Uræmiske toksiner og proteinbundne terapier i AKI og CKD: Aktuelle beviser Ⅲ
Jun 06, 2024
6. Det opståede koncept for fjernelse af PBUT'er efter AKI
6.1. PBUT'er
Adsorbent Af ekstrarenal oprindelse fører dysfunktion af målorganer, herunder hjerte, lunge, lever, skeletmuskulatur eller mave-tarmkanalen til en metabolisk ubalance ved øget dannelse, ændring af metabolisme, nedsat udskillelse eller øget intestinal absorption af uremiske toksiner i organrum. Derfor er det rimeligt at antage, at akkumulering af uremiske toksiner i AKI svarer til dem i CKD-spektret, men kan forekomme med en accelereret hastighed. Imidlertid forblev virkningen af uremiske toksiner på nyreprogression efter AKI-fornærmelse ukendt og fortjente yderligere forskning. For nylig er behandlingen af uremisk toksinadsorbent AST-120 (Kremezin) hos CKD-patienter blevet godkendt i Japan, Korea og Filippinerne [72]. AST-120 er en sfærisk adsorptiv kulstofpartikel med adskillige porer i stand til at fjerne visse sure og basiske organiske forbindelser, især for proteinbundne uremiske toksiner: IS og PCS. Forstadiet til IS, indol, absorberes i tarmene af AST- 120, som nedsætter dannelsen af IS fra levermetabolisme. Hidtil har undersøgelser understøttet virkningerne af AST-120 på nyreresultater og forsinker påbegyndelsen af dialyse hos patienter med CKD i fremskreden stadium. På trods af det positive resultat for at forsinke CKD-progression i flere små kliniske forsøg, er der stadig ingen rapporter, der utvetydigt viser forbedringen af hårde renale endepunkter [73]. I øjeblikket er begrebet uremiske toksiners tidlige eliminering blevet foreslået i flere undersøgelser. Chen et al. fandt, at oralt indtag af AST-120 kan lindre IS-akkumulering-induceret nyrefibrose og ER-stress i en to-trins IRI-model [32]. Shen et al. viste, at AST-120-administrationen i en muse IRI-model forbedrede hjertedysfunktion gennem IS-medieret NF-κB/ICAM-1 proinflammatorisk signalering og apoptose (tabel 1) [74].
ØKOLOGISKE URTER TIL NYRESUNDHED
6.2. Probiotiske kosttilskud
De sundhedsmæssige fordele ved probiotikatilskud har fanget verdensomspændende opmærksomhed [75], især for CKD-befolkningen. Mange kliniske forsøg viser lovende resultater i forebyggelsen af nedsat nyrefunktion og PBUT-akkumulering i CKD-kohorter [76-78]. Der er dog kun én igangværende fase 3 klinisk undersøgelse for at undersøge effekten af probiotiske kosttilskud hos sepsis-inducerede AKI-patienter (NCT03877081) og én forskningsartikel, der anvendte probiotiske kosttilskud i en AKI-rottemodel. Lee et al. påvist, at tilskud med probiotikummet Lactobacillus salivarius: BP121 kan beskytte mod cisplatin-induceret AKI gennem forbedring af nyrefunktionsparametrene BUN og sCr og reduktion af serum IS og PCS-dannelse i cirkulationen (tabel 1) [79].
Desuden hæmmede BP121-tilskuddet også cisplatin-induceret inflammation, oxidativt stress, apoptose og modulering af tarmmiljøet.
6.3. Albuminbindende fortrænger
Egenskaben ved proteinbinding af uremiske toksiner gør det vanskeligt for dem at passere gennem hæmodialysemembraner [80]. For at løse dette problem har Madero et al. demonstrerede en ny strategi til at forbedre PBUT'ers fjernelseseffektivitet under hæmodialyse gennem forbehandling med ibuprofen - en albuminbindende konkurrent (tabel 1) [81]. Ideen kommer fra undersøgelser, der indikerer, at albuminbindingsstedet for IS og PCS kan erstattes af ibuprofen in vitro og ex vivo [82,83]. Det skal bemærkes, at dette ikke nødvendigvis er en sikker mulighed, da NSAID'er bør undgås hos ESRD-patienter i dialyse. Det er dog et interessant forslag, som bør udforskes yderligere af sikrere albumin-bindende konkurrenter. For nylig har Li et al. påførte salvianolic syrer, en albumin-bindende konkurrent ekstraheret fra Salvia miltiorrhiza (Danshen) [84], frigørende den frie form af IS og PCS fra albuminbinding, som gav overlegen PBUTs clearance-effektivitet end konventionel hæmodialyse [85]. Desuden er salvianolsyrer velkendte for deres antioxidative aktivitet. Derfor ville det være en egnet og sikker PBUT-bindende fortrænger til yderligere undersøgelse. På trods af den terapeutiske fordel ved PBUT'er-bindende fortrængningsmidler i CKD, der stadig skal bestemmes, viser et voksende antal af PBUT's-bindende fortrængningsmidler lovende terapeutiske strategier til PBUT-fjernelse.
6.4. SULT-hæmmere
Sulfotransferase (SULT) er et leverenzym, der er ansvarlig for den xenobiotiske afgiftningsproces, kendt som fase II-konjugeringsproceduren, der overfører en sulfonatgruppe til substratet for at generere hydrofile produkter til urinudskillelse [86]. Den hepatiske fase II-biotransformation spiller også en kritisk rolle i IS- og PCS-dannelsen i leveren [87]. Derfor har Saito et al. identificerede SULT-hæmmerne-Quercetin, Meclofenamate og Resveratrol, som var fytokemiske polyphenoler ekstraheret fra kinesisk medicin for at forhindre nyreskade IS, PCS-dannelse i en AKI-rottemodel (tabel 1) [88-90].
7. Konklusioner
AKI kan påvise et kontinuum, mens initial nyreskade kan føre til nyreskade og i sidste ende resultere i CKD og fremtidig ESRD-udvikling [4]. Da AKI er en risikofaktor for CKD-udvikling, og når den først går videre til CKD-stadiet, er den næppe reversibel. Derfor er eliminering af risikofaktorerne for udvikling af nyresygdomme i gang i mange undersøgelser. Desuden har konceptet om den forringende effekt af PBUT'er ikke været begrænset til CKD-scenariet. Undersøgelser i både dyremodeller og AKI-patienter er blevet identificeret med øgede serum-IS og PCS-niveauer. Desuden er flere potentielle terapeutiske strategier blevet identificeret, der retter sig mod fjernelse af PBUT-precursorer eller forhindrer deres syntese i det tidlige stadium af AKI (figur 2). Der er dog stadig et behov for mere evidens til at understøtte fordelen ved tidlig fjernelse af PBUT'er for at accelerere relevant klinisk forsøgsprogression i denne kohorte.
Figur 2. Sammenfatning af underliggende mekanismer for PBUT-akkumulering, uønskede resultater og potentielle terapeutiske indgreb. Efter at have lidt af AKI opstår der akut tubulær nekrose i RTEC'er, hvilket fører til tab af PBUT-transportører OAT1/3-ekspression og svækkelse af sekretorisk funktion. PBUT-precursor-producerende bakterier blev også fundet at være øget efter AKI og forårsagede indol- og p-cresol-syntese. Vedligeholdelse af PPBUT-akkumulering i kredsløbet accelererer risikoen for kronisk nyreinsufficiens, hjertesvigt, lungeskade og fremskridt i vaskulær sygdom. For at forhindre PBUT-akkumulering-inducerede uønskede resultater, er udviklinger og indgreb, såsom den orale kuladsorbent, probiotiske kosttilskud og administration af SULT-hæmmere blevet undersøgt in vivo-studier
Forkortelser
Referencer
1. Bedford, M.; Farmer, C.; Levin, A.; Ali, T.; Stevens, P. Akut nyreskade og CKD: Kylling eller æg? Er. J. Kidney Dis. 2012, 59, 485-491. [CrossRef] [PubMed]
2. James, MT; Grams, ME; Woodward, M.; Elley, CR; Green, JA; Wheeler, DC; de Jong, P.; Gansevoort, RT; Levey, AS; Warnock, DG; et al. En meta-analyse af sammenslutningen af estimeret GFR, albuminuri, diabetes mellitus og hypertension med akut nyreskade. Er. J. Kidney Dis. 2015, 66, 602-612. [CrossRef] [PubMed] 3. Lameire, NH; Levin, A.; Kellum, JA; Cheung, M.; Jadoul, M.; Winkelmayer, WC; Stevens, PE Harmonisering af akut og kronisk nyresygdom definition og klassificering: Rapport om en nyresygdom: Forbedring af globale resultater (KDIGO) konsensuskonference. Nyre Int. 2021, 100, 516-526. [CrossRef] [PubMed]
4. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ZA; Ortiz, A.; Sarafidis, P.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jager, KJ; et al. Den systemiske karakter af CKD. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 344-358. [CrossRef] [PubMed]
5. Koyner, JL; Cerdá, J.; Goldstein, SL; Jaber, BL; Liu, KD; Shea, JA; Faubel, S. Den daglige byrde af akut nyreskade: En undersøgelse af amerikanske nefrologer på World Kidney Day. Er. J. Kidney Dis. 2014, 64, 394-401. [CrossRef]
6. Waikar, SS; Liu, KD; Chertow, GM Diagnose, epidemiologi og udfald af akut nyreskade. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 844–861. [CrossRef] [PubMed] 7. Linder, A.; Fjell, C.; Levin, A.; Walley, KR; Russell, JA; Boyd, JH Små akutte stigninger i serumkreatinin er forbundet med nedsat langtidsoverlevelse hos kritisk syge. Er. J. Respir. Crit. Care Med. 2014, 189, 1075-1081. [CrossRef] 8. Doyle, JF; Forni, LG Akut nyreskade: Kortsigtede og langsigtede virkninger. Crit. Care 2016, 20, 188. [CrossRef]
9. Coca, SG; Yusuf, B.; Shlipak, MG; Garg, AX; Parikh, CR Langsigtet risiko for dødelighed og andre ugunstige resultater efter akut nyreskade: En systematisk gennemgang og meta-analyse. Er. J. Kidney Dis. 2009, 53, 961-973. [CrossRef] 10. Saran, R.; Li, Y.; Robinson, B.; Abbott, KC; Agodoa, LY; Ayanian, J.; Bragg-Gresham, J.; Balakrishnan, R.; Chen, JL; Cope, E.; et al. US Renal Data System 2015 årlige datarapport: Epidemiology of Kidney Disease i USA. Er. J. Kidney Dis. 2016, 67, A7-A8. [CrossRef]
11. Vaidya, VS; Ferguson, MA; Bonventre, JV Biomarkører for akut nyreskade. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 463-493. [CrossRef] [PubMed]
12. Urbschat, A.; Obermüller, N.; Haferkamp, A. Biomarkører for nyreskade. Biomarkører 2011, 16 (Suppl. S1), S22–S30. [CrossRef] [PubMed]
13. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sun, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-Cresylsulfat og indoxylsulfat forudsiger progression af kronisk nyresygdom. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2011, 26, 938-947. [CrossRef]
14. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Y.; Ma, S.; Yang, T.; Shi, P.; Zhu, Q.; Xie, Y.; Ma, S.; Zhang, Q.; et al. Serumindoxylsulfat er forbundet med dødelighed ved hospitalserhvervet akut nyreskade: En prospektiv kohorteundersøgelse. BMC Nephrol. 2019, 20, 57. [CrossRef]
15. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Gennemgang af uremiske toksiner: Klassificering, koncentration og interindividuel variabilitet. Nyre Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef] [PubMed]
16. Vanholder, R.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Cohen, G.; Glorieux, G.; Jankowski, J. En bænk-til-seng visning af uremiske toksiner. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, 863–870. [CrossRef] [PubMed]
17. Gowda, S.; Desai, PB; Kulkarni, SS; Hull, VV; Math, AA; Vernekar, SN Markører af nyrefunktionstests. N. Am. J. Med. Sci. 2010, 2, 170-173.
