Terapiudvikling for spinal muskelatrofi: Perspektiver for muskeldystrofier og neurodegenerative lidelser, del 4

Antisense oligonukleotidstrategier Nusinersen/Spinraza™: en ASO-tilgang

ASO'er er korte strenge af syntetiske nukleinsyrer, der binder mål-RNA ved komplementær baseparring for at modulere RNA-stabilitet, struktur og funktion [247]. Nusinersen er en 18-mer ASO modificeret af 2'-O-2-methoxyethyl phosphorthioat for at beskytte det mod hurtig nedbrydning.

Med den kontinuerlige forbedring af menneskets levestandard begynder flere og flere mennesker at være opmærksomme på deres helbredsproblemer. Et vigtigt aspekt er hukommelsen. Mange mennesker oplever, at deres hukommelse gradvist falder, og hvordan man kan forbedre deres hukommelse er blevet en meget vigtig ting.

I de senere år har undersøgelser vist, at der er en tæt sammenhæng mellem korte kæder af nukleinsyrer og hukommelse. Den korte kæde af nukleinsyre er et biologisk aktivt molekyle, der regulerer nervesystemet og immunsystemet. Og hukommelse er en af ​​de vigtigste funktioner i vores hjerne.

De korte kæder af nukleinsyrer kan øge nervesystemets vitalitet ved at fremme reparation og regulering af nervesystemet, gøre hjernen mere smidig og forbedre hukommelsen. Derudover kan korte kæder af nukleinsyrer også reducere blodlipider og blodtryk, og fremme kardiovaskulær sundhed og derved forbedre kroppens metaboliske kapacitet og gøre kroppen sundere.

Selvom faldet i hjernens funktion er et naturligt fænomen, kan vi vedligeholde vores hukommelse på nogle måder, såsom ved at spise mere kortkædede fødevarer rig på nukleinsyrer, såsom tang, tang, tofu osv. fysisk træning og opretholdelse af gode levevaner kan også være med til at forbedre vores hukommelse.

I det moderne samfund er hukommelsen meget vigtig for alle. Vi bør være opmærksomme på forholdet mellem korte kæder af nukleinsyrer og hukommelse, og bruge forskellige metoder til at forbedre vores hukommelse og gøre vores liv mere energi og vitalitet. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kend kosttilskud for at øge hukommelsen

Det blev designet til at blokere bindingen af ​​hnRNPA1 til den introniske splejsningslyddæmper N1-(ISS-N1)-motiv inintron 7 af SMN2-genet. Blokeringen af ​​hnRNP A1-binding til dette domæne forstyrrer igen et splejsningsinhibitorsted og fremmer således exon 7-inklusion i præ-mRNA'et, der er afledt af SMN2-genet [128].

På grund af deres størrelse kan ASO'er ikke krydse blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og skal påføres ved intrathekal administration, så de kan optages af motoneuroner fra cerebrospinalvæsken (CSF).

Nusinersen var det første lægemiddel, der blev godkendt til behandling af SMA af FDA i december 2016 og af EMA i juni 2017. I øjeblikket er 31 kliniske forsøg blevet rapporteret af https://clinicaltrials.gov. Heri rapporterer vi et udvalg af undersøgelser med fokus på dosisfund med allerede afslørede data. Det første fase 1 kliniske forsøg med Nusinersen (CS1, NCT01494701 og CS10,NCT01780246) blev udført med 28 patienter (2 til 14 år) med SMA type 2 og type 3.

Denne undersøgelse gav bevis for, at intratekal levering af en enkeltdosis Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg eller 9 mg) er sikker og veltolereret. Nusinersen mere end fordoblede SMNprotein-niveauerne i CSF i 6 mg og 9 mg behandlingsgrupperne.

Dette blev ledsaget af en signifikant stigning i motorisk funktion illustreret af Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE)-score i 9 mg-gruppen [44]. Et efterfølgende fase 2, åbent studie (CS3A; NCT01839656) med SMA type 1-patienter med 2-3 SMN2-kopier (3 uger til 6 måneders alderen) blev udført med multiple doser Nusinersen. Fire patienter fik stigende doser på 6 til 12 mg og 16 patienter en 12 mg intratekal injektion.

Patienterne i 12 mg-gruppen udviste trinvise præstationer i udviklingsmæssige motoriske milepæle på Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) score (fra baseline til sidste besøg p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Sandsynligheden for permanent ventilationsfri overlevelse var også signifikant øget.

Undersøgelse af post-mortem væv afslørede en jævn fordeling af Nusinersen i hele rygmarven, inklusive motoneuroner og hjerne, der faldt sammen med en forbedret exon 7 inklusion i SMN2 og en stigning af SMN-proteinet [88]. Efterfølgende undersøgelser med Nusinersen-behandling hos 28 patienter med SMAtype 2 og type 3 (alder 2-5 år) i ca. 3 år viste en langsigtet fordel (CS2; NCT01703988og CS12; NCT02052791).

Patienterne startede med stigende doser (3, 6, 9, 12 mg over 253 dage) efterfulgt af en behandlingsperiode med 12 mg hver 6. måned i mere end to år (CS12) [54]. Dette blev efterfulgt af SHINE-studiet (NCT02594124) via fortsatte 12 mg Nusinersen-applikationer for at vurdere de langsigtede kliniske virkninger af Nusinersen.

Behandlingen over de første tre år resulterede i motoriske funktionsforbedringer og sygdomsaktivitetsstabilisering, der afveg væsentligt fra den naturlige sygdomshistorie. Deltagere med senere opstået SMA i CS2/CS12/SHINE viste stigninger i gangdistancer, der ikke blev observeret i naturhistoriske kohorter [210] med stabilisering i træthed og forbedringer af ambulatorisk funktion gennem Nusinersen-behandlingen (~5,5 år) [209].

Fase 1/2-resultaterne fremmede designet af to store, multicenter, randomiserede, sham-kontrollerede, fase 3 undersøgelser med Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) i SMA type 1 patienter og CHERISH (NCT02292537) i SMA type 2 patienter. ENDEAR1930722 (NCT02193074) ) inkluderede 122 SMAtype 1-patienter på 7 måneder eller yngre. De blev randomiseret til at modtage flere intratekale doser af Nusinersen eller en falsk procedure i et forhold på 2 til 1 [89]. I CHERISH-studiet (NCT02292537) blev 126 børn tilfældigt tildelt, i et 2:1-forhold, til at modtage flere doser på 12 mg Nusinersen eller en falsk procedure.

Medianalderen ved studiestart var 4 år (2-9 år) i Nusinersen-gruppen og 3 år (2-7 år) i kontrolgruppen [196]. I begge undersøgelser viste behandlede børn en signifikant forbedring i motorisk funktion sammenlignet med kontrolgrupper. I ENDEAR-studiet var den samlede overlevelse højere i den Nusinersen-behandlede gruppe end i kontrolgruppen.

En meget slående observation blev gjort, da spædbørn med kortere sygdomsvarighed ved undersøgelsens begyndelse var mere tilbøjelige til at få gavn af Nusinersen end spædbørn med længere sygdomsvarighed. Det afgørende tidspunkt for påbegyndelse af Nusinersen-behandling for maksimal terapeutisk fordel er i øjeblikket under undersøgelse i et fase 2-studie af præsymptomatiske patienter (NURTURE, NCT02386553).

De 25 inkluderede patienter er stadig i live og kræver ikke permanent ventilation. Alle patienter kan sidde uden støtte og gå med eller uden assistance og stadig uden ventilationsstøtte [59]. I december 2016 blev Nusinersen/Spinraza™ tilgængelig i en anbefalet dosis på 12 mg pr. behandling til alle patienter. I øjeblikket er sikkerheden og effektiviteten af ​​højere doser fokus i DEVOTE-studiet (NCT04089566). DEVOTE er opdelt i dele A, B og C.

Del A er et åbent studie med fokus på sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Nusinersen (3×28 mg startdoser og 2×28 mg vedligeholdelsesdoser). Del B skal demonstrere, at højere doser forbedrer deltagernes resultater målt ved CHOP INTEND og motoriske evner.

Denne del er designet som et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie med spædbørn og senere debuterende SMA-patienter. Patienterne vil modtage 4×12 mg belastningsdoser efterfulgt af 2×12 mg vedligeholdelsesdoser eller 2×50 mg belastningsdoser og 2×28 mg vedligeholdelsesdoser.

Deltagere, der modtager den FDA-godkendte 12 mg Nusinersen, vil fungere som kontroller. Den åbne del C vil evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​overgangspatienter, der allerede har været behandlet med Nusinersen i mindst et år.

De vil modtage en enkelt indledende dosis på 20 mg efterfulgt af to vedligeholdelsesdoser på 28 mg fire og otte måneder efter behandlingsstart. DEVOTE-studiet vil derefter blive fulgt af det åbne forlængelsesstudie ONWARD(NCT04729907) som en langsigtet forlængelse.

Udvidede adgangsprogrammer (EAP'er) for Nusinersen er blevet iværksat i flere lande for at verificere terapeutiske fordele med motoriske funktionsforbedringer [10, 83, 100, 199, 232]. To undersøgelser af SMA-patienter med voksendebut (gennemsnitsalder 16-65 og 18-72) er for nylig blevet rapporteret af Hagenacker et al., og Maggi et al. [111, 184]. Det primære resultat i begge undersøgelser var en stigning i HFMSE-score.

Maggi et al. rapporterede desuden, at RULM-scoren (Revised Upper Limb Module) blev væsentligt forbedret hos sittere [184]. Begge studier giver evidens for Nusinersens sikkerhed og effekt hos SMA type 2 og type 3 patienter.

For more information:1950477648nn@gmail.com