Toll-lignende receptorrespons på hepatitis B-virusinfektion og potentialet for TLR-agonister som immunmodulatorer til behandling af kronisk hepatitis B: en oversigt, del 1

Abstrakt:

Kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion er fortsat et stort globalt sundhedsproblem. Sygdommens immunopatologi, især samspillet mellem HBV og værts medfødte immunitet, er dårligt forstået. Desuden har inkonsekvent litteratur om HBV og værts medfødt immunitet ført til kontroverser. Men for nylig har der været en stigning i antallet af undersøgelser, der har fremhævet sammenhængen mellem medfødte immunresponser, herunder Toll-lignende receptorer (TLR'er) og kronisk HBV-infektion.

TLR'er er de vigtigste sansemolekyler, der detekterer patogen-associerede molekylære mønstre og regulerer induktionen af ​​pro- og anti-inflammatoriske cytokiner, og derved former adaptiv immunitet. Undertrykkelsen af ​​TLR-respons er blevet rapporteret hos patienter med kronisk hepatitis B (CHB) såvel som i andre modeller, herunder spidsmus, hvilket tyder på en sammenhæng mellem TLR-respons i HBV-kronicitet. Derudover er TLR-agonister blevet rapporteret at forbedre værtens medfødte immunrespons mod HBV-infektion, hvilket fremhæver potentialet af disse agonister som immunmodulatorer til at forbedre CHB-behandling. I denne undersøgelse diskuterer vi den nuværende forståelse af værtens medfødte immunresponser under HBV-infektion, især med fokus på TLR-responset og TLR-agonister som immunmodulatorer.

Kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion kan påvirke immunsystemet. HBV-infektion undertrykker immunsystemets reaktion på virussen, hvilket resulterer i kronisk infektion.

Hos patienter med kronisk hepatitis B er immuniteten undertrykt. Dette skyldes virusets angreb på immunceller og den inflammatoriske reaktion forårsaget af infektionen. Patientens immunsystem er muligvis ikke i stand til at reagere effektivt på virussen, hvilket får virussen til at fortsætte i kroppen.

Med hensyn til behandling kan immunmodifikatorer øge patienternes immunitet og hjælpe dem med at fjerne virussen. Disse lægemidler kan dog også forårsage et overaktivt immunsystem, hvilket kan føre til autoimmune sygdomme.

Som konklusion er der et komplekst samspil mellem kronisk HBV-infektion og immunitet. Terapeutiske strategier til at bremse viral replikation og øge immuniteten bør kombineres med individualiseret behandling for at opnå den bedste terapeutiske effekt. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche har effekten af ​​at forbedre immuniteten betydeligt. Kødaske indeholder forskellige biologisk aktive komponenter, såsom polysaccharider, to svampe, Huang Li osv. Disse ingredienser kan stimulere kød. Forskellige typer af celler i immunsystemet øger deres immunaktivitet.

Klik cistanche tubulosa fordele

Nøgleord:

hepatitis B-virus; kronisk; infektion; afgiftslignende receptor; TLR-agonister.

1. Introduktion

Hepatitis B virus (HBV) infektion, som forårsager kronisk hepatitis, levercirrhose og hepatocellulært karcinom (HCC), er fortsat et stort globalt sundhedsproblem på trods af tilgængeligheden af ​​en effektiv forebyggende vaccine mod HBV [1,2]. Ifølge et nyligt estimat blev 296 millioner mennesker ramt af kronisk HBV-infektion i 2019, med årlige 1,5 millioner nye infektioner [3]. Den nuværende behandling involverer administration af pegyleret interferon alfa (Peg-IFN-) og nucleus (t)ide analoger (NA'er), herunder tre nukleosidanaloger (lamivudin, entecavir og telbivudin) og tre nukleotidanaloger (adefovir, tenofovirdisoproxil og tenofoviralafenamid). Disse lægemidler kan dog kun undertrykke HBV-replikation; de kan ikke eliminere HBV-infektion, mest på grund af den vedvarende natur af det kovalent lukkede cirkulære DNA (cccDNA) og/eller integreret HBV-DNA i hepatocytter [4].

HBV er et indkapslet, cirkulært og delvist dobbeltstrenget afslappet cirkulært DNA (cDNA) virus [5]. HBV tilhører familien Hepadnaviridae, som indeholder et genom på ca. 3,2 kb med fire overlappende åbne læserammer, der koder for syv proteiner, inklusive polymerase, kerne, pre-core, tre kappe/overfladeproteiner (stor, mellem og lille), og X-protein [6-8]. Konvolut- og kerneproteinerne er strukturelle proteiner, hvorimod X og polymerase er ikke-strukturelle proteiner [8]. Natriumtaurocholat co-transporterende polypeptid (NTCP) er blevet påvist som en indgangsreceptor for HBV [9], og interaktionen er værtsspecifik [10]. En kompleks række af hændelser opstår mellem en virus og værtens immunsystem, som bestemmer resultatet af infektionen [11].

Tilsvarende afhænger resultatet af HBV-infektion i høj grad af virus-vært-interaktionerne, hvor infektionen hos 95 procent af de immunkompetente voksne er ryddet op, men hos over 90 procent af de inficerede nyfødte fejler dette, og de udvikler kronisk infektion [12,13 ]. Kronisk HBV-infektion påvises ved kontinuerlig ekspression af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) i mindst 6 måneder efter den første infektion. Der er inkonsistente data om HBV-værtsinteraktioner, især medfødte immunresponser. For eksempel manglen på medfødt immunrespons, herunder induktion af interferoner (IFN'er) og IFN-stimulerede gener (ISG'er), hos akutte HBV-inficerede chimpanser [14], skovmorsemodellen for HBV-infektion [15] og patienter med HBV-infektion [15] 16] fremhæver HBV som en stealth-virus. En nylig undersøgelse viste, at HBV forbliver usynlig for mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er) [17], hvilket kunne skyldes HBV-proteiners evne til at hæmme eller undgå værtens medfødte immunsystem [18-22]. Især i vores tidligere undersøgelse observerede vi en signifikant undertrykkelse af interferon regulatorisk faktor 7 (IRF-7) og ISG15, samt ingen stigning i IFN-produktion på 1- eller 3-dage post-infektion i spidsmusmodellen [23], hvilket tydede på hæmningen af ​​medfødt immunrespons på et tidligt stadium af infektion i denne model.

Det er dog normalt vanskeligt at identificere det nøjagtige tidspunkt for initial infektion af værten, hvilket gør det vanskeligt at karakterisere de tidlige stadier af HBV-infektion. Desuden forbliver forskellene i medfødt immunrespons, som kan skyldes forskellene i HBV-genotype, infektionstilstand eller værtsgenetik, stort set udefinerede. Ikke desto mindre har adskillige nyere undersøgelser indikeret sensing af HBV af PRR'er, herunder Toll-lignende receptorer (TLR'er) [24,25]. Det medfødte immunrespons spiller en vigtig rolle som den første linje i immunforsvaret mod mange virusinfektioner [26]. TLR'er, en retinsyre-inducerbar gen I (RIG-I)-lignende receptorer (RLR'er), nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD)-lignende receptorer (NLR'er) og C-type lectinreceptorer spiller en væsentlig rolle i sansning af de invaderende patogener , herunder vira, og initiering af et medfødt immunrespons. Dette fører til syntesen af ​​IFN'er og cytokiner gennem flere forskellige signalveje, hvorved infektion begrænses og adaptive immunresponser fremmes [27,28].

Selvom adaptiv immunitets rolle i at kontrollere HBV-infektion er veldokumenteret, er den medfødte immunitets rolle i denne henseende endnu ikke i vid udstrækning udforsket [18]. Desuden mangler mekanismerne bag HBV-specifikke immunresponser [29] at blive undersøgt, hvilket kan bane vejen for udviklingen af ​​nye strategier til behandling af kronisk HBV-infektion. TLR'er er evolutionært bevarede nøglemolekyler af medfødt immunitet, som er involveret i tidlig påvisning af invaderende mikroorganismer ved at fornemme patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) [30-32]. TLR'er er type I transmembranproteiner, der indeholder tre domæner: et ekstracellulært leucinrigt gentagelsesdomæne, der genkender specifikke PAMP'er, et enkelt transmembrandomæne og et intracellulært Toll-interleukin 1-receptordomæne, der kræves til nedstrøms signaltransduktion [33,34]. TLR-signalering er involveret i reguleringen af ​​både pro- og antiinflammatoriske cytokiner og forbinder tidlig medfødt og adaptiv immunitet [35]. Adskillige undersøgelser har indikeret sammenhængen mellem TLR-medieret signalering med antivirale mekanismer og undertrykkelse af HBV-replikation [36,37], såvel som TLR-responsundertrykkelse med HBV-persistens [38].

Derfor kan aktivering af medfødt immunrespons af TLR-agonister spille en væsentlig rolle i at modulere resultatet af kronisk HBV-infektion. Desuden er TLR'er vigtige udløsende molekyler til at aktivere trænet immunitet og kan bruges som vaccineadjuvanser [39-42]. I en tidligere undersøgelse blev fænomenet trænet immunitet hos nyfødte spædbørn af HBV-inficerede mødre rapporteret [43]. Således kunne brugen af ​​TLR-agonister som HBV-specifikke terapeutika/vacciner undersøges for at øge immunresponset mod kroniske infektioner. I denne undersøgelse har vi diskuteret vores nuværende forståelse af HBV-vært-interaktioner ved at fokusere på TLR-HBV-interaktioner under kroniske infektioner i humane og dyremodeller. Derudover har vi også behandlet det immunmodulerende potentiale af TLR-agonister til forbedring af værtens medfødte immunrespons under kronisk HBV-infektion.

2. TLR-respons på HBV-infektion

Selvom medfødt immunrespons i den tidlige fase af HBV-infektion anses for at være ubetydelig, har et stigende antal undersøgelser indikeret, at HBV-infektion modulerer medfødte immunresponser, herunder TLR-respons [38]. HBV har et begrænset værtsområde, der naturligt inficerer mennesker og chimpanser, og til en vis grad spidsmus [44-46], hvilket også begrænser den tidlige immunresponsundersøgelse af HBV-infektion. I et tidligere studie har Isogawa et al. rapporterede induktionen af ​​IFN-/ i leveren af ​​HBV-transgene mus inden for 24 timer efter en enkelt intravenøs injektion af TLR3-, 4-, 5-, 7- og 9-agonister, hvilket inhiberede HBV-replikation [37], hvilket tyder på anti-HBV-rollen af disse TLR'er. TLR-medieret kontrol af HBV-replikation ved hjælp af TLR-agonister er også blevet påvist i ikke-parenkymale leverceller hos mus [47].

Markant lav ekspression af TLR-transkripter, inklusive TLR1, 2, 4 og 6, blev observeret i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) opnået fra patienter med kronisk hepatitis B (CHB). Cellerne viste også et svækket cytokinrespons efter stimulering med TLR2- og TLR4-agonister, hvilket korrelerede med plasma-HBsAg-niveauet hos patienterne [48], hvilket tyder på en mulig interaktion mellem HBsAg og TLR-signalering. En anden undersøgelse viste, at efter stimulering med ligander for TLR2, TLR3 og TLR9 på PBMC'er opnået fra børn med kronisk HBV-infektion, var der en stigning i produktionen af ​​IL-6, CCL3 og CXCL10 [49], hvilket indikerer induktion af TLR-medieret inflammatorisk respons.

Ved stimulering med ligander for TLR2, TLR3 og TLR4 viste PBMC'erne fra børn med CHB imidlertid en signifikant lavere IFN-produktion end hos dem fra raske børn [49], hvilket tyder på et undertrykt IFN-respons. En signifikant nedsat ekspression af TLR-signalmolekyler, herunder IRAK4, TRAF3 og IRF7, blev fundet i PBMC'er fra patienter med CHB sammenlignet med dem hos raske kontroller [50], hvilket tyder på et svækket immunrespons ved kronisk HBV-infektion. Genetiske variationer i TLR3-genet viste sig at påvirke resultatet af HBV-infektion [51,52], hvilket fremhæver involveringen af ​​TLR3. Nedsat ekspression af både TLR7 mRNA og protein blev observeret i PBMC'er opnået fra patienter med CHB sammenlignet med raske kontroller; dog blev en nedsat TLR9-mRNA-ekspression, men et øget TLR9-proteinniveau observeret hos patienter med CHB, som korrelerede med deres serum HBV-DNA, hvilket tyder på en mulig sammenhæng mellem TLR9-proteinekspression og HBV-replikation [53]. I en anden undersøgelse blev ekspressionen af ​​både TLR9 mRNA og protein fundet at være nedreguleret i PBMC'er fra patienter med CHB [54], hvilket fremhæver sammenhængen mellem TLR9 og HBV-infektion.

En tidligere undersøgelse rapporterede en sænket produktion af IFN- af pDC'er fra patienter med CHB, som var som reaktion på loxoribin, en ligand for TLR7, og CpG ODN, en ligand for TLR9 [55]. Desuden har adskillige undersøgelser rapporteret en omvendt korrelation mellem antallet af pDC'er og ekspressionen af ​​TLR9 i pDC'er med serum HBV-belastningen [55,56], hvilket tyder på den antivirale rolle af TLR9 i HBV-infektion. En tidligere undersøgelse rapporterede undertrykkelsen af ​​TLR9-induceret IFN-produktion af plasmacytoide DC'er opnået fra HBeAg-positive patienter med CHB [57]. Derudover indikerede en nylig undersøgelse den prædiktive værdi af pDC'er og TLR9 hos HBeAg-positive patienter med CHB; efter IFN-behandling var pDC-medieret ekspression af bloddendritisk celleantigen 2 (BDCA-2) og ekspression af immunoglobulin-lignende transkript 7 (ILT7) og TLR9 mRNA signifikant øget i responsgruppen sammenlignet med den i ikke-responderende gruppe [58].

I lighed med patienter med CHB afslørede den transkriptomiske analyse af skovmorsmodellen af ​​CHB også et begrænset intrahepatisk type I IFN-respons [59]. I skovmorsmodellen for kronisk hepatitis blev en undertrykkende tendens til TLR-ekspression rapporteret i hepatocytterne sammenlignet med den hos raske dyr, hvilket tyder på en svækkelse af det medfødte immunrespons ved kronisk infektion [60]. En nylig undersøgelse indikerede imidlertid TLR2's rolle i opløsningen af ​​HBV-infektion i en skovmorsemodel af hepatitis [61]. I vores tidligere undersøgelse fandt vi signifikant undertrykkelse af IFN-respons 31 uger efter infektion i spidsmusmodellen [62], hvilket kunne have bidraget til kroniciteten.

Desuden blev TLR3 ikke induceret, og TLR9 blev undertrykt [62]. Navnlig rapporterede en tidligere undersøgelse også nedsat ekspression af TLR9 i perifer CD14 plus monocytter indsamlet fra patienter med CHB [63]. Selvom mekanismen forbliver ukendt, rapporterede en tidligere undersøgelse, at respondere på pegyleret IFN og dem under ETV-behandling viste genoprettelse af TLR9-ekspression, hvilket tyder på rollen af ​​TLR9 i HBV-hæmning [63]. Tilsvarende viste en tidligere undersøgelse en reduktion i TLR3-ekspression i PBMC'er og leverceller fra patienter med CHB sammenlignet med raske kontroller, som blev genoprettet ved IFN-terapi, hvilket tyder på rollen af ​​TLR3 i HBV-hæmning [64]. TLR2 og 4 kan hæmme HBV-replikation på en IFN-uafhængig måde ved at aktivere MAPK- og PI-3 K/Akt-veje i hepatocytter [36]. Navnlig viste en nylig undersøgelse sansning af HBV og induktion af anti-HBV-immunrespons gennem TLR2-signalering efter infektion i primære humane hepatocytter (PHH) [25], en verificeret in vitro-model af HBV-infektion [65]. Undertrykt ekspression af TLR2 er blevet observeret i kroniske HBV-infektioner [66,67], med signifikant nedsat ekspression af TNF- og IL-6-produktion [66].

Derudover viste en nylig undersøgelse sammenhængen mellem TLR2 i reguleringen af ​​T-hjælper 17 (Th17) cellerespons i HBV-infektion [68]. Ved at bruge HBV-musemodellen har andre nyere undersøgelser vist rollen af ​​TLR-signalering i at forbedre HBV-specifikke CD8 plus T-celle-responser, som kontrollerer infektionen [25,69]. En anden undersøgelse rapporterede en reduceret ekspression af TLR7 i HBV-replikerende HepG2.2.15-celler og leverbiopsiprøver fra patienter med CHB; et omvendt forhold mellem HBV-DNA-belastning og TLR7-ekspression i biopsiprøver blev observeret [70], hvilket fremhæver den antivirale rolle af TLR7 i HBV-infektion, hvilket yderligere blev bekræftet af undertrykkelsen af ​​HBV-replikation i HepG2.2.15-celler af TLR7-agonist, R837 [ 70]. Hos HBV-transgene mus blev mættede fedtsyrer (SFA'er), potentielle ligander for TLR4, vist at accelerere TLR4-signalering, som hæmmede HBV-replikation i CHB-infektion med ikke-alkoholisk fedtleversygdom [71], hvilket tyder på en antiviral rolle af TLR4 mod HBV-infektion. Rollen af ​​det medfødte immunrespons ved inhibering af HBV-replikation er også blevet vist i en HBV hydrodynamisk musemodel, hvor en intraperitoneal podning af STING-agonist, 5,6-dimethylxanthenon-4-eddikesyre (DMXAA), inducerede type I IFN'er, der reducerede HBV DNA-replikationsmellemprodukter i museleverne [72].

I musehepatocytter, der understøtter HBV-replikation, reducerede aktiveringen af ​​STING med enten cGAMP eller STING-agonist det virale DNA signifikant på en STING- og Janus-kinase-1-afhængig måde [73]. Samlet set tyder disse fund på, at medfødt immunitet spiller en væsentlig rolle i inhiberingen af ​​HBV-replikation; der er dog behov for yderligere undersøgelser for at udforske mekanismerne. Interaktionen mellem TLR'er i forskellige modeller af HBV-infektion er vist i figur 1 (figur 1A-F), hvilket antyder den afgørende rolle af TLR-respons i inhibering af HBV-infektion. I denne henseende har vi også vist associationen af ​​TLR'er med andre molekyler, herunder IRAK4, TRAF3 og IRF7 i induktionen af ​​IL-6, CCL3 og CXCL10 [36,49,74] (Figur 1G). Derfor er en korrekt forståelse af TLR-responser i HBV-infektion afgørende for vellykkede terapeutiske eller forebyggende indgreb. Potentialet af TLR-agonister, især agonister for TLR7, 8 og 9, er også under undersøgelse i adskillige kliniske forsøg, som virker lovende som immunmodulatorer til at forbedre værtens immunrespons [74], vil blive diskuteret i den senere del af undersøgelsen.

Figur 1. En oversigt over TLR-respons i forskellige modeller af HBV-infektion. (A) Undertrykkelse af TLR'er og dets adapterkomponenter hos patienter med kronisk HBV-infektion. (B) Restaurering og anti-HBV-respons af TLR'er hos patienter med kronisk HBV-infektion efter Peg-IFN- eller ETV-terapi. (C) Induktion af TLR-responser ved at bruge TLR-agonister og inhibering af HBV-replikation i HBV-transgene mus. (D) Inhibering af HBV af TLR2 og nedstrøms signalkomponenter i HBV-inficerede primære humane hepatocytter (PHH). (E) Anti-HBV-respons af TLR2 og TLR3 efter brug af TLR1/2- og TLR3-agonister i HBV-inficeret PHH. (F) Undertrykkelse af TLR9-ekspression og nedstrøms cytokin under kronisk HBV-infektion i spidsmusmodel. (G) Tegneserie, der viser forholdet mellem TLR'er og andre signalmolekyler, herunder IRAK4, TRAF3 og IRF7 i induktionen af ​​IL-6, TNF-, CCL3 og CXCL10. Efter aktivering af TLR'er af respektive TLR-ligander, adaptermolekyler figur 1.

En oversigt over TLR-respons i forskellige modeller af HBV-infektion. (A) Undertrykkelse af TLR'er og dets adapterkomponenter hos patienter med kronisk HBV-infektion. (B) Restaurering og anti-HBV-respons af TLR'er hos patienter med kronisk HBV-infektion efter Peg-IFN- eller ETV-terapi. (C) Induktion af TLR-responser ved at bruge TLR-agonister og inhibering af HBV-replikation i HBV-transgene mus. (D) Inhibering af HBV af TLR2 og nedstrøms signalkomponenter i HBV-inficerede primære humane hepatocytter (PHH). (E) Anti-HBV-respons af TLR2 og TLR3 efter brug af TLR1/2- og TLR3-agonister i HBV-inficeret PHH. (F) Undertrykkelse af TLR9-ekspression og nedstrøms cytokin under kronisk HBV-infektion i spidsmusmodel. (G) Tegneserie, der viser forholdet mellem TLR'er og andre signalmolekyler, herunder IRAK4, TRAF3 og IRF7 i induktionen af ​​IL-6, TNF-, CCL3 og CXCL10. Ved aktivering af TLR'er af respektive TLR-ligander rekrutteres adaptermolekyler, og gennem nedstrøms signalveje aktiveres og produceres proinflammatoriske cytokiner, kemokiner, IFN'er og ISG'er.

For more information:1950477648nn@gmail.com