Farnesoid X-receptorens rolle i nyresundhed og -sygdom: et potentielt terapeutisk mål i nyresygdomme

Detforekomst af nyresygdommehar været stigende på verdensplan på grund afaldrende befolkningog har resulteret i en øget socioøkonomisk belastning samt øget sygelighed og dødelighed. En dyb forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for den fysiologiske regulering afnyreogpatogenese af relaterede sygdommekan hjælpe med at identificere potentielle terapeutiske mål. Farnesoid X-receptoren (FXR, NR1H4) er en primær nuklear galdesyrereceptor, der transkriptionelt regulerer galdesyrehomeostase samt glucose- og lipidmetabolisme i flere væv. FXR's roller i andre væv end lever- og tarmvæv er dårligt forstået. I undersøgelser gennem det sidste årti har FXR vist sig at have enbeskyttende effekt mod nyresygdommegennem dets anti-inflammatoriske og antifibrotiske virkninger; det spiller også roller i glukose- og lipidmetabolismen i nyrerne. I denne gennemgang diskuterer vi den fysiologiske rolle af FXR i nyren og dens patofysiologiske roller i forskellige nyresygdomme, bl.a.akut nyreskadeogkroniske nyresygdomme, diabetisk nefropati og nyrefibrose. Derfor er de regulatoriske mekanismer, der involverer nukleare receptorer, såsom FXR, i fysiologien og patofysiologien af ​​nyrerne ogudvikling af agonisterog antagonister formodulerende FXR-ekspressionog aktivering bør belyses for at identificere terapeutiske mål til behandling af nyresygdomme.

KLIK HER FOR AT FÅ CISTANCHE-URTER TIL CKD-BEHANDLINGER

INTRODUKTION

Detnyreer et af de vigtige organer, der opretholder kroppens homeostase ved at udskille affald, regulere syre-base- og elektrolytbalancen og modulere blodets tryk, sammensætning og volumen. Derudovernyrerhar en endokrin funktion; de producerer og aktiverer flere hormoner, der er vigtige for calcium- og fosforstofskiftet.

Akut nyreskade (AKI), karakteriseret ved et hurtigt fald i nyrefunktionen, resulterer i signifikant morbiditet, dødelighed og høje medicinske omkostninger; det kan udvikle sig til kronisk nyresygdom (CKD) eller nyresygdom i slutstadiet (ESKD)1. På trods af den stigende forekomst af nyresygdomme og medicinske omkostninger på verdensplan, har AKI og CKD ingen specifik behandling, og dialyse og nyretransplantation er de eneste behandlinger, der i øjeblikket er tilgængelige for ESKD. Derfor bør de grundlæggende fysiologiske og patofysiologiske mekanismer i nyren belyses for udvikling af nye og effektive terapeutiske strategier, og nukleare receptorer bør udforskes.

Denne gennemgang fokuserer på den funktionelle rolle af farnesoid X-receptoren (FXR, NR1H4) i nyrehomeostase og nyresygdomme. FXR tilhører kernereceptorfamilien, som har 48 medlemmer hos mennesker og aktiveres af galdesyrer. Denne receptor spiller en nøglerolle i opretholdelsen af ​​galdesyre- og kolesterolniveauer og er højt udtrykt i leveren, tarmene og nyrerne2,3. Denne anmeldelse opsummerer de seneste undersøgelser af nyrespecifikke FXR's roller i sundhed og sygdomme og diskuterer udviklingen af ​​potentielle terapeutika.

Oversigt over FXR

FXR blev oprindeligt beskrevet som en farnesol-aktiveret receptor, der interagerer med retinoid X-receptoren (RXR) og senere viste sig at være aktiveret af galdesyrer4,5. Mennesker og mus har fire FXR-isoformer (FXR 1, FXR 2, FXR 3 og FXR 4), som følge af brugen af ​​forskellige promotorer og alternativ splejsning mellem exoner 5 og 66,7. Imidlertid er de cellulære og fysiologiske funktioner af disse FXR-isoformer uklare. RNA-sekventering af mikrodissekerede rottenyrer og immunfluorescensfarvning af nyrer fra vildtype (WT) og FXR knockout (KO) mus har vist, at FXR hovedsageligt udtrykkes i de proksimale tubuli, specifikt i det initiale segment af den proksimale tubuli (PTS1) og de proksimale lige tubuli i cortical medullære stråler (PTS2). FXR udtrykkes også i andre nyreregioner, herunder de distale tubuli, tynde nedadgående lemmer og opsamlingskanaler8-10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>cholsyre (CA)4,5,11. Syntetiske FXR-agonister, herunder steroide og ikke-steroide ligander, til behandling af leversygdomme, såsom ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og primær biliær cholangitis (PBC), er i øjeblikket under udvikling. Ligand-aktiveret FXR binder til FXR-responselementer, såsom inverterede gentagelser (IR0 og 1), rettede gentagelser (DR1, 2, 4 og 5) og everted-gentagelser (ER2 og 8), som en monomer eller heterodimer med RXR i promotoren eller intronerne af målgener 12-15. Selvom dyb sekventering efter kromatin-immunpræcipitation (ChIP-seq) er en kraftfuld teknik til at identificere de genomomfattende bindingssteder for transkriptionsfaktorer i leveren og tarmen, er denne teknik endnu ikke blevet udført for at studere FXR i nyren. Ydermere er FXR i vid udstrækning blevet undersøgt i leveren og tarmene, og dets roller i nyrefysiologi og sygdomme er for nylig blevet forfulgt.

FXR's rolle i nyrefysiologi og patofysiologi

I denne gennemgang fokuserer vi på FXR's roller i nyrefysiologi og patofysiologi, herunder dets roller i regulering af urinkoncentration, vandvolumen og lipidmetabolisme; vi beskriver også dets involvering i vaskulære sygdomme, AKI, CKD og diabetisk nefropati (DN). Denne gennemgang har til formål at opsummere de funktionelle roller af nyrespecifik FXR og de beskyttende virkninger af FXR-agonister i forskellige nyresygdomme (tabel 1).

FXR-funktion i urinkoncentration og vandregulering. En af nyrernes vigtige funktioner er moduleringen af ​​urinvolumen og osmolalitet. Urinvolumenet hos FXR-mangelfulde mus er højere, og deres osmolalitet er lavere end hos WT-mus. Omvendt øger FXR-aktivering ved endogen (CDCA og CA) eller syntetisk (GW4064) agonistbehandling ekspressionen af ​​aquaporin 2 (AQP2) i musenyrer og dyrkede primære indre medullære opsamlingskanaler (IMCD) celler; det reducerer også urinvolumen og øger urinosmolalitet8. AQP2 er et aquaporinkanalprotein, der udtrykkes i hovedcellerne i nyreopsamlingskanalerne. Det kontrollerer urinkoncentrationen, og dets udtryk er stramt reguleret af dets transkriptionelle aktivator arginin vasopressin (AVP) og antidiuretisk hormon. I undersøgelser af Takeda G-proteinkoblet receptor 5 (TGR5)/FXR-signalering, aktivering af FXR alene med CDCA eller obeticholsyre (OCA, INT-747 eller 6 -ethyl-chenodeoxycholsyre) opregulerer ikke AQP2 i en musemodel af lithium-induceret nefrogen diabetes insipidus; omvendt øger aktiveringen af ​​TGR5 af INT-777 (TGR5 agonist) eller INT-767 (FXR og TGR5 dobbelt agonist) AQP2 ekspression gennem den TGR5-aktiverede cAMP-protein kinase A (PKA) ) signalvej16. TGR5 er medlem af den G-proteinkoblede receptorfamilie for galdesyrer og er involveret i galdesyrehomeostase, glukose- og lipidmetabolisme og inflammatoriske reaktioner17. Ud over AVP er hypertonicitet i nyremarven afgørende for at kontrollere urinkoncentrationen. De medullære samlekanalceller (MCD'er) af FXR-deficiente mus gennemgår massiv apoptose under hypertonisk stress, og behandling med FXR-agonister (CDCA og GW4064) eller FXR-overekspression i musens indre medullære samlekanalcellelinje (mIMCD3) øger ekspressionen og aktiviteten af nuklear faktor af aktiveret T-celle 5 (TonEBP, også kaldet NFAT5), som er en kritisk transkriptionsfaktor for osmotisk aktivering af nyremarvceller under hyperosmotisk stress18,19. Krystallin zeta (CRYZ), som deltager i stabiliseringen af ​​Na+/K+/2Cl-cotransporter-mRNA i nyren, er et direkte målgen for FXR. Ekspressionen af ​​CRYZ er reguleret af FXR-aktivering i MCD'er, og CRYZ-overekspression dæmper hypertonicitet-induceret celledød ved at øge B-celle lymfom 2 (BCL2) ekspression. Disse data viser FXR's kritiske rolle i reguleringen af ​​urinvolumen og osmolalitet ved at modulere ekspressionen af ​​proteiner i MCD'erne i nyrerne.

En anden vigtig funktion af nyrerne er reguleringen af ​​væskevolumen og blodtrykshomeostase ved natriumreabsorption. Den epiteliale natriumkanal (ENaC) regulerer natriumtransport og natriumbalance i opsamlingskanalen og fungerer som en hovedkomponent, der regulerer blodtrykshomeostase21. Selvom undersøgelser endnu ikke har undersøgt den direkte regulering af ENaC ved FXR, har undersøgelser undersøgt aktiveringen og hæmningen af ​​humant og murint ENaC af galdesyrer22,23. Derudover spiller nitrogenoxid (NO) en vigtig rolle i blodtrykskontrol, og nedsat NO bioaktivitet er en afgørende faktor i hypertension24. Galdesyrer eller galdesyrereceptoragonister dæmper hypertension ved at forbedre vaskulær reaktivitet gennem regulering af NO-bioaktivitet. I vaskulære endotelceller opregulerer behandling med CDCA og GW4064 mRNA- og proteinekspressionsniveauerne af endotelnitrogenoxidsyntase (eNOS) og øger NO-produktion25. Hos spontant hypertensive rotter dæmper CDCA-behandling det øgede blodtryk og stimulerer eNOS sammenlignet med vehikelbehandling26. I en nylig undersøgelse havde C57BL/6-mus med hypertension induceret af 20% fructose i drikkevand med 4% natriumchlorid (HFS) i kosten i 8 uger øget blodtryk; de havde også nedsatte nyre-NO-niveauer og FXR-ekspression. Intrarenal FXR-overekspression i HFS-fodrede mus og FXR-agonistbehandlinger i mIMCD-K2-celler dæmper hypertension og fremmer NO-produktion ved at regulere ekspressionen af ​​dynamin 3 (DNM3), som er et bindende protein med neuronal NOS i nyremarven27. Generelt er der udført undersøgelser af natriummodulation med galdesyrer og blodtryksregulering af FXR-agonister; der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for at evaluere mekanismerne og det terapeutiske potentiale af FXR og galdesyrereceptorer.

FXR-funktion i lipidmetabolisme. FXR er kendt som en nøgleregulator af kolesterol og lipidhomeostase, og flere undersøgelser har rapporteret sammenhængen mellem nyredysfunktion og nyrelipidakkumulering i forskellige sygdomsmodeller, herunder metabolisk sygdom (fedme, metabolisk syndrom og diabetes mellitus), AKI og CKD28.

Idiabetesogdiæt-induceret fedmemusemodeller, triglycerid- og kolesterolniveauer er øget sammenlignet med niveauerne i raske kontroller. Disse øgede nyretriglyceridniveauer er forbundet med en stigning i niveauerne af sterolregulatorisk elementbindende protein 1c (SREBP-1c) og kulhydratresponselementbindende protein (chREBP), to transkriptionsfaktorer, der øger fedtsyresyntesen29. SREBP-1c er en kritisk faktor, der øger fedtsyresyntese og lipidakkumulering i nyrerne30,31. I disse to modeller viser behandling med FXR-agonister en nyrebeskyttende effekt ved at nedregulere generne relateret til fedtsyresyntese, herunder SREBP-1c, stearoyl-CoA-desaturase-1 (SCD-1 ), og acetyl-CoA-carboxylase (ACC), og ved at opregulere generne relateret til fedtsyreoxidation og lipidkatabolisme, herunder peroxisomproliferatoraktiveret receptor (PPAR), carnitinpalmitoyltransferase 1a (CPT1a), afkoblingsprotein{{18} } (UCP-2), peroxisomproliferator-aktiveret receptor-coactivator-1 (PGC-1) og lipoproteinlipase (LPL)32,33.

FXR-funktion ved vaskulære sygdomme. Når apolipoprotein E (ApoE) KO-mus og low-density lipoprotein receptor (LDLR) KO-mus behandles med en FXR-agonist (OCA) eller FXR/TGR5-dobbelt agonist (INT- 767), åreforkalkning, aorta-plakdannelse og niveauerne af cirkulerende cytokiner, herunder IL-1b, IL-6, IL-8 og IL-12, falder via inaktivering af NF-kB34,35. For at undersøge rollerne af inaktiveret FXR og TGR5 in vivo, Miyazaki-Anzai et al. genererede LDLR KO-mus, der mangler FXR- og TGR5-ekspression. FXR- og TGR5-mangel hos LDLR KO-mus blokerer fuldstændigt de antiaterogene og antiinflammatoriske virkninger af INT-767 og forårsager alvorlig åreforkalkning og aortabetændelse36. Således er FXR blevet undersøgt som et terapeutisk mål til at reducere vaskulær inflammation og aterosklerotisk plakstabilitet, og vaskulær sygdom er en af ​​komplikationerne til nyresygdomme.

I undersøgelser, der udforsker sammenhængen mellem CKD og vaskulær sygdom, forhindrede FXR agonist (OCA) behandling af ApoE KO mus med CKD (5/6 nefrektomiseret) og bovine calcificerende vaskulære celler (CVC'er) CKD-induceret forkalkning ved at hæmme ekspressionen af ​​osteogen transkriptionsfaktor (msh homeobox 2; MSX2 og osterix) gennem aktivering af c-Jun N-terminal kinase (JNK)37. Derudover er alvorlig vaskulær forkalkning hos patienter med stadium 3-4 CKD forbundet med høje serumgaldesyreniveauer hos disse patienter, især deres frie DCA-niveauer; FXR/TGR5 dobbelt agonist (INT-767) behandling i mus reducerer niveauet af CA og CA-afledte galdesyrer, såsom DCA35,38

Ved CKD udtrykkes og aktiveres endoplasmatisk retikulum (ER) stress-medieret aktiverende transkriptionsfaktor -4 (ATF4), en hovedfaktor, der inducerer vaskulær forkalkning, af DCA. Den FXR-deficiente CKD-musemodel har signifikant højere ER-stress på grund af det højere DCA-niveau og alvorlig vaskulær forkalkning end WT-niveauerne. Aktivering af FXR af agonister (OCA og PX20606) hæmmer transkriptionen af ​​enzymkodende gener såsom CYP8B1 og CYP7A1 involveret i CA-DCA-syntese. Følgelig falder serum DCA-niveauer, ER-stress og ATF4-aktivitet og reducerer derved vaskulær forkalkning39. I CKD-rottemodeller og humane glatte muskelceller i aorta (HASMC'er) dyrket med osteogent medium, øger FXR-aktivering ekspressionen af ​​miR-135a-5p, som hæmmer den transformerende vækstfaktor-(TGF)-receptor 1 (TGFBR1)/TGF- -aktiveret kinase 1 (TAK1)-vej og dæmper vaskulær forkalkning40.

Tabel 1. Sammenfatning af FXR's rolle i nyrernes fysiologi og patofysiologi.

FXR's rolle ved akut nyreskade. AKI, også kendt som akut nyresvigt, er et pludseligt fald i nyrefunktionen, der opstår inden for få dage. Det er forbundet med CKD, fordi det kan forårsage irreversibelt nefrontab og forkorte nyrernes levetid41. Iskæmisk/reperfusion (I/R) skade og patologiske veje, såsom frigivelse af reaktive oxygenarter (ROS), cytokiner og inflammatoriske mediatorer og aktiveringen af ​​neutrofiler, er involveret i patogenesen af ​​AKI42.

FXR-agonisten OCA har vist sig at beskytte nyrerne mod I/R-skade ved at lindre det associerede oxidative stress, herunder genopretning af faldet i intracellulær glutathion (GSH) niveauer og stigningen i ROS-niveauer, gennem opregulering af nuklear faktor erythroid -2-relaterede faktor 2 (NRF2)-medierede antioxidantgener43. Derudover dæmper den nye naturlige FXR-agonist alisol B 23-acetat (ABA), ekstraheret fra Alismatis Rhizoma, øget nyrebetændelse, apoptose og ROS-dannelse i en I/R-induceret AKI-musemodel.

Lipopolysaccharid (LPS) er involveret i patogenesen af ​​sepsis-induceret AKI og har vist sig at forårsage en inflammatorisk respons og opregulere ROS. Hos mus har FXR-agonisten OCA en beskyttende virkning mod LPS-induceret AKI ved at blokere den nukleære translokation af nuklear faktor kappa B (NF-KB, p65 og p50 underenheder), genoprette glutathiondepletering og øge NADPH oxidase45. Den nøjagtige mekanisme i nyren kendes ikke, men i en undersøgelse af posttranslationelle modifikationer (PTM'er) af FXR i leveren, påvirkede FXR NF-KB-aktivitet. Under fysiologiske forhold modificeres agonistaktiveret FXR af SUMO2 ved K277, og SUMO2-FXR er en selektiv transrepressor af inflammatoriske gener ved at øge dets interaktion med NF-κB46.

Autofagi er en cellulær homøostatisk proces, hvorigennem beskadigede organeller og dysfunktionelle komponenter fjernes, og cellulære proteiner genbruges gennem den lysosomale nedbrydningsvej. Det er forbundet med flere sygdomme og opstår i henhold til responsen på interne og eksterne cellulære stress. I AKI-modellen er autofagis rolle blevet undersøgt i inflammation, apoptose og mitokondriel skade, der opstår under AKI, nyre interstitiel fibrose og progressiv CKD47.

Fodring og faste regulerer transkriptionen af ​​hepatisk autofagi af FXR-cAMP-respons element binding protein (CREB) og FXR-PPAR 48,49. I nyrerne kan autophagy-gener reguleres af ikke kun FXR-agonister (GW4064 og OCA), men også fodring og faste in vivo. Derudover blev de øgede autofagi og apoptose-relaterede gener og ROS-niveauer i I/R-skade musemodellen og hypoxi-inducerede HK-2-celler reduceret ved FXR-aktivering. Autofagi bør kontrolleres nøje for at beskytte mod progression af AKI til CKD. Niveauerne af ROS og autofagi-relaterede proteiner blev genoprettet til kontrolniveauerne i WT-mus henholdsvis 7 og 28 dage efter I/R, i modsætning til i den FXR-deficiente musemodel. Således spiller FXR en vigtig rolle i reguleringen af ​​nyreautofagi under progressionen af ​​AKI til CKD50.

Cisplatin er det mest udbredte terapeutiske middel til behandling af kræft i faste organer; det forårsager dog nefrotoksicitet som en bivirkning. Selvom mekanismen for cisplatin-induceret AKI er uklar, kan den være relateret til ændringer i cellulær signalering, cellecyklus og associerede celledødspatologier51.

FXR-agonist (OCA) behandling undertrykker stigningerne i proinflammatorisk signalering (TNF- og IL-1) og niveauerne af celleoverfladeadhæsionsmolekyler (MCP-1 og ICAM-1) i cisplatin- induceret AKI-musemodel ved at aktivere transkriptionen af ​​en lille heterodimer partner (SHP; NR0B2), som er kendt som et FXR-målgen. Derudover dæmper OCA cisplatin-induceret apoptose og tubulær atrofi ved at hæmme MAPK-vejen52. I en sammenlignende undersøgelse af cisplatin-induceret AKI i WT- og FXR KO-mus var niveauerne af serum-kreatinin, blodurinstofnitrogen og nyrerubulær skade i FXR KO-cisplatin-gruppen signifikant højere end niveauerne i WT-cisplatin-gruppen; desuden forværrede FXR-mangel cisplatin-induceret AKI, muligvis ved at hæmme autofagi og fremme apoptose53.

Ved at krydse Kap-Cre (Cre rekombinase under kontrol af den nyre androgen-regulerede proteinpromotor) mus med FXRflflox/flox mus, Xu et al. genererede FXRflflox/flox Kap-Cre-mus, hvis FXR er specifikt slået ud i nyreproksimale tubuli (PT'er)10. Disse dyr afslørede vigtigheden af ​​FXR-lokalisering under cisplatin-induceret AKI. PT-celler får høj energi, primært gennem fedtsyreoxidation (FAO). RNA-sekventering af primære muse proksimale tubulære epitelceller (PTEC'er), der overudtrykker FXR, har afsløret, at ekspressionen af ​​generne forbundet med FAO og peroxisomproliferator-aktiveret receptor- (PPAR) signalering er opreguleret. Aktiveringen og overekspressionen af ​​FXR specifikt i PT'er reducerer lipidakkumulering under cisplatin-induceret AKI ved at forbedre FAO ved at aktivere transkriptionen af ​​PPAR og carnitin palmitoyltransferase (CPT1), et hastighedsbegrænsende enzym i FAO10.

Cisplatin kan øge lipidakkumulering, oxidativt stress, lipidperoxidation og frie fedtsyreniveauer, som er forbundet med ferroptose. Ferroptose er en type ikke-apoptotisk celledødsprogram medieret af jernafhængig lipidperoxidation54. Glutathionperoxidase 4 (GPX4, den centrale regulator af ferroptosis) og FXR blev reduceret i en cisplatin-induceret AKI-musemodel sammenlignet med niveauerne i raske kontroller. Derudover viser FXR KO mus øget malondialdehyd (MDA, en markør for lipidperoxidation) og jernniveauer og et reduceret GSH/GSH disulfifid (GSH/GSSG) forhold sammenlignet med WT mus. Navnlig lindrede FXR-agonistbehandling i cisplatin-inducerede AKI-mus nyreskade og det ferroptotiske respons, hvorimod FXR-mangel forværrede disse patologiske træk ved AKI. RNA-sekventering og ChIP-assays har afsløret, at FXR regulerer transkriptionen af ​​ferroptose-associerede gener, herunder apoptose-inducerende faktor mitokondrier-associeret 2 (Aifm2, også kaldet FSP1), gennem FXR eller FXR-MAFG pathway55.

Anvendelsen af ​​doxorubicin som et antitumormiddel er ledsaget af kardiotoksiske, hepatotoksiske og nefrotoksiske bivirkninger, og FXR har en nefroprotektiv effekt på den doxorubicin-inducerede AKI-model. FXR-aktivering af dioscin, et naturligt saponin fra forskellige urter, dæmper doxorubicin-induceret nefrotoksicitet, herunder oxidativt stress og inflammation, ved at opregulere den AMP-aktiverede proteinkinase (AMPK) og NRF2/heme-oxygenase-1 (HMOX{{5} }}) pathways56.

FXR's rolle i kroniske nyresygdomme. Nyrefibrose, reguleret af fibroblaster og myofibroblaster, er en stor begivenhed, der fører til progressiv CKD på vej til slutstadiet af nyresvigt og en væsentlig determinant for nyresvigt57. Inflammation og fibrose er to CKD patologiske kendetegn, der involverer cytokinet TGF 58,59. Aktiveret TGF initierer oligomeriseringen af ​​TGF-receptoren og phosphoryleringen af ​​receptor-associerede Smads (R-Sma og Smads mod decapentaplegi, såsom Smad2 og Smad3). Derefter danner det R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) komplekset og translokerer ind i kernen for at regulere transkriptionen af ​​målgener, herunder -glatmuskelaktin (-SMA), kollagener og inhiberende Smad759. I musemodellen af ​​CKD via unilateral ureteral obstruktion dæmper FXR-aktivering nyrefibrose ved at undertrykke SMAD3-ekspression, men ændrer ikke mRNA-niveauerne af SMAD2 og SMAD460. Derudover reducerer FXR-aktivering nyrefibrose ved at hæmme Yes-associeret protein 1 (YAP) signalering, som regulerer fibroblastaktivering og ekstracellulær matrixsyntese61-63. Den TGF-inducerede aktivering af YAP accelererer nyrefibrose ved at aktivere ekspressionen af ​​dets målgener gennem YAP-phosphorylering og nuklear translokation. Aktivering af FXR af agonister (GW4064 og WAY-362450) dæmper nyrefibrose ved at hæmme phosphoryleringen af ​​Src-kinaser (en familie af ikke-receptor-tyrosinkinaser) og Src-medieret aktivering af YAP i PT-epitelceller og interstitielle fibroblastceller 62. EDP-305, en ny FXR-agonist, kan også reducere nyrefibrose ved at hæmme YAP-phosphorylering og translokation63. I fremtiden bør den antififibrotiske effekt af FXR i nyrerne studeres i detaljer.

FXR's rolle i diabetisk nefropati. Undersøgelser af leveren har vist, at FXR-aktivering regulerer glukosemetabolisme gennem transkriptionel undertrykkelse af gluconeogenese- og glykolyse-relaterede gener, herunder peroxisomproliferator-aktiveret recep tor-coactivator 1 (PGC-1), phosphoenolpyruvate kinase (PEPCK), glucose-6-phosphatase (G6Pase) og fructose-1,6- bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

DN er en diabetes mellitus-komplikation karakteriseret ved proteinuri og progressivt tab af nyrefunktion. Den patogenetiske mekanisme af DN er kompleks og drevet af nedsat glukosemetabolisme i diabetes, som udløser andre metaboliske defekter, herunder patologisk aktivering af vækstfaktorer, dannelsen af ​​høje niveauer af avancerede glycation slutprodukter, hyperglykæmi, hæmodynamisk dysfunktion, oxidativt stress, proinflammatorisk cytokin opregulering og ændring af lipidmetabolisme30,66.

Betydningen af ​​lipidmetabolisme i patogenesen af ​​nyresygdomme relateret til diabetes mellitus er blevet undersøgt. Ekspressionsniveauerne af SREBP-1 og fedtsyresyntase (FAS) stiger i en rottemodel af streptozotocin-induceret diabetes mellitus og murine corticale tubuli-celler behandlet med høj glucose, hvilket resulterer i øget triglyceridakkumulering30. Hos Akita- og OVE26-mus, som er genetiske musemodeller af type 1-diabetes mellitus, falder ekspressionsniveauerne af FXR, SHP, PPAR og PPARδ i nyrerne sammenlignet med WT's; omvendt stiger niveauerne af triglycerid og kolesterol og ekspressionen af ​​SREBP-1c og ChREBP, som øger fedtsyresyntesen29.

I leveren er betydningen af ​​FXR som en negativ regulator af SREBP-1c og ChREBP og en positiv regulator af PPAR-aktivitet blevet undersøgt; FXR er også blevet undersøgt for sin rolle i at reducere triglycerid- og kolesterolniveauer-70.

FXR-agonister (GW4064 og CA) forhindrer den øgede ekspression af SREBP-1 i nyrerne hos højfedt-diæt (HFD)-inducerede mus, en model for diæt-induceret fedme og insulinresistens. Derudover reducerer behandlingen af ​​db/db mus med GW4064 eller CA ekspressionen af ​​SREBP-1 og profifibrotiske vækstfaktorer, herunder TGF, bindevævsvækstfaktor (CTGF) og plasminogenaktivatorhæmmer-1 ( PAI-1)32. Visfatin (også kaldet en præ-B-celleforstærkende faktor) er et adipocytokin, der udskilles af viscerale adipocytter og er involveret i patogenesen af ​​DN. FXR-agonist (GW4064) behandling reducerer TGF/SMAD-signalering og inflammatoriske responser ved at hæmme øget visfatinekspression i højglukose-inducerede humane mesangiale celler71.

For at bestemme den centrale rolle for FXR i DN, Wang XX et al. sammenlignende undersøgt streptozotocin-induceret nefropati-resistente C57BL/6 FXR KO og nefropati-modtagelige DBA/2 J-mus72. I DN-modellen accelererer FXR-mangel nyreskade, og FXR-agonistadministration dæmper skaden ved at mindske proteinuri, glomerulosklerose og tubulointerstitiel fibrose og ved at regulere lipidmetabolisme, især ved at mindske ekspressionen af ​​SREBPs72. Derudover udførte den samme gruppe RNA-sekventering i DBA/2 J-mus med streptozotocin-induceret hyperglykæmi, efter at disse mus blev behandlet med FXR-agonisten OCA, TGR5-agonisten INT-777 eller dobbeltagonisten INT-767. Følgelig fandt de ud af, at OCA regulerer lipogenesevejen, og INT-777 modulerer mitokondrielle biogenese-relaterede gener; INT-767 viser en kombination af disse effekter. INT-767 forhindrer DN gennem flere veje, herunder stimulering af AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR-signalering, som regulerer ekspressionen af ​​mitokondrielle FAO-relaterede gener og hæmmer aktiveringen af ​​kolesterolmetabolismen. I en diætinduceret fedmemusemodel undertrykker FXR/TGR5 dobbeltagonisten desuden diætinduceret nyresygdom ved at ændre sammensætningen af ​​nyregaldesyrer, reducere deres akkumulering og reducere triglycerid- og ceramidniveauer i nyrerne. Denne dobbeltagonisteffekt kan dog ikke kompensere for fraværet af FXR ved intakt TGR5 i fravær af FXR73

Ved at bruge UPLC‒MS/MS-tilgangen fandt en kohorteundersøgelse af sammenhængen mellem sammensætningen af ​​galdesyrer og diabetesrisiko, at ukonjugerede primære galdesyrer er forbundet med en reduceret diabetesrisiko; omvendt er konjugerede primære galdesyrer relateret til en øget diabetesrisiko74. En anden undersøgelse af virkningen af ​​galdesyresammensætningen i DN har rapporteret, at QiDiTangShen-granulat, en traditionel kinesisk urtemedicin til behandling af diabetisk nyresygdom, ændrer sammensætningen af ​​galdesyrer og tarmmikrobiotaen; de reducerer også albuminudskillelse i urinen og lindrer patologisk nyreskade hos db/db mus. QiDiTangShen-granulat er dog ikke direkte involveret i FXR-ekspression75.

En undersøgelse af betydningen af ​​maladaptiv ER-signalering i patogenesen af ​​DN har vurderet den terapeutiske effekt af den kemiske chaperon tauroursodeoxycholsyre (TUDCA) mod DN. TUDCA aktiverer FXR og inducerer ekspressionen af ​​FXR-afhængige gener, herunder suppressor af cytokinsignalering 3 (SOCS3) og dimethylarginin dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), hvorved glomerulær og tubulointerstitiel skade i DN-musemodellen forbedres. Derfor bør den kombinerede virkning af TUDCA og renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) hæmning underkastes kliniske undersøgelser til behandling af patienter med DN76. I denne undersøgelse viste FXR-aktivering af TUDCA imidlertid ikke en ændring i ekspressionen af ​​Shp, som er et kendt FXR-målgen; tidligere undersøgelser afslørede også, at TUDCA-behandling ikke påvirker Shp- og Bsep-ekspression i primære musehepatocytter77,78. Ifølge metagenomiske og metabolomiske analyser af data fra patienter med metforminbehandlet type 2-diabetes stiger niveauerne af galdesyrerne glycoursodeoxuycholsyre (GUDCA) og TUDCA i tarmen. I eksperimenter, der involverer tarmspecifikke FXR KO-mus, er GUDCA og TUDCA endogene antagonister af intestinal FXR79. Yderligere undersøgelser bør udføres af TUDCA's rolle som en FXR-agonist eller -antagonist og korrelationerne mellem reguleringen af ​​galdesyreprofilen, FXR-aktivitet og nyresygdom.

Posttransplantation diabetes mellitus er en almindelig metabolisk komplikation efter solid organtransplantation, hovedsageligt som følge af den universelle brug af almindelige immunsuppressive lægemidler, såsom calcineurinhæmmere, især tacrolimus (FK506). Tacrolimus-induceret dysglykæmi hæmmer FXR-ekspression og glucoseoptagelse og inducerer gluconeogenese; omvendt undertrykker GW4064- eller FXR-overekspression gluconeogenese og fremmer glucoseoptagelsen ved at regulere ekspressionen af ​​PEPCK og GLUT2 i HK-2-celler og nyrerne i mus80. Imidlertid bør der udføres yderligere undersøgelser af FXR's rolle og mekanisme i reguleringen af ​​nyrernes glukosemetabolisme.

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop