Tocilizumab bevarer nyrefunktionen hos patienter med reumatoid arthritis

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tocilizumab bevarer nyrefunktionen ved reumatoid arthritis med AA amyloidose og nyresygdom i slutstadiet: To case-rapporter

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki og Yoshifumi Ubara

Introduktion

Sekundær AA amyloidose er en alvorlig komplikation, der opstår hos patienter med en lang historie medrheumatoid arthritis(RA) og er karakteriseret ved ekstracellulær aflejring af fibriller sammensat af serumamyloid A-protein (SAA). Målorganer for amyloidaflejring i AA-amyloidose omfatter nyrerne, mave-tarmkanalen og hjertet.Renalbiopsi udføres generelt til diagnosticering af AA amyloidose [1]. Sidentocilizumab, et humaniseret anti-interleukin (IL)-6-receptorantistof og tumornekrosefaktor(TNF)-hæmmere er blevet tilgængelige som standardbehandling for RA(rheumatoid arthritis), er AA amyloidose nu en sygdom, der kan behandles og forebygges [2].Tocilizumaber blevet rapporteret at fremme forsvinden af ​​gastrointestinal amyloid og markant forbedring af amyloid hjertesygdom samt opnå remission af RA(rheumatoid arthritis)[3], men effekten aftocilizumabpå nyrerne i AA amyloidose er ikke blevet rapporteret. Her rapporterer vi 2 patienter, hvor progression afnyredysfunktionblev forhindret efter igangsættelse aftocilizumabterapi.

Cistanchetubulosa forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

Caserapporter Case 1

I 2008 blev en 59-årig japansk kvinde indlagt til evaluering afnyresygdom. RA(rheumatoid arthritis)var blevet diagnosticeret på et andet hospital i 1972, da hun fik bilateral artropati i hænder, knæ, ankler og fødder. Behandlingen blev startet med en kombination af et guldpræparat og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), men var ikke effektiv. Prednisolon (PSL; 15 mg dagligt) og bucillamin (BUC; 200 mg dagligt) blev startet i 1987, men hendes sygdom forblev aktiv. Methotrexat (MTX; 5 mg daglig) blev startet i 1995, men blev afbrudt på grund af kvalme. I 2002 blev urinproteinet fundet positivt ved en dip-stick urintest, og BUC blev stoppet. Derefter blev behandlingen fortsat med PSL (5 mg/dag) og loxoprofen (50 mg/dag). Imidlertid steg proteinudskillelsen i urinen i 2007, og serumkreatinin (Cre) blev forhøjet til 1,96 mg/dL.

Ved indlæggelsen var patienten 154,2 cm høj og vejede 44,0kg med et blodtryk på 128/60 mmHg og en temperatur på 36,4 grader. Fysisk undersøgelse afslørede ingen abnormiteter i hjertet og lungerne. Ledene i hendes hænder, knæ, ankler og fødder viste bilateral hævelse og deformitet. Desuden var underekstremiteterne ødematøse. Hendes cervikale rygsøjle var ustabil, med fleksion, der forårsagede følelsesløshed i de øvre lemmer.

Laboratoriefundene var som følger: Serum Cre var 4,2 mg/dL, den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) var 9,3 mL/min/1,73 m³, C-reaktivt protein (CRP) var 0,9 mg/dL, og SAA var 43,2. Derudover var reumatoid faktor (RF) positiv ved 59 U/mL (normal:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">nyrebiopsi blev udført for at vurdere hendes nyresygdom.

Figur 1. Lysmikroskopiske fund af nyrebiopsiprøven i tilfælde 1. a: PAS-farvning; b: PAM-farve; c: Congo rød plet; d: AA amyloid; e: Congo rød plet; f: elektronmikroskopi.

Nyrebiopsi

Lysmikroskopisk undersøgelse af en biopsiprøve indeholdende 4 glomeruli afslørede global sklerose i alle 4. Der var alvorlig tubulær atrofi, og tubulointerstitiel fibrose optog -95 procent af helenyrecortex. Alle 4 glomeruli indeholdt multimodulære strukturer af amorft materiale med en PAM-positiv kant. Dette materiale var positivt for Congo-rødt og amyloid A, men var negativt for k- og λ-kæder, -2 mikro-globulin og transthyretin (figur 1). Elektronmikroskopi viste tilfældigt arrangerede fibriller, der målte 8-12 nm i diameter svarende til amyloidaflejringerne (figur 1f). AA amyloidose blev diagnosticeret ud fra disse fund. Ud over glomeruli blev amyloidaflejringer hovedsageligt observeret i de interlobulære arterievægge og tubulointerstitium (Figur le). Endoskopisk biopsi af maven, tolvfingertarmen og tyktarmen afslørede AA-positive aflejringer i de små arterier og væv i det submucosale lag (figur 2a).

cistanche bodybuilding

Klinisk kursus

PSL blev afbrudt, og administration af en opløselig tumornekrosefaktor(TNF)-receptorhæmmer (etanercept; 25 mg hver 2. uge) blev påbegyndt i maj 2008, men den var ikke effektiv. I september 2008 blev Cre øget til 6,0 mg/dL. Hun blev opereret for at forberede en arteriovenøs fistel til hæmodialyse. Etanercept blev seponeret, og et humaniseret anti-interleukin-6 receptor antistof(tocilizumab;8 mg/kg= 360 mg/måned) blev startet i februar 2009. Efter 3 måneder faldt hendes CRP til 0,0 mg/dL, og DAS28-CRP-såret var 2,12. Efter 2 årtocilizumabterapi blev proteinudskillelsen i urinen reduceret til 1,1 g/dag, og Cre var 4,0 mg/dL. Efterfølgende forblev Cre i området 4.5-5.0 mg/dL indtil 2. december017. Mens Cre steg til 7,1 mg/dL efter påbegyndelse af behandling med denosumab (et humant monoklonalt antistof, der binder til receptoraktivator af NFkB-ligand) for osteoporose i oktober 2018, forblev det på 7,0 mg/dL i juni 2019 (figur 3).

Gastroduodenal biopsi blev udført i maj 2013 og maj 2017. Ved begge lejligheder blev der ikke påvist amyloidaflejringer i de submucosale blodkar (figur 2b).

Tilfælde 2

I 2012 blev en 71-årig mand indlagt på vores hospital til evaluering afnyredysfunktion. RA(rheumatoid arthritis)var blevet diagnosticeret i 1982, da han udviklede artropati i de bilaterale hænder og fødder. Behandling blev startet med BUC og Salazar sulfapyridin (SSAP). I december 2009 blev MTX tilsat 4 mg ugentligt, men det blev afbrudt på grund af anæmi i januar 2010, og PSL (5 mg/dag) blev tilføjet fra februar 2010. Etanercept blev startet i december 2010, og behandling med abatacept (Fc) regionen af ​​immunoglobulin IgG1 fusioneret til det ekstracellulære domæne af cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4(CTLA-4)) blev påbegyndt i marts 2011. Efterfølgende blev hansnyrefunktionbegyndte at falde.

Ved indlæggelsen var han 167,1 cm høj og vejede 53,0 kg med et blodtryk på 115/83 mmHg og en temperatur på 36,9 grader. Ledene på begge hænder var hævede og deforme, og der var ødem i underekstremiteterne.

Laboratoriefund var som følger: Cre var 2,8 mg/dL, eGFR var 19,1 ml/min/1,73 m², CRP var 0.1 mg/dL, anti-CCP antistof var 59{{10 }},0 U/ml, og SAA var 16,5 ug/ml. Urinproteinudskillelsen var 0,06 g/dag, og urinsedimentet indeholdt<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Første nyrebiopsi

Lysmikroskopisk undersøgelse af ennyrebiopsiprøver indeholdende 25 glomeruli afslørede global sklerose hos 7. Tubulær atrofi var alvorlig, og tubulointerstitiel fibrose optog -80 procent af helenyrecortex. Amorfe aflejringer blev påvist i glomeruli, glomerulær vaskulær pol, inter-lobulære arterier og tubulointerstitiel region. Disse aflejringer var positive for Congo-rødt og amyloid A, men var negative gafler og λ-kæder, -2 mikroglobulin og transthyretin (figur 4). Biopsi af maven og tolvfingertarmen afslørede også AA-amyloidaflejringer i de små arterier og væv i det submucosale lag (figur 5a). Disse fund førte til diagnosen AA amyloidose.

Klinisk kursus

PSL blev nedtrappet til 2 mg/dag, og abatacept blev seponeret, menstocilizumabblev startet i august 2012. DAS28-CRP-score faldt til 1,5. PSL blev afbrudt i februar 2017. Cre faldt fra 2,82 til 2,5 mg/dL og forblev på 2,3 mg/dL i juni 2019 (figur 6) .

Anden nyrebiopsi

Sekundetnyrebiopsi blev udført i april 2014. Lysmikroskopisk undersøgelse af ennyreprøve, der indeholdt 36 glomeruli, afslørede global sklerose i 20. Tubulointerstitiel fibrose optog -80 procent af hele cortex. Amyloidaflejringer i glomeruli og små arterier var uændrede eller let øgede sammenlignet med den første biopsi. Gentagen gastroduodenal biopsi viste imidlertid et markant fald i amyloidaflejring (figur 5b).

cistanche bodybuilding

Diskussion

Okuda et al.[4] gennemgået 199 patienter, hos hvem AA amyloidose blev diagnosticeret fra den 2. januar 012 til den 2. december014. Den primære sygdom var reumatoid arthritis hos 60,3 procent, uklassificeret autoimmun sygdom hos 11,1 procent, malignitet hos 7,0 procent, inflammatorisk tarmsygdom hos 4,5 procent, kronisk infektion hos 4,5 procent og Castlemans sygdom hos 4,0 procent. Større kliniske manifestationer var moderatenyredysfunktionhos 46,2 procent, moderat proteinuri hos 30,7 procent og diarré hos 32,2 procent. Diagnosen blev stillet ved gastroduodenal slimhindebiopsi hos 66,3 procent, nyrebiopsi hos 22,1 procent, myokardiebiopsi hos 5,5 procent og abdominal fedtbiopsi hos 4,0 procent. Det er vigtigt at undertrykke produktionen af ​​SAA for at kontrollere AA-amyloidose. SAA produceres i leveren på grund af stimulering af pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6, TNF og IL-1, så det er ønskeligt at reducere niveauerne af sådanne cytokiner for at reducere SAA. Selvom SAA-niveauer reduceres af TNF-hæmmere og midler rettet mod CTLA-4, såsom abatacept, opnås normalisering ikke altid. På den anden side er det blevet rapporteret, at behandling med I-6-hæmmere kan normalisere SAA-niveauet hos de fleste patienter [2,5]. Blandt denyrelæsioner, der komplicerer RA(rheumatoid arthritis)rapporter om membranproliferativ glomerulonephritis, membranøs nefropati og AA-amyloidose er hyppige [6]. Hvad angår sammenhængen mellem -6 og histologisk nyreskade, har eksperimenter i mus vist, at I-6 fremmer glomerulær hypertrofi og mesangial proliferation [7]. Kuroda et al.[8] administrerede TNF-hæmmere til 14 patienter med AA amyloidose sekundært til RA (infliximab hos 10 patienter og etanercept hos 4 patienter) og rapporterede et fald i både CRP og SAA. Ni af de 14 patienter gennemgik gastrointestinal mucosal biopsi to gange og viste et fald i amyloidaflejring. Med hensyn tilnyrefunktion, blev forbedring af kreatininclearance (CCr) noteret hos 4 af de 14 patienter, mens den var uændret hos 5 patienter og viste forværring hos 3 patienter. Urinproteinudskillelsen var nedsat hos 3 ud af de 14 patienter, mens den var uændret hos 6 og øget hos 3. Derudover har Ishii et al. [9] rapporterede signifikant regression af gastriske og duodenale mucosale amyloidaflejringer inden for 4 måneder efter start af behandling med prednisolon og etanercept ved RA(rheumatoid arthritis)patienter, der havde AA amyloidose, og den antiinflammatoriske virkning af TNF-hæmmeren blev rapporteret at fremme regression af amyloidaflejringer. Derudover har Yamada et al. [10] rapporterede en RA(rheumatoid arthritis)patient med nefrotisk syndrom og AA amyloidose pånyrebiopsi, hos hvem proteinuri forbedredes dramatisk kort efter påbegyndelse aftocilizumab.

Der har således været rapporter om den kortsigtede forbedring afnyrefunktionog urinproteinudskillelse (tabel 1), men der har ikke været tidligere rapporter om vedligeholdelse af nyrefunktionen i en lang periode (1 l år og 7 år i vores 2 tilfælde). Hos 27 patienter med refraktær RA(rheumatoid arthritis)som allerede var blevet behandlet med mindst ét ​​biologisk præparat, Addimanda et al.[11] undersøgt forskellige parametre ved 3 måneder og 6 måneder efter starttocilizumabterapi. Sammenlignet med baseline fandt de reduktionen af ​​CRP RF, anti-CCP antistof, ESR og DAS28, og steroiddosen kunne også reduceres.Tocilizumaber også blevet rapporteret at være effektiv for patienter, der var resistente over for andre biologiske midler. Desuden har Courtesies et al.[12] evalueret urinproteinudskillelse, GFR og dentocilizumabfortsættelsesrate hos 12 patienter med histologisk bekræftet AA amyloidose. Otte patienter havde RA(rheumatoid arthritis)6 havde en historie med TNF-hæmmerbehandling, og 2 var allerede i dialyse. Urinproteinudskillelse var 5±3,3 g/dag, og GFR var 53,6 ved initiering aftocilizumab. Efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 13 måneder,tocilizumabadministration kunne fortsættes hos 7 ud af 12 patienter (58 procent).Tocilizumabvar effektiv til at kontrollere sygdomsaktivitet hos 6 af de 8 patienter med RA(rheumatoid arthritis). Renalamyloid viste progression hos 3 patienter og var stabil hos 3, mens urinproteinudskillelsen faldt støt. Blandt de 6 patienter med RA(rheumatoid arthritis)som tidligere var blevet behandlet med TNF-hæmmere, forbedredes amyloidose i l og var stabil i 3.

Hos patienter med IgA nefropati, "point of no return (PNR)", hvorefter progression til slutstadietnyresygdom bliver uundgåelig, er blevet rapporteret at være en Cre på 2.0 mg/dL(svarende til en eGFR på 30-35 mL/min/1,73m2)[13]. Vores 2 sager tyder dog på dettocilizumabbehandling kan muligvis bevare resternyrefunktioni RA(rheumatoid arthritis)patienter med AA amyloidose og nyresygdom i slutstadiet, hvilket ændrer PNR for RA(rheumatoid arthritis)med AA amyloidose, fordi nyrefunktionen hos begge patienter (eGFR: 19,1 og 9,3 ml/min/1,73 m²) blev opretholdt i 6 år og 8 år efter starttocilizumab, henholdsvis.

cistanche mandlige fordele

Referencer

[1] Papa R, Lachmann HJ. Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amyloidose -Fordele og udsigter ved IL-6-hæmmere. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.Tocilizumabforbedrer hjertesygdom hos en hæmodialysepatient med AA amyloidose sekundær tilrheumatoid arthritis. Amyloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Første landsdækkende undersøgelse af 199 patienter med amyloid A amyloidose i Japan. Praktikant med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G, Laborde HA.Renalamyloidose sekundær tilrheumatoid arthritis: remission af proteinuri ognyrefunktionforbedring medtocilizumab. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI.Renalbiopsifund og klinikopatologiske sammenhænge irheumatoid arthritis. Gigt Rheum. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ, Bodine DM, Dubar CE, Nienhuis AW. Dysreguleret interleukin 6-ekspression producerer et syndrom, der ligner Castlemans sygdom hos mus. J Clin Invest.1990;86:592-599.