Terapeutisk potentiale af isoflavoner med vægt på Daidzein

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

1 Pharmaceutical Care Department, Ministeriet for National Guard-Health Affairs, Riyadh, Saudi-Arabien
2 Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Center for Molekylærbiologi og Farmakogenetik, Scientific and Technological Bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Department of Environmental Biotechnology, Lodz University of Technology, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polen
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepal
7 Department of Eastern Medicine and Surgery, Directorate of Medical Sciences, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Institute of Health Management, Dow University of Health Sciences, Karachi, Pakistan
9 Institut for Ernæring og Diætetik, Det Farmaceutiske Fakultet og Center for Sund Livsstil, University of Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Translational Research In Aging and Longevity (TRIAL Group), Health Research Institute of the Balearic Islands (IdISBA), 07122 Palma, Spanien
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 BiologyDepartment, Palma, Spanien Det Naturvidenskabelige Fakultet, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Tyrkiet
13 Biavlsudviklingsapplikations- og forskningscenter, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Tyrkiet
14 Det Medicinske Fakultet, Portos Universitet, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15Institut for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, 4200-135 Porto, Portugal
16Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Department of Molecular Biology and Genetics, Fakultet for Naturvidenskab og Kunst, Bingol University, Bingol 1200 , Tyrkiet 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR–Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, Indien 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

Klik venligst her for at vide mere

Introduktion

Nutraceuticals indeholder selektive kombinationer af specifikke plante-afledte bioaktive komponenter med anerkendte medicinske, sygdomsforebyggende og/eller sundhedsfremmende egenskaber. Sådanne forbindelser omfatter polyphenoler, carotenoider,flavonoider,isoflavonoider, terpenoider, glucosinolater, phytoøstrogener og phytosteroler. Undersøgelser af disse fytokemikalier har også vist positive farmakologiske aktiviteter i menneskers sundhed [1]. Med hensyn til plantekilder, der er rige på fytokemikalier, og hvad angår isoflavonoidkilder, er sojabønner og andre bælgplanter de vigtigste kilder til aktive isoflavoner genistein og daidzein [2]. Daidzein [7-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on] (figur 1) er et naturligt forekommende fytoøstrogen, der passer ind i kategorien af ​​ikke-steroide østrogener [3], med adskillige farmakologiske aktiviteter, såsom antihæmolytisk, antioxidant , oganti-inflammatoriskaktiviteter [4, 5]. Daidzein kan findes i sojaafledte fødevarer såsom sojabaserede modermælkserstatninger, sojamel, tekstureret sojaprotein, sojaproteinisolater, tofu, tempeh og miso. Derudover bruges sojamel til berigelse af andre meltyper, herunder hvede, ris og majs. Daidzeinindholdet i disse produkter er ret variabelt, dvs. daidzeinmængden er 22 mg i en halv kop miso, 15 mg i 3 ounces tempeh, 8 mg i 3 ounces tofu og 7 mg i en kop sojamælk [6]. Den kemiske struktur af daidzein er analog med pattedyrøstrogener, hvilket gør det til en lovende kandidat til et dobbelt formål ved at substituere/hindre sådanne hormoner og deres tilsvarende receptorer. Derfor kunne daidzein være en terapeutisk strategi for østrogenafhængige helbredstilstande, såsom brystkræft [7] og prostata [8], diabetes, osteoporose og hjertekarsygdomme (CVD) [9]. Daidzein har dog også en anden østrogenreceptor (ER-) uafhængig biologisk aktivitet, for eksempel evnen til at reducere oxidativ skade, regulere immunreaktionen [10] og inducereapoptose, direkte forbundet med deres anticancer-effekter [11]. Sådanne aktiviteter sammen med minimale toksicitetsegenskaber gør daidzein til en promissory forbindelse til lægemiddeldesign. I denne forstand er denne gennemgang rettet mod at give et dybdegående overblik over daidzeins potentielle anvendelse til at forebygge eller behandle nogle belastende sundhedstilstande hos mennesker. Først fokuserer vi på zeins farmakodynamik og nuværende begrænsninger for dets anvendelse. Derefter beskriver vi kort nogle foreslåede virkningsmekanismer, og endelig gennemgår vi dets implikationer for menneskers sundhed og viser den seneste forskning på området, nemlig fokus på dets evne til at lindre postmenopausale symptomer og dets potentielle anticancer- og antialdringsegenskaber.

Daidzein Farmakodynamik

Daidzein findes overvejende i soja og mange ugærede fødevarer, ikke kun i form af daidzin, et glykosidkonjugat [12, 13], men også som acetylglycosid og aglycon [14]. Daidzin absorberes ikke direkte i tarmen og skal i stedet hydrolyseres til aglyconformen daidzein [15] af -glucosidaser i tyndtarmen [16]. Aglyconformen enten absorberes eller metaboliseres til forskellige typer metabolitter af humane tarmbakterier, herunder dihydrodaid zein [15], equol og O-desmethylangolensin (O-DMA, en metabolit uden østrogen aktivitet) (Figur 2) [17] . Denne intestinale biotransformation opnås gennem adskillige reaktioner, såsom reduktion, methylering og demethylering, hydroxylering og C-ringsspaltning [18]. Den absorberede aglycon metaboliseres hovedsageligt til glucuroniderede derivater og i mindre grad til sulfaterede konjugater af fase I og II enzymer [19-21]. Derefter kan disse metabolitter metaboliseres yderligere i leveren eller kan udskilles i galden og recirkuleres [22]. Endelig gennemgår både det uabsorberede daidzein og galdederivater, der når tyktarmen, dekonjugering af bakterielle enzymer og bliver derefter reabsorberet eller metaboliseret [18, 22-25]. Undersøgelser af daidzeins absorption, biotilgængelighed, distribution og udskillelse er stadig begrænsede [15, 26, 27], og data opnået indtil videre viser forekomsten af ​​en lille top i plasma omkring 1 time efter indtagelse, hvor daidzein absorberes i tyndtarmen [28]. En større top vises efter 5-8 t, fra konjugaternes genanvendelse og tyktarmsabsorption. Interessant nok kan daidzein findes i plasma for det meste i sin konjugerede form og en lille del i form af aglycon [29]. Et klinisk studie viste, at indtagelse af daidzein i form af glucosid resulterer i højere biotilgængelighed end indtagelse af aglyconformen [30], mens en tidligere undersøgelse viste modsatte data [31]. Disse kontroversielle resultater kan forklares med forskelle i typen afglykosidereller andre isoflavoners indflydelse på deres stofskifte [32]. Uanset disse undersøgelser ser det ud til, at daidzein når den maksimale koncentration i plasma ca. 7 timer efter indtagelse [33], hvilket ser ud til at være direkte forbundet med dets komplekse absorptionsproces. Endelig en undersøgelse af Setchell et al. [33] foreslog, at næsten alt daidzein absorberes og metaboliseres hurtigt, da udskillelsen i fæces og urin var minimal, selvom op til 30 procent af daidzeinindtaget kan genvindes i urinen. Med hensyn til daidzeins biologiske aktivitet, såvel som af andre isoflavoner, er den meget afhængig af deres biotransformation, og der er angivet store forskelle i daidzein metabolisme mellem mennesker, rotter og mus, hvilket tyder på, at ikke alle forskningsstudier vedrørende daidzein og dets virkninger Oxidativt Medicin og cellulær levetid.

kan ekstrapoleres til mennesker. Hos mennesker er glukuronider de vigtigste plasmafase II-metabolitter, og andelen af ​​plasma-daidzein og andre aglyconer (0.5-1.3 procent) er signifikant lav sammenlignet med andre dyr [21]. Adskillige faktorer, såsom alder, køn eller kost, er blevet beskrevet for at påvirke biotilgængeligheden af ​​isoflavoner hos mennesker. For eksempel er hovedkilden til isoflavoner blandt den asiatiske befolkning fermenterede sojaprodukter, som indeholder isoflavoner i form af aglyconer og kan absorberes direkte. På den anden side, i den vestlige kost, er hovedkilden kogte sojabønner, sojamælk og vegetabilske proteiner, som indeholder glucosidformen [34]. Interessant nok ser et øget daidzein-indtag eller dets langvarige forbrug ikke ud til at ændre dets biotilgængelighed eller farmakokinetik (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting og [3]). En anden vigtig faktor, der bestemmer daidzeins biotilgængelighed, er de forskellige anvendte fødevarematricer [26, 35]. Cas study et al. [36] viste, at daidzein-absorption er hurtigere, når man indtager sojamælk, med glucosidkonjugater end fast sojafoder, med en signifikant forskel på 2 timer. En anden undersøgelse viste, at uopløselige fibre, såsom inulin, kan øge daidzein-absorptionen [37, 38], delvist på grund af bakteriel vækststimulering [9]. Der er dog et nøgleaspekt af daidzein-metabolisme, der skal overvejes, når man studerer dets potentielle fordele. Plasmaniveauer korrelerer ikke godt med den koncentration, der effektivt kan nå de forskellige væv. Faktisk er kvantificeringen af ​​isoflavoner og deres derivater i humant væv normalt ikke bestemt og kan variere i stor udstrækning [24]. For eksempel varierer equol-niveauer hos mennesker mellem 22 og 36 nmol/kg i brystfedtvæv og 456-559 nmol/kg i kirtelvæv [23, 39]. Disse komplekse farmakokinetiske egenskaber for daidzein har sammen med deres uopløselighed i vand og olie blokeret deres anvendelse som en meget almindelig forbindelse i medicin eller som et ernæringsmiddel. Der er således udviklet adskillige strategier til at øge daidzeins biotilgængelighed, herunder emulgerende formuleringer eller indkapsling med cyclodextriner [9]. For eksempel har Peng et al. [40] designede fedtopløselige derivater ved sulfonsyreesterificering og erklærede, at disse er i stand til at forbedre både optagelsen af ​​daidzeinceller og dens biologiske aktiviteter. Adskillige teknikker til modifikation af naturlige forbindelser er under udvikling og diskuteres i andre anmeldelser [41, 42]. Equol (4′,7-isofllavandiol) er den daidzein-metabolit, der viser den stærkeste biologiske aktivitet. Kun en lille procentdel af verdens befolkning kan metabolisere daidzein til equol af tarmbakterier [43]. Equol-ikke-producenterne, som har en prævalens mellem 80 og 90 procent hos mennesker, omdanner en stor del af daidzein til O-DMA [18]. Equol og O-DMA produceres sandsynligvis af forskellige bakterielle taxa. Lu og Anderson [44] dokumenterede, at kun 30 procent af deres undersøgelsespopulation præsenterede equol-konjugater i urin efter indgivelse af soja, og der blev ikke rapporteret om forskelle med hensyn til typen af ​​diæt. Ydermere førte et langvarigt sojaindtag til evnen til at producere equol hos en lille del af equol ikke-producerende kvinder. I denne forbindelse er nogle kendte faktorer, der begrænser evnen til at producere equol, etnicitet og kostvaner [18]. For eksempel er op til 50-70 procent af den asiatiske befolkning lige producenter sammenlignet med kun 20-30 procent af vestlige individer [45]. Brown et al. [46] foreslog, at evnen til at producere equol udvikles i løbet af de første leveår, og det ser ud til at være relateret til kostsammensætningen i de tidlige år, da de observerede, at ammede spædbørn viste den laveste procentdel af equol-producenter. Nogle andre undersøgelser har forsøgt at forbedre equol-produktionen ved at ændre kostvaner. For eksempel har Kruger et al. [47] analyserede virkningerne af et tilskud af isoflavoner med kiwi, og forventede at se en forbedring i equol-produktionen. Overraskende nok havde tilskud med kiwi ingen effekt på equol-produktionen og dæmpede faktisk virkningerne af isoflavontilskud på reduktion af high-density lipoprotein (HDL) niveauer hos postmenopausale kvinder. Fructo-oligosaccharidtilskud formåede heller ikke at øge equol-produktionen hos postmenopausale japanske kvinder [48]. Indtil videre tilhører de fleste equol-producerende bakteriestammer familien af ​​Coriobacteriaceae, og de omfatter Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola og Slackia isoflflavoniconvertens og Slackia equolifaciens. Andre equol-producerende stammer er også blevet identificeret, nemlig Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus og Proteus arter [18]. Inddragelsen af ​​tarmmikrobiota i daidzein-metabolismen fremhæver vigtigheden af ​​at analysere, hvordan kosten og specifikt hvordan sojaprodukter kan påvirke balancen af ​​sådanne mikroorganismer og forstå triggerne for individuelle forskelle [43]. For eksempel viste en nylig undersøgelse, at isoflavonadministration ikke ændrede kopiantallet af Coriobacteriaceae-arter i fæces uanset kost [18]. Iino et al. [49] rapporterede, at daidzein-indtaget steg med alderen, ligesom også evnen til at producere equol. Interessant nok havde både equol-producenter og ikke-producenter equol-producerende bakterier, selvom den relative overflod af 2 arter, nemlig A. relates og S. isoflflavoniconvertens, var signifikant højere hos equol-producenter.

Daidzein farmakologiske aktiviteter: vægt på klinisk evidens

Epidemiologiske data tyder på, at isoflavonforbrug kan have sundhedsmæssige fordele og sænke risikoen for nogle aldersrelaterede sygdomme, herunder osteoporose, CVD og flere typer kræft, samt reducere overgangsalderen-relaterede symptomer [18]. Tabel 1 genoptager de forskellige humane undersøgelser, der rapporterer virkningerne af daidzein eller isoflavoner i flere lidelser.

I den asiatiske befolkning, med en overvægt af sojaprodukter i deres kost, kan isoflavonindtaget være op til 50 mg/dag, mens det i vestlige lande er mindre end 2 mg, selvom det kan være højere hos kvinder i overgangsalderen [109]. Som et phytoøstrogen kan daidzein inducere dets virkninger gennem interaktion med ER'er, da det har en stærk lighed med 17- -estradiol (E2), det vigtigste kvindelige kønshormon. To ER-undertyper, nemlig ER og ER, er blevet beskrevet med forskellig vævsfordeling og ligandbindingsaffiniteter. ER findes hovedsageligt i bryst- og livmodervæv og er blevet forbundet med højere celleproliferation. På den anden side er ER den fremherskende isoform i hjernen, knoglerne og blodkarrene og er relateret til celledifferentiering. For at vurdere de overordnede virkninger af daidzein eller ethvert andet phytoøstrogen skal ER/ER-forholdet således overvejes, da celleresponset kan variere betydeligt fra et væv til et andet [110, 111]. Både daidzein og equol er ER- og ER-agonister med højere affiniteter for sidstnævnte og kan interferere med deres signalvej. Imidlertid er andre ER-uafhængige signalmekanismer blevet beskrevet, herunder proteinkinaseregulering, enzymatisk hæmning, vækstfaktormodulering, antioxidantaktivitet eller epigenetiske ændringer [111]. 3.1. Daidzein og Allergier. Selvom østrogener er kendt for at regulere immunresponset, er epidemiologiske undersøgelser, der vurderer sammenhængen mellem diætisoflavoner og allergiske lidelser, stadig begrænsede. Miyake et al. [50] foreslog, at sojaforbrug og daidzein kan reducere allergisk rhinitis hos japanske kvinder, selvom der ikke var nogen dosis-respons effekt. På den anden side viste andre produkter, såsom tofu eller fermenterede sojabønner, ingen forskel i forekomsten af ​​allergisk rhinitis. Ikke desto mindre skal det tages i betragtning, at soja er et stærkt fødevareallergen, og derfor kan dets forbrug være kontraproduktivt, når det kommer til allergiske lidelser. Smith et al. [51] evaluerede sojaisoflavontilskud hos dårligt kontrollerede astmatiske patienter og fandt ingen forskelle i lungefunktion mellem kontrolpatienter og patienter med isoflavontilskud. 3.2. Effekter af Daidzein på osteoporose og overgangsalderens symptomer. Osteoporose har en høj forekomst blandt kvinder i overgangsalderen, da østrogener regulerer knoglemetabolismen og i sidste ende forhindrer knogletab. Således er reduktionen af ​​østrogener forbundet med en højere risiko for osteoporose, og hormonsubstitutionsterapi er blevet foreslået som en løsning til at reducere en sådan risiko [112]. I denne henseende er sojaisoflavoner også blevet undersøgt for at forhindre osteoporose. Faktisk isoflavontilskud i 4 og 6 måneder i oxidativ medicin og cellulær levetid.

Cistanche til anti-træthed

postmenopausale kvinder resulterede i en øget knogletæthed og forbedring af knogleresorption og dannelsesbiomarkører [52, 53]. Abdi et al. [57] rapporterede i deres systematiske gennemgang, at isoflavoner kan forbedre knoglesundheden og forhindre tab af mineraltæthed hos kvinder i overgangsalderen. Østrogener udøver også direkte virkninger på calciumhomeostase gennem ER-uafhængige mekanismer. Faktisk er en sammenhæng mellem østradiol- og calciumniveauer blevet beskrevet og omvendt korreleret med osteoporose-associerede frakturer hos mennesker [113]. For nylig har Lu et al. [54] rapporterede ingen ændringer i serumcalciumniveauer med optagelse af isoflavonpiller, indeholdende 60 mg genistein og daidzein, 5 dage om ugen i 2 år. Imidlertid blev der foreslået en potentiel sammenhæng mellem udskillelse af daidzein i urinen og serum-calcium- og kloridniveauer. Pawlowski et al. [55] viste, at behandling med 105,23 mg totale isoflavoner/dag, inklusive genistein, daidzein og glycitein, førte til en stigning i calciumretention i knogler, selvom der ikke blev rapporteret nogen forskel, når equol-producenter og ikke-producenter blev sammenlignet. På den anden side har Nayeem et al. [56] fandt en sammenhæng mellem isoflavonniveauer i urinen og nedsat mineraltæthed hos kvinder med lave calciumniveauer. Adskillige undersøgelser har analyseret effekten af ​​daidzein og equol i menopausal symptomreduktion hos kvinder, såsom hedeture og muskel- og ledsmerter [2, 58]. Tilskud med 10 mg equol 3 gange om dagen reducerede symptomer som angst, depression og træthed hos postmenopausale kvinder [59]. Andre undersøgelser har også vist en forbedring af nogle symptomer, herunder hedeture, muskelstivhed, svedtendens og nyrefunktion [58, 60, 63]. Interessant nok viste equol-producerende kvinder i flere undersøgelser et fald i angst [59] og hedeture, såvel som i svedtendens og træthed [61] og intensiteten af ​​hedeture FL [62] sammenlignet med equol ikke-producerende kvinder. Imidlertid har andre undersøgelser ikke rapporteret nogen fordele ved daidzein eller isoflavontilskud til reduktion af menopausale symptomer [64]. For at løse en sådan kontrovers er nogle metaanalyser blevet udført. Chen et al. [65] rapporterede ingen tegn på forbedring i Kupperman Index, et spørgeskema om menopausale symptomer, for kvinder under en fytoøstrogenbehandling. Men baseret på de opnåede data afslørede forfatterne, at phytoøstrogener synes at reducere hedeture uden at have nogen markante bivirkninger. En anden meta-analyse rapporterede en sådan reduktion i hedeture med isoflavoner, såvel som andre gavnlige virkninger på vaskulær sundhed, selvom de ikke var i stand til at forbedre de urogenitale symptomer [66]. Tilsammen skyldes sådanne kontroversielle resultater om de potentielle virkninger af daidzein og andre isoflavoner formentlig mangel på standardiserede protokolbehandlinger, da forskellige doser, undersøgelsesperioder, kosttilskudssammensætning og metoder til at bestemme resultaterne anvendes. En anden foreslået årsag til denne uoverensstemmelse i resultater er, at de fleste undersøgelser ikke formår at skelne equol-producenter fra ikke-producenter og at bestemme niveauerne af fri, ukonjugeret equol, som formentlig er den vigtigste effektor [114]. 3.3. Daidzein og Cancer. Hyppighed og dødelighed af hormonafhængige tumorer, såsom bryst-, prostata- og æggestokkræft er betydeligt lavere i Asien sammenlignet med vestlige lande. Denne kendsgerning er blevet tilskrevet det højere sojaisoflavonforbrug i den asiatiske befolkning, hvilket har øget interessen for sojaisoflavoner til både forebyggelse og behandling af sådanne typer kræftformer [115]. Nogle problemer mangler dog endnu at blive løst, såsom biotilgængeligheden af ​​disse forbindelser i målvævet. De fleste undersøgelser viser en dobbelt effekt af isoflavoner på kræft afhængigt af deres koncentration. Vævsfordeling og koncentration skal således bestemmes for at forstå, om daidzein eller andre forbindelser kan have gavnlige eller skadelige virkninger i cancer [116]. For eksempel har Bolca et al. [23] analyserede koncentrationen af ​​isoflavoner i normalt brystvæv efter en diætintervention, der øgede isoflavonindtaget, og de fandt ud af, at isoflavoner kan nå signifikante niveauer i brystet for at fremkalde en gavnlig effekt. Adskillige in vitro undersøgelser har beskrevet en anticancer effekt for daidzein i forskellige typer af tumorer [117-121]. Blandt de beskrevne mekanismer blev daidzein rapporteret at inducere apoptose og cellecyklusstop i SKOV3 ovariecancercellelinjen [122] eller inducere epigenetiske ændringer in vivo [123]. Ydermere kunne daidzein modulere lang ikke-kodende RNA (lncRNA) ekspression i nogle cancertyper, da flere isoflavoner er blevet rapporteret at målrette mod disse molekyler [124]. Indvirkningen af ​​soja på brystkræft er blevet bredt evalueret. En meta-analyse udført af Chi et al. [81] afslørede, at sojaisoflavoner kan være forbundet med en lavere forekomst af brystkræft, og at ER-negative brystkræftpatienter kunne drage fordel af et isoflavontilskud. Et fald i tilbagefald af brystkræft er blevet beskrevet for både sojaforbrug [67] og daidzeintilskud [68] hos postmenopausale kvinder. Interessant nok har sojaforbruget også været forbundet med et fald. Tabel 1: Fortsat. Farmakologisk aktivitet Undersøgelsestype Dosis/behandlingstype Resultater Referencer Ingen gavnlig effekt for glykæmisk kontrol hos diabetespatienter RCT 50 mg daidzein/dag, 12, 24 uger Ingen gavnlig effekt for glykæmisk kontrol eller insulinfølsomhed hos diabetespatienter [107] RCT 10 mg equol /dag, 12 uger Muligvis forbedret glykæmisk kontrol hos overvægtige patienter [108] CT: klinisk forsøg; LDL: lavdensitetslipoprotein; RCT: randomiseret kontrolleret forsøg; SR: en systematisk gennemgang; TC: total kolesterol; TG: triglycerider. 7 Oxidativ medicin og cellulær levetidsekspression af HER2/neu og PCNA i tumorer, direkte relateret til en mere proliferativ, malign tumorfænotype [125]. På den anden side har Shike et al. [71] beskrev en gensignatur forbundet med højere celleproliferation hos kvinder med brystkræft med et tilskud af sojaprotein, der advarede om de mulige kontraproduktive virkninger af sojatilskud for brystkræftpatienter. Ikke desto mindre anbefaler American Association for Cancer Research sojaforbrug til kvinder, herunder dem, der er diagnosticeret med brystkræft [2]. I en meta-analyse viste isoflavoner en ikke-signififikativ sammenhæng med en nedsat risiko for brystkræft, såvel som med enten individuelle forbindelser som genistein, daidzein og glycitein [69]. Sojaisoflavonforbrug er også blevet forbundet med en reduceret risiko for endometrie [77, 78] og ovariecancer [79, 80]. Imidlertid har andre undersøgelser ikke fundet nogen virkninger af sojaadministration vedrørende endometriesundhed og cancer [72, 73]. I en nylig gennemgang med meta-analyse foreslog forfatterne, at phytoøstrogener kan spille en rolle i brystkræftsygdomme, selvom evidensen i andre kræftformer er for begrænset til at drage denne konklusion [70]. Forekomsten og dødeligheden af ​​prostatacancer er signifikant højere blandt nordamerikanske og europæiske mænd sammenlignet med asiatiske mænd. Denne forskel er til dels blevet tilskrevet evnen til at producere equol, som er væsentligt højere blandt den asiatiske befolkning [82]. Nogle undersøgelser har beskrevet en lavere risiko for prostatacancer med sojaisoflavonindtagelse, selvom der ikke blev observeret ændringer i prostataspecifikt antigen (PSA) niveauer under korttidsbehandlinger [2, 8, 74-76, 83, 126-128]. Zhang et al. [84] rapporterede, at mens totale isoflavoner og equol ikke var korreleret med prostatacancerrisiko, kunne daidzein og andre isoflavoner reducere risikoen for at udvikle denne type kræft. Epidemiologiske data tyder på, at indtagelse af soja kan have fordele for andre typer kræft. For eksempel kan administration af phytoøstrogen være forbundet med en lavere risiko for kolorektal cancer [85, 86]. Fytoøstrogener er blevet beskrevet for at øge ekspressionen af ​​ER i normal tyktarmsslimhinde hos mennesker [129], hvilket kunne forklare beskyttelsen mod denne type kræft. Men da sojaforbrug normalt er forbundet med sundere kostvalg, skyldes denne risikoreduktion muligvis ikke helt daidzein og andre sojakomponenter. Interessant nok, Jiang et al. [34] opdagede, at kun i case-control og ikke i kohortestudier synes risikoen for kolorektal cancer at være reduceret med isoflavonadministration. 3.4. Daidzein og hjerte-kar-sygdomme. I dyremodeller var daidzein i stand til at reducere blodpladeaggregation og nitrogenoxidproduktion, hvilket tyder på en kardiobeskyttende effekt [130]. I denne henseende er daidzein blevet rapporteret at interferere med den inducerbare nitrogenoxidsyntase (iNOS) ekspressionsvej, hvilket resulterer i nedregulering af dette enzym (figur 3) [131]. De første rapporter om de gavnlige virkninger af sojaprodukter på menneskets CV-sundhed blev lavet for mere end to årtier siden, med en meta-analyse, der viste, at sojaproteinindtagelse reducerede totalt kolesterol (TC) og lavdensitet lipoprotein- (LDL-) kolesterolniveauer [93]. isoflavoner har vist sig at forbedre endotelfunktionen og begrænse ateroskleroseprogression [92], samt sænke blodtrykket, forbedre lipidprofilen og reducere oxidativt stress og inflammation [132]. Daidzein-administration sænkede kun serumtriglycerider (TG) og urinsyre, mens resten af ​​lipidprofilen og glucosen forblev uændret. Interessant nok var deltagere med en specifik ER-genotype dem, der havde størst gavn af denne intervention [43]. Ydermere har equol vist potentiale som et antiaterogent middel og kunne forhindre koronar hjertesygdom [45]. Kontroversielle resultater er blevet beskrevet i epidemiologiske undersøgelser, der analyserer virkningerne af isoflavoner på koronar hjertesygdom. Shanghai Women's Health Study [87] og en japansk kohorteundersøgelse [88] rapporterede en omvendt sammenhæng mellem hjertesygdomme og sojaindtagelse i kosten, mens Singapore Chinese Health Study [89] og European Prospective Study Into Cancer and Nutrition [90] viste ingen forening. Zhang et al. [91] beskrev en signifikant omvendt korrelation mellem koronar hjertesygdomme og equol, men ingen effekter blev angivet til sojaisoflavoner eller deres metabolitter. På den anden side foreslog en anden rapport, at fordelen for kardiovaskulær sundhed kun ses hos equol-producenter efter 6 måneders sojatilskud, men ikke ved brug af renset daidzein [63]. Endelig en meta-analyse udført af Glisic et al. [94] analyserede effekten af ​​fytoøstrogen på kropsvægt og kropssammensætning hos postmenopausale kvinder. Phytoestrogen-administration frembragte ingen ændringer i disse parametre, selvom de deltagere med allerede eksisterende tilstande såsom diabetes eller hyperlipidæmi led en stigning i kropsvægt. Ydermere kan daidzein være forbundet med ugunstige virkninger i kropssammensætning. Miller et al. [133] foreslog, at tarmmikrobiota kunne have indflydelse på forekomsten af ​​fedme, da de rapporterede, at både peri- og postmenopausale kvinder, der ikke producerede O DMA-metabolit, viste højere frekvenser af overvægt og fedme. 3.5. Effekter af Daidzein på aldring og kognitive aktiviteter. Aldring er normalt forbundet med et fald i muskelmasse og styrke. Thomson et al. [95] analyserede virkningerne af sojaindtag på træningsmodstand hos ældre voksne. Interessant nok rapporterede de, at de deltagere med sojaproteintilskud ikke fik så meget muskelstyrke sammenlignet med voksne med regelmæssigt protein- eller mejeriproteinindtag. På den anden side har Orsatti et al. [96] rapporterede en signifikant stigning i muskelstyrke efter 16 ugers træningsmodstand og sojatilskud hos postmenopausale kvinder. Et andet kendetegn ved aldring er et mildt kognitivt fald med hensyn til indlæring, hukommelse og perception. Forekomsten af ​​neurodegenerative sygdomme og demens er også hastigt voksende blandt den ældre befolkning. Nogle undersøgelser har foreslået østrogenterapi som en behandling til at forbedre hukommelsen og forebygge Alzheimers sygdom hos postmenopausale kvinder [134]. Ligeledes kan isoflavonadministration også forbedre kognitive funktioner og hukommelse [97-100]. Men selvom en beskyttende virkning mod Alzheimers sygdom er blevet beskrevet hos mus [135], følger følgende

analyse af isoflavontilskudseffekter hos patienter med Alzheimers sygdom, Gleason et al. [101] konkluderede, at der ikke var nogen væsentlige fordele. På det seneste har Hernandez et al. [136] og Schneider et al. [102] testede PhytoSERM i 12 uger i perimenopausale kvinder, en blanding bestående af genistein, daidzein og equol. Med en daglig dosis på 50 mg erklærede deltagerne en reduktion af menopausale symptomer og en bedre kognitiv funktion uden associerede bivirkninger. I denne forbindelse er der stadig flere undersøgelser, der øger antallet af deltagere og analyserer virkningerne af PhytoSERM på det kognitive fald. 3.6. Effekter af Daidzein på skjoldbruskkirtelfunktionen. Daidzein og andre isoflavoner er kendte enzymatiske inhibitorer, og teoretisk set kan de interferere med skjoldbruskkirtelfunktionen, da de hæmmer skjoldbruskkirtelperoxidase. Flere undersøgelser blev dog målt skjoldbruskkirtelfunktionen, og der blev ikke fundet nogen særlig påvirkning af isoflavoner [103, 137]. Sosvorová et al. [104] bekræftede, at både genistein og daidzein er mål for skjoldbruskkirtelperoxidase ved påvisning af jodholdige derivater af disse isoflavoner i human urin, selvom ingen virkninger blev beskrevet i niveauer af frie skjoldbruskkirtelhormoner. Der er således ingen beviser for, at daidzein-forbrug kan være skadeligt for skjoldbruskkirtellidelser. 3.7. Daidzein og diabetes. isoflavoner er også blevet undersøgt til behandling af diabetes. Interessant nok har disse forbindelser evnen til at modulere tarmmikrobiota, som er ændret i diabetes, og deres potentielle anvendelse til at forebygge og håndtere denne sygdom er i øjeblikket ved at blive analyseret [138]. Nogle undersøgelser tyder på, at daidzein kunne øge glukose- og lipidmetabolismen, regulere glykæmi og TC-niveauer i dyremodeller [139, 140] og øge aktiviteten af ​​transportøren GLUT4 gennem AMPK-aktivering [141]. Desuden har påvisning af equol i urin været forbundet med en reduktion i type 2-diabetes forekomst blandt den kinesiske befolkning [105]. Imidlertid har Gobert et al. [106] rapporterede, at isoflavoner ikke havde nogen signifikant effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes, og Ye et al. [107] fandt, at daidzein hverken forbedrede insulinfølsomhed eller glykæmi efter 6 måneders behandling. Ikke desto mindre kan kropsvægtkontrol være nyttig til behandling af diabetes. I denne henseende har isoflavoner vist potentialet til at reducere fedtophobning og forbedre insulinresistens hos dyr [2, 142, 143]. På samme måde kan isoflavoner hjælpe med vægttab hos mennesker [2, 108, 144], da disse forbindelser har vist et højere lipolytisk potentiale [145]. Forskellige biologiske aktiviteter af daidzein er vist i figur 3. 3.8. Soja og sojaafledte metabolitter hos børn. Fotos østrogener kan teoretisk interferere med ER-signalering i den udviklende hjerne hos børn eller producere tarmdysbiose, selvom disse resultater er kontroversielle [146]. Sojabaserede formuleringer bruges ofte til spædbørn under visse omstændigheder, såsom allergi og intolerance over for mælk, laktoseintolerance eller galaktosæmi. Vandenplas et al. [147] evaluerede sikkerheden af ​​disse formler og fandt ud af, at selvom niveauerne af genistein og daidzein var højere hos spædbørn, der fik modermælkserstatning, blev der ikke fundet nogen skadelige virkninger med hensyn til antropometrisk vækst, immunitet, kognition eller endokrine funktioner.

Konklusioner og fremtidsperspektiver

Som nævnt før har daidzein potente antioxidanter og østrogene aktiviteter, hvilket har ført til en bred interesse for at udvikle en funktionel fødevare, der indeholder denne forbindelse. Hos voksne tolereres daidzein og andre phytoøstrogener godt og har lave niveauer af toksicitet, mens der hos spædbørn er rapporter om deres skadelige virkninger. I de seneste år er der sket en stigning i forbruget af sojaprodukter. For en bedre forståelse af sådanne sojaprodukters egenskaber vil det være nødvendigt at angive, ud over mængden, hvilken type isoflavoner, som disse produkter indeholder. Fødevareforarbejdningsteknologier kan påvirke både tilbageholdelsen og distributionen af ​​forskellige isoflavonisomerer i sojaprodukter. Både transformation og/eller tab af nogle isoflavoner, især genistein og daidzein, kan påvirke de ernæringsmæssige egenskaber af disse sojaprodukter. Selvom nogle af fordelene ved isoflavoner såsom daidzein er blevet påvist, skal bivirkningerne (for eksempel de potentielle fertilitetsproblemer blandt mandlige mennesker) ved langvarigt højt forbrug af disse sojaprodukter undersøges på en mere dybtgående måde. Faktisk er data fra kliniske forsøg modstridende og viser både negative og positive virkninger af daidzein på menneskers sundhed. Derfor er en korrekt standardisering og dokumentation af disse kliniske forsøg afgørende for at komme videre i studiet af daidzeins gavnlige virkninger på menneskers sundhed. På trods af at det er muligt at kontrollere alle de uafhængige variabler i kliniske forsøg, afhænger hvert individs evne til at metabolisere daidzein tæt af individets mikrobiotasammensætning, denne mikrobiotas evne til at assimilere den administrerede dosis og den forskellige biotilgængelighed af daidzein, der kan påvirke data heterogenitet. I fremtiden kan brugen af ​​genetiske screeningsteknikker repræsentere et stort fremskridt inden for personlig medicin. En af anvendelserne af sådanne teknikker kunne være vurderingen af ​​et individs genetiske disposition for at metabolisere daidzein, hvilket i første omgang kunne hjælpe med at udvælge sammenlignelige grupper til kliniske forsøg og derefter filtrere de mulige modtagere af behandling med daidzein, afhængigt af individets evne til at metabolisere dette phytoøstrogen. Desuden bør forbruget af sojarige produkter overvåges af læger, især i tilfælde af sygdomme, for hvilke daidzein vides at spille en væsentlig rolle, såsom brystkræft [148].

Referencer
[1] D. Prakash og C. Gupta, "Phytopharmaceutical applications of nutraceutical and functional foods," i Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer og AM Humayoun, "En opdateret gennemgang af isoflavoner i kosten: ernæring, forarbejdning, biotilgængelighed og indvirkning på menneskers sundhed," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, nr. 6, s. 1280-1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potentielle risici og fordele ved phytoøstrogen-rige diæter," International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, nr. 2, s. 120-126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black og A. Coward, "Phyto-østrogener: hvor er vi nu?", British Journal of Nutrition, vol. 79, nr. 5, s. 393-406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski og K. Polewski, "Antioxidantaktivitet af daidzein, en naturlig antioxidant, og dens spektroskopiske egenskaber i organiske opløsningsmidler og phosphatidylcholinliposomer," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , bind. 96, nr. 3, s. 242-248, 2009.
[6] Breast Cancer and Environment Research Center, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy og TT Wang, "Differential effects of ditary phytoestrogens daidzein and equol on human breast cancer MCF-7 cells," European Journal of Cancer, vol. 33, nr. 14, s. 2384-2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy og D. Bernard-Gallon, "Genistein and daidzein: different molecular effects on prostata cancer," Anticancer Research, vol. 33, nr. 1, s. 39-44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago og S. Salomone, "Isoflflavoner: østrogen aktivitet, biologisk effekt og biotilgængelighed," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, nr. 1, s. 15-25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei og HA Sampson, "Regulation of the immune response by soybean isoflavones," Immunologic Research, vol. 54, nr. 1-3, s. 95-110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak og KN Leung, "Undersøgelser om antitumoraktiviteterne af sojaisoflavon-daidzein på murine neuroblastomceller," Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, nr. 9, s. 591-595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., "Evaluering af isoflavone aglycon og glycosidfordeling i sojaplanter og sojabønner ved hurtig kolonne højtydende væskekromatografi koblet med en diode-array detektor," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, nr. 15, s. 5848-5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Isoflflavoner i detail- og institutionelle sojafødevarer," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, nr. 7, s. 2697-2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook og S. Hendrich, "Daidzein er en mere biotilgængelig sojamælksisoflavon end genistein hos voksne kvinder," The Journal of Nutrition, vol. 124, nr. 6, s. 825-832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Biotilgængelighed af rene isoflavoner i sunde mennesker og analyse af kommercielle sojaisoflavontilskud," The Journal of Nutrition, vol. . 131, nr. 4, s. 1362s–1375s, 2001.