Neutrofilernes roller i ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom

Abstrakt

Ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM-PD) er et stadig mere anerkendt globalt sundhedsproblem. Undersøgelser har antydet, at neutrofiler kan spille en vigtig rolle i at kontrollere NTM-infektion og bidrage til beskyttende immunresponser i den tidlige fase af infektionen. Disse celler er dog også negativt forbundet med sygdomsprogression og -forværring og kan bidrage til patologi, for eksempel ved udvikling af bronkiektasi. I denne gennemgang diskuterer vi de vigtigste resultater og seneste beviser vedrørende de forskellige funktioner af neutrofiler i NTM-infektion.

For det første fokuserer vi på undersøgelser, der implicerer neutrofiler i den tidlige reaktion på NTM-infektion og beviserne, der rapporterer neutrofilers evne til at dræbe NTM. Dernæst præsenterer vi et overblik over de positive og negative effekter, der karakteriserer det tovejsmæssige forhold mellem neutrofiler og adaptiv immunitet. Vi overvejer neutrofilernes patologiske rolle i at drive den kliniske fænotype af NTM-PD inklusive bronkiektasi. Endelig fremhæver vi de nuværende lovende behandlinger i udvikling rettet mod neutrofiler i luftvejssygdomme. Mere indsigt i neutrofilernes roller i NTM-PD er nødvendig for at informere både forebyggende strategier og værtsrettet terapi for disse vigtige infektioner.

Ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM) er en infektion forårsaget af ikke-tuberkuløse mykobakterier, normalt hos immunkompromitterede mennesker. Derfor er det tæt forbundet med immunitet.

Immunkompromitterede populationer omfatter ældre, patienter med luftvejssygdomme såsom bronkitis og bronkiektasi, patienter med immunsuppressive tilstande såsom bindevævssygdomme, ondartede tumorer eller organtransplantationer, og dem, der har brugt immunsuppressive tilstande såsom glukokortikoider i lang tid lægemiddelmængde .

Lav immunitet kan føre til et svækket immunrespons i kroppen, ude af stand til effektivt at eliminere ikke-tuberkuløse mykobakterier og dermed tilbøjelige til ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom. Derudover kan lav immunitet også føre til forværring af tilstanden, og alvorlige tilfælde kan forårsage komplikationer såsom tuberkulose.

Derfor er det for personer med lav immunitet nødvendigt at forbedre den individuelle immunitet så meget som muligt, styrke åndedrætshygiejnen og forhindre forekomsten af ​​ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom. Hvis relevante symptomer opstår, skal du søge læge i tide til den korrekte diagnose og behandling. Ud fra dette kan vi vurdere vigtigheden af ​​immunitet. Vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten. Cistanche har også anti-virus, anti-cancer og andre effekter og kan styrke immunsystemets kampevne og forbedre kroppens immunitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

Nøgleord

Neutrofiler, Granulocytter, Ikke-tuberkuløse mykobakterier, Ikke-tuberkuløse mykobakterielle lungesygdomme, Bronkiektasi.

Introduktion

Ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM-PD) er et stadig mere udbredt og udfordrende infektionssyndrom, der forårsager betydelig sygelighed, sundhedsudnyttelse og dødelighed [1].

Selvom der er over 170 NTM-arter, stammer de fleste NTMPD fra et lille antal af disse miljøbakterier, som fungerer som humane opportunistiske patogener [2], men adskiller sig i deres patogenicitet og respons på behandling [3, 4]. Almindelige arter, der forårsager NTM-PD, er Mycobacterium avium complex (MAC), (oftest de langsommere voksende M. avium, M. intracellular og M. chimaera arter), M. kansasii og M. xenopi, og også de hurtig- grower M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. I modsætning til tuberkulose, som typisk rammer yngre mennesker uden andre komorbide sygdomme, forekommer NTM-lungesygdom almindeligvis hos personer i alderen 50 år eller derover, som kan have andre underliggende tilstande, f.eks. bronkiektasi, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og cystisk fibrose ( CF) [7-9].

Beslutningen om at behandle er ikke ligetil: nogle patienter ser ud til spontant at fjerne infektionen, og andre er klinisk stabile uden behandling over lange perioder [9]. Desuden er antimikrobiel behandling ofte forlænget, kan dårligt tolereres [10], og er ikke nødvendigvis effektiv.

Undersøgelser af værtens immunrespons på NTM har generelt fokuseret på T-celler, 'T-hjælper-1'-cytokiner og mononukleære fagocytter [11]. Selvom disse er vigtige i beskyttelse mod NTM [12], er deres rolle i enten at forårsage eller forebygge lungeskade mindre veldefineret.

Generelt betragtes professionelle fagocytter (neutrofiler, makrofager og dendritiske celler) som et førstelinjeforsvar mod bakterielle patogener. Neutrofile polymorfonukleære granulocytter er den mest fremtrædende celletype i bronchial lumen og rekrutteres hurtigt til infektionssteder, når de registrerer signaler fra kemoattraktanter såsom interleukin-8 (IL-8) genereret af værtsceller. Efter migration (kemotaksi) fanger og dræber de de invaderende patogener. Neutrofiler er kendt for at være essentielle for forsvar mod ekstracellulære bakterier [13]. Rollen af ​​det neutrofile respons i NTM-PD er dog stadig ikke fuldstændigt forstået. Nylige undersøgelser har antydet, at neutrofiler kan hjælpe med at kontrollere NTM-infektion [14, 15]; selvom de også kan bidrage til NTM-associeret sygdomspatologi, for eksempel i udviklingen af ​​bronkiektasi [14, 16]. I denne gennemgang diskuterer vi neutrofilernes rolle i ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM-PD) og udforsker de modstridende bidrag fra neutrofiler i denne sygdom.

Neutrofiler og immunitet

Neutrofilers antibakterielle funktioner omfatter fagocytose (indtagelse), degranulering (frigivelse af opløselige antimikrobielle stoffer enten i fagosomet eller ekstracellulært) og frigivelse af nukleart materiale i form af neutrofile ekstracellulære fælder (NET'er) [17, 18]. Initiering af neutrofil fagocytose forstærkes væsentligt af opsonisering af bakterierne, hvorved opsoniner, for eksempel, komplementerer komponenter og immunoglobuliner (Igs), dækker bakterierne og genkendes af specifikke overfladereceptorer på neutrofiler, hvilket forårsager ivrig binding og udløser indtagelse.

Generelt, når fagocytose er blevet initieret af engagementet af opsoniske receptorer, sker internalisering af patogenet i fagosomer inde i neutrofilen på sekunder [19].

Efterfølgende sker fagosomal modning med intracellulær granulafusion og giver neutrofiler unikke fordele i forhold til andre fagocytter, da granulatet indeholder kraftige bakteriedræbende proteiner. Fire grupper af granula findes i neutrofiler: azurophil (primær), der indeholder enzymer såsom neutrofil elastase (NE) og antibakterielle molekyler, herunder leukocidin og humane neutrofile peptider (HNP) 1-3, specifikke granula (sekundære), gelatinase granula og sekretoriske vesikler, der hver spiller specifikke roller under responsen på infektion [20]. Nogle af disse diskuteres mere detaljeret nedenfor.

NADPH-oxidase i væggen af ​​sekundære granula initierer det oxidative udbrud, hvilket fører til produktionen af ​​antimikrobielle reaktive oxygenmellemprodukter (superoxid, hydrogenperoxid, hypoklorsyre). Imidlertid kan neutrofil tilstrømning også være forbundet med patologi gennem frigivelsen af ​​disse cytotoksiske indhold; og hvis neutrofiler forstyrres, kan disse processer føre til skade på naboceller og vævsskade [21, 22].

Neutrofiler er også professionelle bakterieresponsive immunceller. Toll-lignende receptorer (TLR'er) er en type mønstergenkendelsesreceptor (PRR), der udløser det medfødte immunrespons ved at registrere bevarede molekylære mønstre og tillade tidlig immunologisk patogendetektion [23].

Disse hurtige antimikrobielle neutrofile funktioner giver det erhvervede immunsystem tid nok til at udvikle patogenspecifik immunitet, selvom neutrofil adfærd, som diskuteret senere, kan påvirke det erhvervede immunrespons.

Den neutrofile reaktion på NTM

Medfødte fagocytiske immunceller, herunder mononukleære fagocytter såsom makrofager, eliminerer hurtigt mykobakterier gennem fagocytose og intracellulært drab, og svækkelse af denne proces kan disponere for udvikling af mykobakteriel infektion [24, 25]. Selvom det neutrofile respons på NTM er dårligt undersøgt, har tidligere arbejde foreslået, at granulocytter er vigtige deltagere i værtens forsvar mod mykobakterier [26, 27], og disse celler kan dræbe flere arter af mykobakterier [28]. De er dog også impliceret i patologien af ​​mykobakterielle sygdomme såsom tuberkulose [16, 29], hvor de er den dominerende værtscelle til at inficere organismer i sputum, bronchoalveolar lavage (BAL) væske og hulrumsindhold hos patienter med lunge-TB-sygdom [ 14]. Selvom det er forenklet at oversætte resultater i Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-baserede eksperimenter til NTM, mangler der ofte præcise data om NTM, og i denne gennemgang, hvor det er nødvendigt, har vi diskuteret de tilgængelige data for Mtb. Dette understreger det presserende behov for mere forskning i NTM (og især de arter, der forårsager de fleste menneskelige sygdomme).

Ved at bruge Mtb, Jones et al. og Majeed et al. fundet høj effekt af mykobakteriel fagocytose af neutrofiler gennem komplement-medieret opsonisering [30, 31]. Imidlertid viser resultaterne af in vitro undersøgelser af Irina et al. og Lenhart-Pendergrass et al. påpegede neutrofilernes lave kapacitet til at fagocytere henholdsvis ikke-opsoniseret M. smegmatis og M. avium [32, 33]. Samlet tyder disse data på, at neutrofiler er i stand til at fagocytere mykobakterier, men dette kan kræve opsonisering med komplement eller immunoglobuliner og kan variere mellem arter [33].

TLR-2-deficiente mus med M. avium-infektion udviste defekt neutrofil funktion og efterfølgende svækkelse i at kontrollere infektionen i dens tidlige stadier [34, 35], hvilket indebærer en potentielt afgørende rolle for neutrofiler i værtens immunrespons på NTM. Omvendt er det blevet vist, at neutrofiler kan bidrage til den patologiske spredning af infektionen snarere end tidlig clearance blandt genetisk følsomme mus, selvom dette afhang af de mykobakterielle arter (forekommer med M. avium, men ikke Mtb [36]). Specifikt er det blevet foreslået, at neutrofiler kan transportere mykobakterier til lungeoverfladen [14].

Faldt et al. rapporterede, at NTM (M. avium og M. smegmatis) inducerede en signifikant højere sekretion af TNF, IL-6 og IL-8 fra aktiverede neutrofiler end Mtb, hvilket kunne tyde på, at disse arter fremkalder medfødte immunreaktioner, der kan føre til effektiv clearance af mykobakterier [37].

Tabel 1 opsummerer museundersøgelser, der tyder på en signifikant rolle for neutrofiler i den tidlige respons på NTM-infektion, hvoraf nogle er yderligere udforsket i næste afsnit.

Dyremodeller og humane genetiske undersøgelser implicerer neutrofiler i værtens respons på mykobakteriel infektion

For over 35 år siden dokumenterede Brown og kolleger en interaktion mellem neutrofiler og mykobakterier [42]. Appelberg et al. efterfølgende demonstrerede neutrofilers største bidrag til at beskytte mod intravenøst ​​inokuleret mycobakteriel infektion ved anvendelse af granulocyt-depleterende monoklonalt antistof (MAb) RB6- 8C5-behandling, noterede de en højere bakterievækst [38]. Petrofsky og Bermudez brugte en lignende procedure til udtømning af neutrofile celler og konkluderede også, at neutrofiler giver en vis beskyttelse mod M. avium i den tidlige fase af infektionen [35]. I modsætning hertil identificerede Saunders og Cheers ikke en klar beskyttende rolle for muselungeneutrofiler efter inhalationsbelastning med M. avium, på trods af at de brugte lignende eksperimentelle metoder [43].

En undersøgelse foretaget af Goncalves og Appelberg antydede, at CXC-receptoren 2 (CXCR2) kan spille en nøglerolle i rekruttering af neutrofiler efter mykobakteriel infektion. I sammenligning med kontrolmus havde CXCR2-knockout-musene betydeligt færre neutrofiler i bughulen gennem en 15-dages intraperitoneal infektion med M. avium. CXCR2-mutationen påvirkede imidlertid ikke neutrofilrekruttering til lungerne under en atherogen M. avium-infektion gennem hele 60-dagens forsøg - hvilket tyder på, at dette kan være et vævsstedrelateret fænomen [39].

Helblodsgenekspression er blevet udført for at undersøge værtens immunrespons på NTM-PD. En nylig undersøgelse omfattede 25 patienter med NTM-PD og 27 kontroller, som var uinficerede, men havde luftvejssygdom. Mikroarray-analyse antydede, at NTMPD-populationen havde nedsat ekspression af 213 gener forbundet med T-cellesignalering, inklusive IFN-g. Sværhedsgrad af CT-læsion i brystet, lungedysfunktion og andre markører for sygdommens sværhedsgrad inklusive højt neutrofiltal var forbundet med nedsat IFN-g-ekspression [44].

Samlet tyder disse eksperimentelle beviser på, at neutrofiler spiller en vigtig rolle i værtens reaktion på NTM-infektion, men definerer ikke, hvad dette kan være, eller om det er beskyttende eller drivende patologi.

Kan neutrofiler dræbe NTM?

Adskillige in vitro-undersøgelser (opsummeret i tabel 2) har adresseret kapaciteten af ​​humane neutrofiler til at dræbe NTM-arter med den konsensus, at neutrofiler kan eliminere - eller i det mindste begrænse væksten af ​​- klinisk vigtig NTM.

Der er begrænset klinisk evidens, der rapporterer NTM-følsomhed hos neutropene patienter eller dem med neutrofile lidelser [44]. Neutropeni er imidlertid blevet forbundet med dissemineret NTM (dog ikke pulmonal NTM) hos patienter med hæmatologisk malignitet [45].

En potentiel vej gennem hvilken neutrofiler kan dræbe mykobakterier er via humane neutrofile peptider (HNP) 1, 2 og 3. Disse tilhører en familie af endogene kationiske antimikrobielle og cytotoksiske peptider (defensiner) lokaliseret i de azurofile granula. HNP fungerer også som et immunmodulerende molekyle, der påvirker cytokinproduktionen såvel som inflammatoriske og immunologiske responser [46]. HNPs-1 evne til at dræbe M. tuberculosis er blevet undersøgt in vitro af Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] og Martineau et al. al., [50]. Disse undersøgelser har antydet, at neutrofiler kan spille en væsentlig rolle i medfødt resistens mod TB-infektion gennem aktiviteten af ​​HNP, og at disse molekyler potentielt kan være grundlaget for nye terapeutiske tilgange.

En anden undersøgelse viste imidlertid, at høje koncentrationer af HNP detekteres i både cystisk fibrose (CF) og ikke-CF bronkiektasis luftveje, og at disse hæmmer PMN-funktionen via interferens med fagocytose [51, 52].

Neutrofiler påvirker direkte udviklingen af ​​et erhvervet immunrespons på NTM

Neutrofiler kan forme adaptiv immunitet og bygge bro mellem det medfødte og adaptive immunsystem [58, 59].

Cytokin-netværk spiller væsentlige roller i det cellemedierede immunrespons på NTM-infektion. T-celleresponset mod NTM reguleres af produktionen af ​​IL-12 efter endocytose af mykobakterier af medfødte mononukleære fagocytter (f.eks. dendritiske celler (DC) og makrofager). Til gengæld frigiver aktiverede CD4 plus T-celler (T-hjælper 1) og CD8 plus T-celler IFN, som øger drab af mononukleære fagocytter og er afgørende for værtens forsvar mod mykobakterier [60, 61]. Derfor kan NTM-infektion, som overvinder indledende medfødte mekanismer, kontrolleres af effektive T1-responser medieret af IL-12 og IFN [62].

Genetiske mutationer i IL-12-IFN-stien øger f.eks. modtageligheden for NTM-infektion; IFN-R1- og IFN-R2-mangel (både autosomale recessive og dominante former), IL12- og IL12R1-mangel, transkriptionsfaktor STAT1-mangel, RAR-relateret Orphan Receptor C (RORC) mangel, interferon-stimuleret gen 15-mangel,5 (IS) regulatorisk faktor 8 (IRF8) mangel og tyrosinkinase 2 (TYK2) mangel [63-66].

Det er især blevet rapporteret, at defekter i IL-12- og IFN-veje kan disponere for lunge-NTM-infektioner [67]. Især interleukin-12-induceret IFN-produktion fra T-celler aktiverer også neutrofiler til fagocytose og/eller dræbe NTM [68]. Desuden inducerer IL-17, IL-21 og IL-22 produceret af T-helper 17 CD4 plus T-celler neutrofil tilstrømning til betændte sygdomssteder, hvilket kan hjælpe med at standse progressionen af ​​NTM-infektion via direkte drab [69-71].

Imidlertid kan neutrofilrekruttering også bidrage til negative effekter på det erhvervede immunrespons. En undersøgelse med en musemodel for MAC-infektion viste, at når T1-immuniteten er svækket, fremkaldte T17 plus-celler neutrofilrekruttering, der så ud til at øge modtageligheden for MAC-infektion [69]. Der kan være en særlig negativ effekt af døde neutrofiler. I en fuldblodsmodel med Mtb svækkede nekrotiske neutrofiler værtskontrol af mykobakteriel vækst og øgede immunsuppressiv IL-10 såvel som vækstfaktorer og kemokiner [72]. Dette kan resultere i yderligere neutrofilakkumulering på sygdomsstedet: en patologisk cyklus, der kan bidrage til neutrofilernes uønskede indvirkning på værtsresultatet [16, 73].

'Frustrerede' neutrofiler, der frigiver granulatindhold ekstracellulært, kunne drive vævsskade og forårsage dybtgående virkninger på T-celledifferentiering og -proliferation [74-76]. Faktisk kan granulatbestanddele eller produktion af kemokiner af neutrofiler mediere en undertrykkende effekt direkte eller indirekte på T-celleresponser, inaktivere T-cellestimulerende cytokiner, f.eks. IL-2 og IL-6 og fremskynde udskillelse af IL-2 og IL-6 cytokinreceptorer på T-celler [58, 77-79].

Som et eksempel spalter neutrofil elastase selektivt IL-2-receptoren og IL-6-receptoren og fører til reduktion af dendritiske cellers co-stimulerende molekyleekspression, hvilket begrænser T-cellemodningen og påvirker udviklingen af T1-svar [80]. Nedregulering af ekspression af T-cellereceptor (TCR) kan også forekomme ved frigivelse af arginase og produktion af reaktive oxygenarter (ROS) fra neutrofiler [58, 78].

Omvendt kan produktionen af ​​NET reducere T-cellernes aktiveringstærskel [81], mens afskaffelsen af ​​T1--specifikke responser er blevet rapporteret, når neutrofiler blev udtømt under BCG-vaccination af mus [82].

Sammenfattende er der et tovejsforhold mellem neutrofiler og det erhvervede immunrespons med neutrofil adfærd, der potentielt kan påvirke T-celle-medieret immunitet enten positivt eller negativt afhængigt af immunmiljøet.

Figur 1 opsummerer de forskellige potentielle roller af neutrofiler i NTM-lungesygdom.

NTM, neutrofiler og det humorale immunrespons

Mykobakterier er intracellulære organismer, og cellemedieret immunitet anses derfor for at være hovedbestanddelen af ​​værtens immunologiske forsvar mod disse bakterier. Forståelse af interaktionen mellem medfødt immunitet, antistofmedieret immunitet og cellulær immunitet er imidlertid nyttig til at bestemme strategier (både behandlinger og vacciner), der kan bekæmpe NTM-infektion og sygdom.

Interaktioner mellem T-celler, B-celler og antigen-præsenterende celler (APC'er) med neutrofiler tillader neutrofiler at modulere humoral adaptiv immunitet [76]. For eksempel spiller aktiverede neutrofiler en rolle i B-celleudvikling gennem produktionen af ​​B-celleaktiverende faktor (BAFF), som er et essentielt cytokin for B-celleudvikling, og granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) [76 , 83]. Gensidigt kan B-celler påvirke neutrofil aktivitet via produktionen af ​​antistoffer, der opsoniserer mykobakterier og derved øger neutrofil fagocytose (diskuteret ovenfor).

Den beskyttende virkning af det humorale immunrespons mod mycobakterielle antigener er blevet påvist i flere modeller, der anvender Mtb. Kunnath et al. beskrev bidraget fra det humorale immunrespons til kontrollen af ​​Mtb [84] og Hamasur et al. viste de beskyttende virkninger af muse monoklonalt IgG1-antistof mod lipoarabinomannan (SMITB14) mod tuberkulose, når mus blev inficeret intravenøst ​​[85]. Zimmermann et al. demonstrerede, at IgA (men ikke IgG) antistoffer, der er specifikke for forskellige Mtb overfladeantigener, blokerede Mtb aktivitet [86]. Det er uklart, om det samme gælder for NTM – og det er et område, der kræver nærmere undersøgelse.

Glycopeptidolipider (GPL'er) er en klasse af glycolipider udtrykt i det ydre lag af flere NTM-arter, herunder MAC og M. abscessus. GPL'erne af MAC er stærkt antigene og serovar-specifikke og er forbundet med MAC-virulens [87, 88]. En serologisk diagnostisk test, der måler serum-IgA-antistoffet mod MAC GPL'er, er blevet udviklet og brugt klinisk til at diagnosticere MAC-sygdom. En stigning i antistofniveauer blev registreret hos patienter med NTM-PD forårsaget af MAC og ikke hos patienter med Mtb [89].

En nylig undersøgelse har vist nytten af ​​serologisk testning til påvisning af dyrkningspositive tilfælde af M. abscessus-infektion hos CF-patienter [90]. Testen var baseret på påvisning af IgA mod M. abscessus-protein, rekombinant PLC (HPLC) og TLR2eF-ekstraktet. Denne IgA ELISA var i stand til at differentiere M. abscessus fra M. avium og M. chimaera infektioner (men ikke fra M. intracellulare infektion) baseret på genkendelse af MABC proteiner eller ekstrakter, i modsætning til den ældre test, som er baseret på påvisningen af antistoffer, der genkender GPL-kerneantigenet fra M. avium [90]. Forekomsten af ​​NTM-infektion hos CF-patienter testes i øjeblikket i et prospektivt studie (klinisk undersøgelsesnummer ID RCB:2017-A00025-48) ved brug af begge ELISA'er.

Samlet set har undersøgelser identificeret en potentiel rolle for anti-mykobakterielle antistoffer under infektion og argumenterer for yderligere arbejde for at hjælpe med at belyse deres virkningsmekanismer [91-94]. Specifikt kræver antistof-medieret opsonisering af mykobakterier med efterfølgende forstærkning af fagocytose med neutrofiler undersøgelse.

NTM-infektioner omfatter bronkiektasi og kavitation, som begge forstås at være drevet i vid udstrækning af neutrofiler, med en særlig rolle for neutrofil elastase [95, 96].

MAC og MABC er de mest udbredte arter, der forårsager NTM-PD, og ​​tegner sig for 95 procent af tilfældene [97, 98]. MABC-infektion, typisk set hos patienter med en historie med lungesygdomme såsom cystisk fibrose og bronkiektasi, har den højeste registrerede dødelighed blandt hurtigt voksende mykobakterier [3, 99-101]. MAC er mindre tydeligt forbundet med alvorlig sygdom, men omkring 35-42 procent af positive sputumkulturer for MAC repræsenterer NTM-PD [102, 103].

Hvorfor NTM er så forskelligt patogene hos mennesker er uklart. Dette er tilfældet selv med M. avium, hvis værtssvar nok bedst forstås [104].

Ved indtræden i kroppen sætter sig NTM normalt i de nedre luftveje, og hvis klinisk sygdom udvikler sig, viser dette sig som lokaliseret inflammation (luftvejssygdom, lungebetændelse, kavitation) [105].

NTM-PD ses hyppigt i forbindelse med bronkiektasi, som kan gå forud for eller være en konsekvens af infektionen. Generelt kan bronkiektasi være forårsaget af en underliggende tilstand såsom CF eller andre lidelser i ciliær funktion, forbundet med immundefekt (især antistofmangel), eller forekommer sekundært til infektion [106, 107]. Det viser sig sædvanligvis med en vedvarende produktiv hoste og er karakteriseret ved svækkelse af slimclearance fra luftvejene. Ophobningen af ​​slim i de beskadigede luftveje i lungerne genererer et gunstigt sted for bakterier (inklusive NTM) at vokse, hvilket fører til yderligere inflammation med deraf følgende beskadigelse og udvidelse af luftvejene, ofte i højre mellemlap eller lingula-segmentet. Denne ødelæggelse er normalt ledsaget af kliniske manifestationer og etablerer en "ond cirkel" på grund af interaktionen mellem vedvarende eller tilbagevendende infektion og overskydende inflammation [108].

Neutrofiler er ansvarlige for luftvejsskade via frigivelse af granulatindhold (især humant NE) under degranulering [109] og er stærkt impliceret i udviklingen af ​​bronkiektasi. Granulat-afledte molekyler har antimikrobielle egenskaber, der hjælper med at bekæmpe infektionen (se ovenfor), men de kan også beskadige værtsvæv (der fører til bronchial dilatation) [58].

Neutrofildominant inflammation er et centralt træk ved bronkiektasis patogenese. Høje niveauer af NE i luftvejene er forbundet med eksacerbationer og dårligere lungefunktion ved både CF og non-CF bronkiektasi [110].

Nogle undersøgelser har rapporteret et højere neutrofiltal i sputum hos bronkiektasipatienter sammenlignet med raske kontroller, hvilket korrelerer med sygdomsprogression [111-113]. Patienter med bronkiektasi, som har en betydeligt øget risiko for NTM-PD [114, 115], udviser 'omprogrammering' af perifere blodneutrofiler under den stabile tilstand og forlænget neutrofil overlevelse med nedsat evne til at dræbe og fagocytere bakterier, og derved fastholde det onde cirkel [116, 117]. Dette ser dog ud til at blive bedre efter antibiotikabehandling [116]. Derudover er svækkelse af neutrofilers fagocytiske evne og ROS-produktion i CF-luftveje blevet rapporteret [118].

Enhver svækkelse af neutrofilers evne til at fagocytere og dræbe bakterier, inklusive NTM, kunne bidrage til at opretholde den onde cirkel i bronkiektasi [116].

Neutrofiler kan ekstrudere indholdet af deres kerner ekstruderet til det ekstracellulære rum som neutrofile ekstracellulære fælder (NET). NET'er består af kromatin, histoner og forskellige neutrofile granulaproteiner, herunder NE, cathelicidin, cathepsin G og myeloperoxidase (MPO) [119]. NET'er bruges til at bekæmpe patogener i en proces kaldet NETosis, en type celledød [120]. Cytokiner såsom IL8, TNF og IFN- kan inducere NETosis ud over bakterielle komponenter, hovedsageligt lipopolysaccharid (LPS) og lipophosphoglycan (LPG) [121].

NET'er blev oprindeligt identificeret som et middel til at forhindre bakteriel spredning ved at fange og dræbe bakterierne [120]. Imidlertid har Nakamura et al. fandt, at MAC-induceret NET-dannelse ikke var involveret i drab, men i produktionen af ​​MMP'er og IL-8, der fremmer progressionen af ​​lungeinfektioner [122]. Ydermere er NET-komponenter såsom PR3, MPO og NE, aktiveret og frigivet under NETosis, cytotoksiske og har vist sig at forårsage direkte skade på endotelet.

Desuden har forskning også vist, at Type I IFN-induceret lunge-NETose kan have en direkte indvirkning på TB-patogenesen hos TB-modtagelige mus. Tilstedeværelsen af ​​NET'er i nekrotiske lungelæsioner hos patienter med tuberkulose understøtter også en kausal rolle for NETose i TB-patogenese [123, 124].

En anden undersøgelse har vist NETs rolle i sygdommens sværhedsgrad og behandlingsrespons ved bronkiektasi [125], med overfloden af ​​NET-associerede proteiner i patienternes opspyt, der adskiller sig mellem milde og svære tilfælde.

Målretning af neutrofiler til behandling

Selvom de kan hjælpe med at kontrollere NTM under tidlig infektion, ser neutrofiler ud til at have en patogen rolle i bronkiektasen forbundet med etableret NTM-PD. Nogle behandlinger har derfor forsøgt direkte at målrette neutrofiler for at begrænse yderligere vævsskade. Disse har fokuseret på neutrofil tilstrømning, neutrofil våben og neutrofil funktion (tabel 3). Selvom ingen neutrofil-målretningsstrategier i øjeblikket er godkendt [126, 127], håndteres adskillige kroniske inflammatoriske tilstande - i det mindste delvist - ved at modificere neutrofilaktivitet og antal lokalt og systemisk. Disse omfatter astma, colitis ulcerosa og leddegigt [128].

I det kliniske miljø er terapier, der reducerer antallet af neutrofile, mindre at foretrække, da de har været forbundet med at kompromittere patientens immunitet og øge risikoen for tilbagevendende infektioner [129]. Reduktionen af ​​neutrofil migration hos KOL-patienter synes dog at reducere deres risiko for eksacerbationer [126, 130].

Ved bronkiektasi betragtes neutrofil inflammation og dysfunktionelt drab af patogener som nøglefaktorer (se ovenfor). Selvom det er blevet bevist, at sputum NE er en nyttig markør for bronkiektasi under både stabil tilstand og eksacerbationer, er behandlingen af ​​bronkiektasi gennem hæmning af NE stadig på et tidligt stadium [131] - selvom dette er blevet foreslået for patienter med KOL og CF ved hjælp af den selektive NE-hæmmer AZD9668 [131-133].

Et nyligt klinisk forsøg med brensocatib, en hæmmer af dipeptidylpeptidase 1 (DPP-1), viste en sammenhæng mellem aktiviteten og mængden af ​​neutrofile serinproteaser og prognose for patienter med ikke-cystisk bronkiektasi. Der blev fundet en stærk sammenhæng mellem uopdagelige niveauer af sputum neutrofil elastase og reduktionen af ​​lungeeksacerbationer [134]

Der findes nogle terapier, som indirekte kan påvirke neutrofilernes funktion; Prezzo et al. fandt, at intravenøs immunoglobulin (IVIg) erstatningsterapi for antistofdefekter påvirkede neutrofilaktivering ved at reducere serum IL-8-koncentrationen, ekspressionen af ​​dets receptor CXCR1 og frigivelsen af ​​neutrofil elastase. Denne undersøgelse antydede, at reduktionen i IL-8/CXCR1 post-IVIg infusion kan spille en beskyttende rolle i neutrofilmedieret inflammation [135]. For nylig har Hitoshi et al. identificeret, at de anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoklonale IgM'er, TMDU3 og LA066, signifikant hæmmede fagocytosen af ​​Mycobacterium avium af humane neutrofiler, og at mycobakteriel belastning blev reduceret i nærvær af neutrofiler og anti-LAM IgM (omend i fravær af andre opsoniner). Disse mannan kerne-dirigerede monoklonale antistoffer (mAbs) blev derfor foreslået som potentielle terapier til at målrette afvigende eller overdreven neutrofil-associerede immunresponser [136].

I betragtning af den ofte ringe respons og betydelige toksicitet, der ses med antimikrobielle behandlinger rettet mod NTM, er der et presserende behov for nye behandlingsmuligheder.

Konklusioner

Sammenfattende tyder tilgængelige beviser på, at neutrofiler kan bidrage til tidlig clearance af infektion via fagocytose og drab, men kan også sprede baciller til fjerne steder. Neutrofiler kan påvirke (positivt eller negativt) udviklingen af ​​erhvervede immunresponser. Ved etablerede sygdomme bidrager neutrofile produkter til luftvejsskader og er derfor passende mål for værtsrettet terapi. I øjeblikket er meget af beviserne ekstrapoleret fra forskning på Mtb, som måske ikke er en passende model for NTM, og NTM-arter adskiller sig fra hinanden. Yderligere forskning er påkrævet for fuldt ud at karakterisere de forskellige funktioner af neutrofiler i NTM lungesygdom.

Anerkendelse

Vi vil gerne takke vores patienter med ikke-tuberkuløs mykobakteriel sygdom, som har lært os så meget gennem årene.

Forfatterbidrag

MA udførte litteratursøgningen og udarbejdede manuskriptet. ML og DML hjalp med at skrive manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Finansiering

MA er finansieret af et King Saud University-stipendium, der tilbydes af den saudiske regering.

Tilgængelighed af data og materialer

Ikke anvendelig.

Erklæringer

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Ikke anvendelig.

Samtykke til offentliggørelse

Ikke anvendelig.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

Referencer

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Byrden af ​​pulmonal ikke-tuberkuløs mykobakteriel sygdom i USA. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. British Thoracic Society retningslinjer for behandling af ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM-PD). Thorax. 2017;72(Suppl 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. En officiel ATS/IDSA-erklæring: diagnose, behandling og forebyggelse af ikke-tuberkuløse mykobakterielle sygdomme. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367-416.

4. Thomson RM. Ændring af epidemiologi af pulmonale ikke-tuberkuløse mykobakterieinfektioner. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Ikke-tuberkuløse mykobakterielle lungeinfektioner. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnose af ikke-tuberkuløs mykobakteriel lungesygdom (NTM-PD): moderne udfordringer. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Ikke-tuberkuløse mykobakterieinfektioner hos immunsupprimerede værter. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Karakterisering af ikke-tuberkuløs mykobakterieinfektion ved bronkiektasi. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Faktorer, der påvirker behandlingsstart for pulmonal ikke-tuberkuløs mycobacterium-infektion hos HIV-negative patienter; en multicenter observationsundersøgelse. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Medicin og overvågning ved ikke-tuberkuløse mykobakterieinfektioner. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Hvorfor mig, hvorfor nu?" Brug af klinisk immunologi og epidemiologi til at forklare, hvem der får en ikke-tuberkuløs mykobakteriel infektion. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Værts modtagelighed for ikke-tuberkuløse mykobakterielle infektioner. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. IgA øger NETose og frigivelsen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder af polymorfonukleære celler via Fc-receptor I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et al. Neutrofiler er de dominerende inficerede fagocytiske celler i luftvejene hos patienter med aktiv lunge-TB. Bryst. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Neutrofil drab af Mycobacterium abcessus ved intra- og ekstracellulære mekanismer. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et al. Neutrofili forudsiger uafhængigt død i tuberkulose. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulær immunitet: vært-patogen-mødet i blodkar. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364-75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrofil funktion: fra mekanismer til sygdom. Annu Rev Immunol. 2012;30:459-89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosommodning: ældes yndefuldt. Biochem J. 2002;366(3):689-704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofile granula og sekretoriske vesikler ved inflammation. Mikrober inficerer. 2003;5(14):1317-27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Strukturel organisation af den neutrofile NADPH-oxidase: phosphorylering og translokation under priming og aktivering. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025-42.

For more information:1950477648nn@gmail.com