Denne artikel forklarer mekanismen, diagnosticeringen og behandlingen af ​​nyresygdom forårsaget af primær immundefektsygdom

Immunmedieret nyresygdom er en af ​​de almindelige sygdomme i nefrologien. Nylige undersøgelser har fundet ud af, at primær immundefektsygdom (PID), også kendt som immunfødselsfejl (IEI) og medfødt immundefektsygdom, kan føre til immunforstyrrelser og dysfunktion i kroppen og er tæt forbundet med immunmedieret nyresygdom. PID er hovedsageligt forårsaget af genmutationer, der påvirker immunsystemet. Med fremskridt inden for genomsekventeringsteknologi er mere end 450 gener, der forårsager forskellige PID'er, blevet identificeret. International Union of Immunodeficiency Societies (IUIS) inddeler PID i 10 kategorier baseret på deres potentielle molekylære defekter, men hver type PID kan påvirke nyrerne i større eller mindre grad. Derfor er forståelsen af ​​diagnosticering og behandling af PID af stor klinisk betydning for diagnosticering og behandling af nyresygdom.

Klik til Cistanche for nyresygdom

PID kan opdeles i to hovedkategorier, PID forårsaget af enkelt genmutationer (i det følgende benævnt enkelt gen PID) og PID forårsaget af multiple gener (multiple gen PID). Årsagen til enkelt-gen PID er genmutationer relateret til udviklingen og funktionen af ​​immunsystemet, mens multigen PID har mere klinisk heterogenitet og store individuelle forskelle. Forekomsten af ​​autoimmune/inflammatoriske sygdomme hos PID-patienter er mindst 10 gange større end den generelle befolkning. Litteraturen rapporterer, at omkring 26% af PID-patienter har autoimmune/inflammatoriske sygdomme.

Den nøjagtige mekanisme for autoimmunitet i PID er stadig uklar. Gentagne infektioner kan deltage i udviklingen af ​​autoimmunitet gennem mekanismer som molekylær mimik, aktivering af tilskuere og epitopudvidelse. Genetisk analyse har etableret en anden sammenhæng mellem PID og autoimmunitet, det vil sige, genmutationer kan påvirke aktiviteten af ​​flere celletyper eller signalmolekyler involveret i at udløse autoimmunitet. Genmutationer, der påvirker central og perifer immuntolerance, regulatorisk T-cellefunktion, autoreaktiv lymfocytudvidelse, antigenclearance, type I-interferon og overaktivering af NF-KB-vejen er alle forbundet med at udløse autoimmunitet i PID. Autoimmunitet hos PID-patienter fører til kronisk inflammation, vævsskade og organsvigt og øger dødeligheden af ​​patienter.

Nyrepåvirkning direkte forårsaget af PID er relativt sjælden, men dens kliniske manifestationer er almindelige, herunder gentagen og vedvarende hæmaturi, nefrotisk syndrom og hurtigt fremadskridende glomerulonefritis. Nyrebiopsi kan vise immunkompleksmedieret glomerulonefritis, tubulointerstitiel nefritis, AA amyloidose osv. Så hvordan forårsager PID nyresygdom?

Mekanismer for PID-induceret nefropati

PID-patienter har signifikant nedsat immuntolerance. Når først immuntolerance er tabt, kan flere medfødte og erhvervede immunprocesser udløse autoimmunitet og mediere faste organskader, såsom nyreskade. Figur 1 opsummerer de potentielle mekanismer for PID-induceret nefropati, som kan opdeles i 9 kategorier: PRKCD-gendefekter, genetiske defekter relateret til regulatorisk T-cellefunktion, genetiske defekter relateret til type I interferon-vej (relateret til LN eller kollapsende glomerulopati), genetiske defekter relateret til Toll-lignende receptor 7 signalvej (relateret til LN), genetiske defekter relateret til NF-κB pathway (relateret til LN), genetiske defekter relateret til komplementsystemet (relateret til LN), genetiske defekter relateret til komplementsystemet ( relateret til C3 glomerulonephritis/trombotisk mikroangiopati [TMA]), SMARCAL1-gendefekter og AA amyloidlæsioner.

Diagnose af PID-induceret nefropati

Tidlig diagnose og passende behandling af PID er nøglen til at reducere dødeligheden, forbedre organfunktionen og livskvaliteten. For dem med følgende kliniske manifestationer bør man derfor mistænke nyresygdom forårsaget af PID:

① Tidligt opstået autoimmun sygdom;

② Familiehistorie med immundefekt eller immunforstyrrelse;

③ Anamnese med tilbagevendende, sjældne eller vanskelige at behandle infektioner (otitis media, bihulebetændelse, lungebetændelse og diarré osv.);

④ Flere immunforstyrrelser, såsom autoimmunitet kombineret med gentagne infektioner, eller lymfoproliferative manifestationer eller allergier;

⑤ Autoimmun cytopeni, herunder autoimmun hæmolytisk anæmi, immun trombocytopeni, Evans syndrom, autoimmun neutropeni;

⑥ Gastrointestinale symptomer, såsom inflammatorisk tarmsygdom, nodulær regenerativ hyperplasi af leveren, skleroserende kolangitis;

⑦ Lider af flere endokrine sygdomme, såsom Hashimotos thyroiditis, Graves' sygdom, type 1 diabetes, binyrebarkinsufficiens, hypoparathyroidisme osv.

Alle patienter med nyresygdom mistænkt for PID skal gennemgå relevante diagnostiske undersøgelser, og der anbefales en trinvis diagnostisk metode, som er opdelt i 4 trin:

1 Spørg om infektionshistorien

Infektion er en almindelig manifestation af PID. Derfor bør infektionshistorien spørges i detaljer, herunder alder for debut, sted, hyppighed, involverede mikroorganismer og behandlingshistorie. Enhver unormal infektion, inklusive meningitis, sepsis, svampe- eller opportunistisk infektion, bør mistænkes for potentiel PID.

2 Generelle og specifikke immunologiske undersøgelser

Generelle immunologiske undersøgelser er påkrævet for patienter, herunder serumimmunoglobulinpåvisning, komplet blodcelledifferentiel tælling, lymfocytundergruppeanalyse og komplementanalyse. Derudover er evalueringen af ​​specifikke immunresponser afgørende for diagnosen PID. Ifølge resultaterne af infektionshistorien og generelle immunologiske undersøgelser skal patienter, der mistænkes for cellulær immundefekt, gennemgå flowcytometri for at undersøge patientens T-celler og deres forskellige undergrupper, T-celleoverflade- og intracellulære proteinaktiveringsmarkører og cytokiner i forskellige effektor-T-celler befolkninger; for patienter, der er mistænkt for type I interferonsygdom, skal seruminterferon- og ISG-niveauer testes.

3 Nyrebiopsi

Nyrebiopsi skal hovedsageligt kontrollere, om patienten har følgende læsioner:

①Inflammatoriske proliferative læsioner; ② Kollapsende glomerulopati; ③ Vaskulære læsioner (TMA, vaskulitis); ④Membranøse læsioner; ⑤Interstitiel nefritis; ⑥AA amyloidose.

4 Genetisk undersøgelse

Genetisk testning spiller en nøglerolle i diagnosticeringen af ​​PID. På nuværende tidspunkt kan målgenpaneler, hel exome-sekventering og helgenom-sekventering bruges til diagnosticering og forskning af PID. Derudover er RNA-sekventering, især vævsspecifik RNA-sekventering, et værdifuldt værktøj til at opdage og verificere unormal splejsning forårsaget af dybe introniske varianter, synonyme varianter og splejsningsstedvarianter. En nøjagtig genetisk diagnose er ikke kun gavnlig for patienten selv, men også for patientens fertilitetsplan og hans familie.

Behandling af PID-induceret nyresygdom

PID er karakteriseret ved lav immunfunktion, samt infektionen og efterfølgende autoimmunitet/autoinflammation forårsaget af det. Derfor omfatter behandlingsmålene for PID-induceret nyresygdom: ombygning af immunfunktionen, kontrol af infektion og autoimmunitet og beskyttelse af organer mod skader. For at nå ovenstående mål kan nuværende behandlingsmetoder regulere B-celler, T-celler (herunder regulatoriske T-celler og effektor-T-celler) og komplementsystemet.

Immunoglobulinerstatningsterapi er hovedmetoden til forebyggelse af tilbagevendende infektioner og er velegnet til alle sygdomme med antistofproduktionsdefekter. Almindeligt anvendte lægemidler til behandling af PID-autoimmunitet omfatter glukokortikoider, immunsuppressiva og anti-CD20 monoklonale antistoffer. Kurset kan referere til de tilsvarende autoimmune sygdomme uden PID. Imidlertid bør overdreven immunsuppression undgås, fordi disse patienter har øget modtagelighed for infektion.

I de senere år har skræddersyede lægemidler baseret på de berørte gener eller veje væsentligt forbedret PID-patienters kliniske status. Dette understreger endnu en gang vigtigheden af ​​genetisk testning for at identificere specifikke mutationer i hver patient, præcist diagnosticere og håndtere patienter korrekt. På nuværende tidspunkt er der 6 hovedkategorier af lægemidler, der er værd at være opmærksomme på til behandling af nyresygdom forårsaget af PID:

1 JAK-hæmmere

Janus kinase (JAK) hæmmere er blevet brugt til at behandle en række type I interferonsygdomme, men deres effektivitet og sikkerhed ved PID-relateret nefropati er ikke blevet undersøgt meget. Tofacitinib, ruxolitinib og baricitinib er blevet brugt til patienter med nyresygdom forårsaget af mutationer i IFIH1, STING, DDX58 eller SOCS1 og kan forbedre proteinuri, hypokomplementæmi og nyrefunktion.

2 Monoklonale antistoffer rettet mod interferon-receptorer

Anifrolumab er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) til behandling af systemisk lupus erythematosus (SLE). Derudover har anifrolumab også god effekt på patienter med aktiv type III/IV LN bekræftet ved nyrebiopsi, og kan opnå fuldstændig nyremission. Selvom der ikke er relevante kliniske undersøgelser af nyresygdom forårsaget af PID, kan anifrolumab have en god effekt på nyresygdom forårsaget af PID i betragtning af betydningen af ​​type I-interferon for at udløse autoimmunitet i PID.

3 TLR7-hæmmere

Enpatoran er en lille molekylehæmmer, der blokerer TLR7-aktivering. I betragtning af vigtigheden af ​​TLR7 i udviklingen af ​​human SLE, er et fase II klinisk studie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​Enpatoran i behandlingen af ​​SLE og kutan lupus, blevet påbegyndt. Dets effektivitet ved PID-induceret nefropati fortjener yderligere undersøgelse.

4 Cytokinhæmmere af NF-KB-vejen

I betragtning af at genetiske defekter i NF-KB-vejen kan fremme immunmedieret nyresygdom, kan terapeutiske strategier rettet mod NF-KB-vejen anvendes klinisk. For eksempel er tumornekrosefaktor (TNF)- og IL-1 aktivatorer af NF-kB-vejen. TNF-a-hæmmeren etanercept og IL-1-receptorantagonisten anakinra hæmmer signifikant NF-KB-aktivering og er med succes blevet brugt til patienter med LN forårsaget af TNFAIP3-mutationer. Der er imidlertid behov for yderligere kliniske undersøgelser for at evaluere fordelene ved sådanne biologiske lægemidler hos flere patienter med nyresygdom, som har genetiske defekter i NF-KB-vejen.

5 Komplementhæmmere

Eculizumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der er en C5-komplementhæmmer. Eculizumab kan forhindre paroxysmal natlig hæmoglobinuri og atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS) i at udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet og er et effektivt lægemiddel til behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri og aHUS. Derudover er eculizumab også effektivt til LN-TMA-patienter med komplementgenmutationer.

6 Stamcelletransplantation

De fleste PID'er er forårsaget af genetiske defekter i hæmatopoietiske celler. Derfor er det en rimelig behandlingsmetode at bruge sunde hæmatopoietiske stamceller fra raske donorer til at erstatte muterede usunde hæmatopoietiske stamceller hos patienter. I øjeblikket er hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) blevet brugt til at behandle PID. For eksempel har HSCT med succes behandlet refraktære tidlige autoimmune sygdomme forårsaget af TNFAIP3 LOF-mutationer.

Der er få rapporter om HSCT-behandling af nyresygdom forårsaget af PID. To patienter med nyresygdom forårsaget af FOXP3-genmutationer modtog HSCT-behandling. En af dem modtog en matchet søskendedonor HSCT i en alder af 10 for diarré, eksem, hypothyroidisme, interstitiel nefritis og autoimmun hæmolytisk anæmi, og patientens tilstand var i langvarig remission, men den anden patient modtog en uovertruffen relateret donor HSCT i en alder af 7 og døde hurtigt af mikrovaskulær sygdom og nyresvigt. Derfor er den langsigtede overlevelsesrate og livskvalitet for HSCT for PID tæt forbundet med faktorer som stamcellematchning og personlig behandling.

Generelt er genetiske defekter, der forårsager immunforstyrrelser, hovedårsagen til nyresygdom forårsaget af PID. De kliniske manifestationer af PID er forskellige, hvilket bringer udfordringer til diagnosticering. Korrekt tidlig diagnose kan hjælpe læger med at vælge passende genetisk screening og personlige behandlingsplaner for patienter, forbedre patientprognosen og hjælpe med deres fertilitetsbeslutninger.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheØrken, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger pånyresundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativ stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme sundheden for disse organer hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdomme. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidante, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , har cistanche gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.