Terapeutisk mekanisme og klinisk anvendelse af kinesisk urtemedicin mod diabetisk nyresygdomⅠ

Diabetisk nyresygdom (DKD) er den største komplikation til type 1 og 2 diabetes og er den overvejende årsag til kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet. Behandlingen af ​​DKD består normalt i at kontrollere blodsukkeret og forbedre nyrefunktionen. Blokaden af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet og hæmningen af ​​natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) er blevet førstelinjebehandlingen af ​​DKD, men sådanne behandlinger har været vanskelige effektivt at blokere kontinuerlig nyrefunktionsnedgang, hvilket i sidste ende har resulteret i nyrefunktion. svigt og kardiovaskulære komorbiditeter. Den komplekse mekanisme af DKD fremhæver vigtigheden af ​​flere terapeutiske mål i behandlingen. Kinesisk urtemedicin (aktiv forbindelse, ekstrakt og formel) forbedrer synergistisk metabolismeregulering, undertrykker oxidativt stress og inflammation, hæmmer mitokondriel dysfunktion og regulerer tarmmikrobiota og relateret metabolisme via modulerende GLP-receptor, SGLT2, Sirt1/AMPK, AGE/RAGE, NF-κB, Nrf2, NLRP3, PGC-1 og PINK1/Parkin pathways. Kliniske forsøg beviser pålidelige beviser for kinesisk urtemedicin mod DKD, men der er stadig behov for en større indsats for at sikre effektiviteten og sikkerheden af ​​kinesisk urtemedicin. Derudover giver den ideelle kombinerede terapi af kinesisk urtemedicin og konventionel medicin normalt mere gunstige fordele ved DKD-behandling, hvilket lægger grundlaget for nye strategier til behandling af DKD.

Klik videre til cistanche tinktur produkt til nyresygdom

NØGLEORD: diabetisk nyresygdom, kinesisk urtemedicin, terapeutisk mekanisme, klinisk anvendelse, metabolismeregulering

Introduktion

Diabetic kidney disease (DKD), also called diabetic nephropathy (DN), is a microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and is characterized by microalbuminuria, declined glomerular filtration rate (GFR), and a high risk of cardiovascular disease and stroke. DKD results in high morbidity and mortality worldwide (Koye et al., 2018). Clinically, DKD is defined as the presence of persistently increased urinary albumin (>300 mg/day) or urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR>30 mg/g), ledsaget af nedsat nyrefunktion, som til sidst fører til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Ifølge patologiske ændringer involverer DKD fortykkelse af den glomerulære basalmembran, mesangial ekspansion, nodulær sklerose og diabetisk glomerulosklerose (Thomas et al., 2015; Anders et al., 2018). DKD er den største komplikation til type 1 og 2 diabetes og er den dominerende årsag til CKD, der tegner sig for næsten 50 procent af ESRD tilfælde (Barrera-Chimal og Jaisser, 2020). Når først DKD går ind i dialysestadiet, øges den økonomiske byrde for patienten og samfundet meget (Koye et al., 2018).

DKD-behandling i det tidlige stadie fokuserer hovedsageligt på forebyggelse af DM ved styring af kost og livsstil og glukosekontrol. Når først mikroalbuminuri opstod, skal behandlingen være ekstra opmærksom på at lindre og forsinke albuminuri. Behandling rettet mod hypertension, blodfedt og urinsyre udviser også gavnlige virkninger. De almindeligt anvendte lægemidler er anført i tabel 1. Selvom metformin, angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI'er), angiotensinreceptorblokkere (ARB'er), glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analoger og dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) hæmmere forsinker nedgang i nyrefunktionen, anvendelsen af ​​disse lægemidler er begrænset.

For nylig tillægger natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-hæmmer, som en ny type hypoglykæmisk lægemiddel, megen opmærksomhed på grund af dets åbenlyse fordele. SGLT2 udskiller sukker direkte gennem nyrerne og virker kun, når blodsukkeret overstiger den renale glukosetærskel (Alicic et al., 2018). Funktionelt hæmmer SGLT2-hæmmere renal glukosereabsorption i den tidlige proksimale tubuli, hvorved glukoseudskillelsen i urinen sænkes og glukosebyrden nedsættes. I det diabetiske nefron resulterer kompensatorisk opregulering og overekspression af aktiviteten af ​​SGLT2-glucose og natriumreabsorption i den proksimale indviklede tubuli i nedsat levering af opløste stoffer til macula densa. I det diabetiske nefron med SGLT-hæmning normaliserer sænkning af SGLT2--drevet natriumkoblet glukosetransport i den proksimale, indviklede tubuli levering af opløst stof til macula densa, hvilket resulterer i øget opløst stof og vand-reabsorption. Imidlertid er bivirkninger uundgåelige på grund af dets mekanismer, såsom urinvejsinfektioner og diabetisk ketoacidose. Derfor er der et presserende behov for udvikling af nye lægemidler og alternative strategier.

Oversigt over den patofysiologiske mekanisme og terapeutiske mål for diabetisk nyresygdom

Renin-angiotensin-aldosteron system

Ifølge DKD's karakteristika omfatter dets patofysiologiske mekanismer hæmodynamiske og ikke-hæmodynamiske mekanismer (figur 1). I den tidlige fase af DKD er intraglomerulær hypertension og single-nephron hyperfiltration ansvarlige for nyreskaden (Tonneijck et al., 2017). Forbedringen af ​​preglomerulær (afferent) og postglomerulær (efferent) arteriolær tonus har derfor udvist gavnlige effekter på DKD-behandling. Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) styrer vand- og saltmetabolisme, men under DKD-processen letter overaktiveringen af ​​RAAS efferent forsnævring og intraglomerulær hypertension for at fremme sygdomsprogression (Warren et al., 2019). Hæmningen af ​​RAAS, såsom ACEI'er og ARB'er, er blevet brugt som førstelinjebehandling til DKD-behandling ved at opretholde arteriolær tonusbalance og mindske albuminuri (Chen et al., 2018a).

Dobbelt RAAS-blokade udøver dog bivirkninger til DKD-behandling, hvilket indikerer skaden af ​​efferent arteriole (Parving et al., 2012; Fried et al., 2013). Den kombinerede behandling af mineralocorticoid-receptorantagonister (MRA'er) med ACEI'er eller ARB'er reducerer albuminuri signifikant og beskytter den glomerulære struktur (Zhou et al., 2016; BarreraChimal et al., 2019; Barrera-Chimal et al., 2022). Især finerenon, en slags MRA'er, har tiltrukket sig stor opmærksomhed for DKD-behandling. Sammenlignet med placebo reducerer finerenonbehandling albuminuri og sænker risikoen for DKD-progression og kardiovaskulære hændelser hos patienter med CKD og type 2-diabetes (Bakris et al., 2020; Filippatos et al., 2021; Pitt et al., 2021). Derudover udviser det angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)/Ang(1-7)-aksen beskyttelse mod DKD-behandling i dyreforsøg (Chou et al., 2013; Liu et al., 2020a), hvilket indikerer et lovende terapeutisk mål mod DKD. Derudover deltager RAAS også i DKD-progression via ikke-hæmodynamiske mekanismer. Opreguleringen af ​​Ang II bidrager til DKD-progression ved at aktivere proinflammatoriske og profibrotiske effekter (Yang et al., 2016b; Chen L. et al., 2017), mens rekombinant ACE2 dæmper DKD-progression ved at undertrykke oxidativt stress, fibrose og mesangial celleproliferation (Malek et al., 2021).

Endotelin receptor

Endotelinsystemet står for natrium- og vandmetabolismen. Endotelin B-receptor er ansvarlig for natriurese og vasodilatation ved den proksimale tubuli, hvorimod aktivering af endotelin A-receptor er involveret i natriumretention og vasokonstriktion (Stuart et al., 2013). Endotelinreceptorantagonister reducerer albuminuri og forhindrer nedsat nyrefunktion ved at udvide den efferente arteriole. Ifølge både kortsigtede og langsigtede kliniske forsøg reducerer behandling med atrasentan, den selektive endotelin A-receptorantagonist, albuminuri signifikant uden at inducere tydelig natriumretention (Kohan et al., 2015) og mindsker risikoen for nyrehændelser hos patienter. med diabetes og CKD (Heerspink et al., 2019).

Sodium glucose cotransporter 2

Til glukosesænkende behandlinger er SGLT2-hæmning og GLP-1-receptoragonister de almindelige valg til DKD-behandling. Optagelse og forbrug af cirkulerende glukose, frigivelse af glukose ved glukoneogenese og reabsorption af glukose fra glomerulært filtrat er de vigtigste måder at opretholde glukosehomeostase i nyrerne (Alicic et al., 2018). SGLT2 kontrollerer tubulær glukosereabsorption, og SGLT2-hæmning udviser stærk nyrebeskyttelse mod DKD. SGLT2-hæmning forbedrer tilførsel af opløst stof til macula densa og reaktiverer tubuloglomerulær feedback ved at reducere natrium- og chloridreabsorption i den proksimale tubuli, hvilket letter reverseringen af ​​afferent vasodilatation og normaliseringen af ​​glomerulær hæmodynamik. Adskillige store kliniske forsøg har bevist den effektive beskyttelse af empagliflozin og canagliflozin hos patienter med type 2-diabetes og CKD (Yale et al., 2013; Yale et al., 2014; Wanner et al., 2016; Cherney et al., 2017) . Ud over den hæmodynamiske effekt lindrer reduceret glukoseoptagelse gennem de proksimale tubulære celler ved SGLT2-hæmning DKD ved at hæmme hyperglykæmi-relateret tubulointerstitiel skade (Anders et al., 2018; Kalantar-Zadeh et al., 2021).

Glukagon-lignende peptid-1 og dipeptidylpeptidase-4

GLP-1 udskilles efter madindtagelse og reducerer postprandiale glukoseniveauer ved at fremme insulinsekretion, hæmme glukagonfrigivelse, forsinke mavetømning og reducere leverglukoseproduktion (Müller et al., 2019). Sletningen af ​​GLP-1 i dyremodeller resulterer i reduceret albuminuri og mesangial ekspansion (Fujita et al., 2014). GLP-1 nedbrydes af enzymet DPP-4 på kort tid, hvilket indikerer, at DPP-4-hæmning er velegnet til klinisk anvendelse frem for GLP-1 (Müller et al., 2019) ). To typer forbindelser GLP-1-receptoragonister og DPP-4-hæmmere bruges derfor til at behandle DKD. Store kliniske forsøg har bekræftet de gavnlige virkninger af GLP-1-receptoragonister på kardiovaskulære, mortalitets- og nyreudfald hos patienter med type 2-diabetes, herunder lixisenatid, liraglutid, semaglutid, exenatid, albiglutid, dulaglutid og oral semaglutid (Kristensensen). et al., 2019; Yamada et al., 2021).

GLP-1 receptoragonist, liraglutid, koordinerer også lipogene og lipolytiske signaler og beskytter nyremitokondriers funktion mod nyreskade ved at regulere sirtuin 1 (Sirt1)/AMP-aktiveret kinaseprotein (AMPK)/peroxisomproliferator-aktiveret receptor-koaktivator{ {6}} (PGC-1) veje (Wang et al., 2018). Den mulige mekanisme for DPP-4-hæmmere til behandling af DKD er en proksimalt virkende natriurese, der øger natriumudskillelsen og udløser tubuloglomerulær feedback (Crajoinas et al., 2011). Store kliniske undersøgelser indikerer, at DPP-4-hæmmere, dulaglutid og albiglutid, signifikant reducerer hyppigheden af ​​større kardiovaskulære hændelser hos patienter med type 2-diabetes og CKD (Hernandez et al., 2018; Gerstein et al., 2019). Ud over den hæmodynamiske mekanisme reducerer DPP-4-hæmmere albuminuri, lindrer glomerulær sklerose og undertrykker oxidativt stress og inflammation (Cappetta et al., 2019; Marques et al., 2019).

Oversigt over kinesisk urtemedicin i behandling af diabetisk nyresygdom

En lang række undersøgelser har vist, at kinesisk urtemedicin har udvist gunstig effekt i DKD-behandling på klinikker i årtier og har været det primære og supplerende behandlingsregime. Kinesisk urtemedicin fungerer ikke kun på de ovennævnte hæmodynamiske mekanismer, men retter sig også mod oxidativt stress, glukosesænkende, inflammation, fibrose og podocytskade for at udøve gavnlige effekter på DKD-behandling (Chen et al., 2018b; Chen et al., 2019a) , hvilket tillægger stor opmærksomhed. Kinesisk urtemedicin er især blevet brugt i vid udstrækning til at behandle DKD klinisk og har givet tilfredsstillende resultater, hvilket er anerkendt som en lovende alternativ terapi. Kinesisk urtemedicin er vigtige kilder til DKD-behandling, der forhindrer DKD og forsinker DKD-progression ved at målrette mod flere mål frem for enkelte mål, herunder forbindelser, ekstrakter og kinesiske urteformler. Nærværende undersøgelse har til formål at gennemgå anvendelsen af ​​kinesisk urtemedicin til DKD-behandling i de seneste 3 år. Vi starter med at introducere DKD-mekanismer og terapeutiske mål, derefter opsummerer fremskridtene inden for de terapeutiske mekanismer og klinisk anvendelse af kinesisk urtemedicin på DKD-behandling og afslutter med at kommentere lovende terapeutiske kandidater fra kinesisk urtemedicin for at fremhæve betydningen og kapaciteten af ​​kinesisk urtemedicin. medicin på DKD-behandling.

Den terapeutiske mekanisme af kinesisk urtemedicin til behandling af diabetisk nyresygdom

Metabolisme regulering

Talrige kinesiske naturlægemidler har udvist gavnlig effekt i DKD-behandling i klinikker. Her beskriver vi kun nogle af de vigtige resultater for korthedens skyld og introducerer disse vigtige resultater i henhold til deres potentielle terapeutiske mål (figur 2; tabel 2). Ved at målrette mod DPP-4- og GLP-1-receptorerne hæmmer Abelmoschus esculentus signifikant oxidativt stress og nyrefibrose for at forbedre nyrefunktionen og lindre diabetisk nyreskade i den streptozocin (STZ)-inducerede model (Peng et al. , 2019). Icariin, et flavonoid ekstraheret fra Herba epimedium, aktiverer GLP-1-receptoren for at lindre tubulointerstitiel fibrose hos DKD-rotter (Jia et al., 2021). Ud over GLP-1-receptoren lindrer icariin inflammation ved at inducere NOD-lignende receptor-termisk proteindomæneassocieret protein 3 (NLRP3) inaktivering og G-proteinkoblet østrogenreceptor (GPER) aktivering via Kelch1ike ECH-associeret protein l (Keap1) -nuklear faktor-erythroid2-relateret faktor 2 (Nrf2)/hæm oxygenase-1 (HO-1) akse og inhiberende toll-lignende receptor 4 (TLR4)/nuklear faktor-kappa B ( NF-κB) signalvej (Qiao et al., 2018; Wang et al., 2020; Qi et al., 2021; Ding et al., 2022) og forhindrer epitel-mesenkymal overgang (EMT) af tubulære epitelceller via modulering af miR-122-5p/gaffelkassens p2-akse mod DKD (Zang et al., 2022).

Avancerede glykeringsslutprodukter (AGE'er) er de ikke-enzymatiske glykeringsprodukter mellem aldehydgruppen af ​​saccharid og aminogruppen af ​​protein, lipid eller nukleinsyre. AGE'er resulterer i den irreversible transformation af protein ved glycation og letter DKD-progression. Akkumuleringen af ​​AGE'er og receptorer af AGE'er (RAGE'er) fremskynder glomerulus- og tubuliskade og progressiv proteinuri (Tang et al., 2021). AGE/AGE-vejen er det centrale terapeutiske mål for kinesisk urtemedicin. Catalpol, et iridoid glycosid isoleret fra roden af ​​Rehmannia glutinosa, lindrer signifikant AGE/RAGE-induceret endoteldysfunktion og inflammation hos DKD-mus og forsinker DKD-progression via RAGE/RhoA/Rho-associeret coiled-coil-indeholdende kinase (ROCK et al) pathway (Shu et al). ., 2021). Den kombinerede terapi af catalpol med login isoleret fra Cornus officinalis forhindrer i samarbejde podocytapoptose ved at målrette mod AGE/RAGE-vejen og udøver stærkere effekter end brugt alene mod DKD (Chen et al., 2020b).

Catalpol stabiliserer også podocytcytoskelet og forbedrer såret podocytautofagi for at forhindre DKD ved at undertrykke pattedyrmål for rapamycinaktivitet og fremme transkriptionsfaktor EB nuklear translokation og hæmmer oxidativ stress og inflammation via AMPK/Sirt1/NF-κB. et al. (Ch. , 2019; Chen et al., 2020a). Det nye polysaccharid isoleret fra Moutan Cortex reducerer serum-AGE og RAGE-niveauer signifikant for at forhindre DKD-progression i en rottemodel (Lian et al., 2021). Ud over aktive forbindelser fra kinesisk urtemedicin kontrollerer Cassiae Semen-ekstrakt glucose- og lipidmetabolisme og undertrykker oxidativt stress og inflammatoriske reaktioner via regulering af AGE'er og RAGE'er mod DKD i en STZ-induceret rottemodel (Wang et al., 2019). Hvid te og hvid te fra gammelt træ forbedrer AGE-akkumulering i nyrerne af den STZ-inducerede musemodel og lindrer oxidativt stress og inflammation via aktiverende Sirt1/AMPK-vej (Xia et al., 2021). Derudover udviser kinesiske urteformler, herunder Xiaokeyinshui-formel, Huang-Lian-Jie-Du-afkog og Jiangtang-afkog, nyrebeskyttende virkninger i DKD-dyremodeller via regulering af AGE/RAGE-vejen (Hong et al., 2017; Zhou et al., 2020; Tang et al., 2022).

SGLT2 er et vigtigt terapeutisk mål for kinesisk urtemedicin. Coreopsis tinctoria Nutt bruges i vid udstrækning til at behandle forhøjet blodtryk og diarré, og SGLT2 er dets potentielle terapeutiske mål. Dens alkoholekstrakt beskytter diabetisk nyreskade hos db/db mus ved at undertrykke miR-192- og miR-200b-medieret phosphatase og tensinhomolog slettet på kromosom ti (PTEN)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K) /AKT-vej (Yu et al., 2019), mens dens ethylacetatekstrakt kontrollerer transformerende vækstfaktor- 1/Smads, AMPK og NFκB-signalveje for at forsinke DKD-progression (Yao et al., 2019). Yderligere undersøgelse viser, at marine og flavanomarein er de aktive forbindelser af C. tinctoria for at forhindre DKD-progression. Martin hæmmer direkte SGLT2-ekspression og aktiverer derefter AMPK/acetyl-CoA-carboxylase (ACC)/PGC-1-vejen for at korrigere hyperglykæmi og dyslipidæmi og diabetisk nyreskade i db/db-mus (Guo et al., 2020). Milttyrosinkinase er det potentielle terapeutiske mål for flavanomarein til at forbedre højglucose-induceret ekstracellulær matrix (ECM) mod DKD (Zhang et al., 2020a). Yiqi Jiedu Huayu-afkog og Huayu Tongluo-opskrift undertrykker desuden diabetisk nyreskade i den STZ-inducerede rottemodel via modulering af AMPK-vejen (Li et al., 2021; Xuan et al., 2021).

for flere oplysninger:ali.ma@wecistanche.com