​​nodulær glomerulosklerose på grund af glomerulær hyperfiltration [109].

The array of potential specific DN markers in the urine includes >10 proteiner (tabel 2), med øgede niveauer af vitamin D-bindende protein, calgranulin B, hæmopexin [71], zink- 2-glycoprotein [71,74], 408 N-bundne glycoproteiner [73], cystatin C, ubiquitin, -1-syre glycoprotein 1, pigmentepitel-afledt faktor [74], Clara-celleprotein CC16 [76] og fibronectin [110], samt nedsatte niveauer af transthyretin [71,74] og forskelligt ændrede niveauer af -1 mikroglobulin/bitumen-precursoren (AMBP) [71,74,75].

Betydelige stigninger i urinniveauerne af 1B-glycoprotein (7-fold), zinkholdigt 2-glycoprotein (5.9-fold), 2-HS-glycoprotein (4. 7-fold), vitamin D-bindende protein (4.8-fold), calgranulin B (3.9-fold), A1AT (2.9-fold) og hæmoexin (2.4-fold) adskilte pålideligt DN med makroalbuminuri fra DM uden albuminuri [71]. Omvendt et signifikant fald i transthyretin (4.3-fold), apolipoprotein A1 (3.2-fold), AMBP (1.6-fold) og retinolbindende plasmaprotein ( 1.52-fold) blev observeret i DN med makroalbuminuri [71]. Et modelstudie med udvalgte proteiner antydede betydningen af ​​cathepsin A, mucin 1, GM2-gangliosidaktivatoren, SPARC-lignende protein 1 og lysosomal sur phosphatase i den dårlige prognose for den tidlige udvikling af DN, såvel som i nyrefibrose [111 ]. En kombination af 408 N-bundne glycoproteiner, A1AT og ceruloplasmin viste sig at være i stand til at skelne mellem mikroalbuminuri og normoalbuminuri hos DN-patienter [73]. Urin haptoglobin og AMBP kan skelne mellem diabetespatienter med og uden DN [75]. Den øgede udskillelse af 15,8 kDa Clara-celleprotein CC16 viste sig at være forbundet med proksimal tubuli dysfunktion hos DM-patienter med mikro- eller makroalbuminuri sammenlignet med DM-patienter uden albuminuri og raske kontroller [76]. Niveauerne af osteopontin og fibronectin var også højere i DN sammenlignet med dem i DM, og stigninger i urin-neprilysin og VCAM-1 blev observeret efter losartanbehandling i DN [110].

En longitudinel undersøgelse af type 2 DM afslørede en stigning i urin transthyretin/albumin og Ig kappa C-kæderegionen inden for 0-5 år efter starten af ​​DM; udseendet af cystatin C og ubiquitin efter 5-10 år; og påvisning af -1-surt glycoprotein 1, apolipoprotein A1, AMBP, pigmentepitel-afledt faktor og zink -2-glycoprotein efter 10-20 år [74]. Den ikke-enzymatiske glykering af disse proteiner og deres peptider interfererer med normal tubulær reabsorption og kan føre til beskadigelse af de proksimale tubuli og direkte udskillelse af proteinerne i urinen.

Samlet set kan de førnævnte DN-markører afspejle processerne af tubulær atrofi og tubulointerstitiel fibrose, hvoraf mange er vigtige for DN-prognose. Zink- 2--glycoprotein, transthyretin og AMBP bør særligt bemærkes, da deres prognostiske betydning blev bekræftet i mindst to uafhængige undersøgelser [71,74,75].

7. Lupus nefritis

Lupus nefritis (LN) er en af ​​de mest almindelige og alvorlige komplikationer af systemisk lupus erythematosus og optræder normalt mindst 3-5 år efter sygdommens opståen. Mekanismerne for renal glomerulusskade kan findes i aflejring af immunkomplekser eller autoantistoffer med efterfølgende komplementaktivering [112]. LN fører til alvorlig nyreskade, der udvikler sig til nyresygdom i slutstadiet, hvis den ikke behandles tilstrækkeligt. Det vigtigste mål for LN-behandling er dynamisk at vurdere graden af ​​nyreskadeaktivitet, da de tilgængelige aktivitetsmarkører (daglig proteinuri, erytrocyturi, kompliment og antinukleære antistoffer) ikke er informative. LN-patienter skal i øjeblikket gennemgå flere nyrebiopsier for at overvåge LN-aktivitet under immunsuppressiv terapi for at bestemme, hvor LN-behandlingen skal fortsættes eller aflyses. I dette tilfælde er der behov for meget følsomme og specifikke LN-markører, der er i stand til at forudsige sygdomsforværring eller indikere utilstrækkelig effektivitet af terapien.

Kun nogle få potentielle urinproteinmarkører, der er specifikke for LN, kan noteres (tabel 2). Et par peptider, "3340" og "3980" (m/z), har gjort det muligt at differentiere en akut LN-tilstand fra LN-remission med 92 procent sensitivitet og 92 procent specificitet forud for ændringer i kliniske parametre (urinproteinet) /kreatininforhold, antistoffer mod DNA, hæmaturi, serumkreatinin osv.). Desuden var disse peptider i stand til at forudsige tidligt tilbagefald og remission [66].

Særlige fragmenter af hepcidin, sammen med fragmenter af A1AT og albumin, blev fundet at være mere signifikante end systemisk lupus erythematosus renal flare cyklus LN i en dynamisk undersøgelse af urinproteomet [67]. Den ændrede ekspression af hepcidin 20 kan være en markør for renal flflare, hvorimod en stigning i hepcidin 25 efter behandling kunne bruges til at estimere effektiviteten af ​​behandlingen [67].

Klassifikatoren baseret på 172 peptider differentierede pålideligt 92 LN-tilfælde fra den generelle CKD-gruppe (1180 patienter) og identificerede proteinet S100-A9 som en anden specifik LN-markør, hvis øgede niveau blev fundet at være afgørende for LN-differentiering i kombination med øgede niveauer af kollagenpeptider og uromodulin, samt nedsatte niveauer af clusterin, -2-mikroglobulin og -2-HS-glycoprotein [54].

-1-Antichymotrypsin (SERPINA3) er en anden potentiel specifik LN-markør i urin og den eneste LN-markør, hvis betydning blev bekræftet i to uafhængige undersøgelser [68,69]. Sammen med haptoglobin og retinolbindende protein blev SEPINA3 signifikant øget i aktivt LN sammenlignet med inaktivt LN [68]. Desuden viste SERPINA3 en moderat positiv korrelation med LN histologisk aktivitet, hvilket blev bekræftet via immunhistokemi [69].

Generelt gør de beskrevne LN-markører det muligt at vurdere sygdommens aktivitet og akkumulering af fibrose i nyrerne, hvilket er meget vigtigt i klinisk praksis ved behandling af patienter. De øgede niveauer af nogle proteiner kan tyde på tubulær dysfunktion under den akutte form af sygdommen [68].

Spørg om mere: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501