Th17-cellers/IL-17A's rolle i AD, PD, ALS og den strategiske terapimålretning på IL-17A Del 3

BBB forstyrrelse

Hos PD-patienter blev forstyrrelsen af ​​BBB rapporteret [122], og den øgede permeabilisering af BBB tillod infltration af perifere immunceller i CNS [129]. IPD-dyremodeller blev BBB forstyrret, og IL-17A-niveauet blev øget i SN [68].

Centralnervesystemet er et vigtigt kontrolcenter i den menneskelige krop. Det er ansvarligt for at kontrollere og regulere forskellige funktioner i kroppen, såsom vejrtrækning, hjerteslag, fordøjelse osv. Derudover spiller det også en vigtig rolle og er tæt forbundet med menneskets hukommelse.

Hjernen i centralnervesystemet består af to halvkugler, der hver især er ansvarlige for forskellige funktioner. Den venstre hjerne er hovedsagelig ansvarlig for aktiviteter som sprog og logisk tænkning, mens højre hjerne er ansvarlig for aktiviteter som plads, kreativitet og fantasi. Hvis forbindelsen mellem de to hemisfærer ikke er glat, vil der opstå forskellige neurologiske sygdomme, såsom hukommelsestab, kognitiv svækkelse og andre symptomer.

Hukommelse er den vigtigste af menneskets kognitive funktioner, og centralnervesystemet spiller en afgørende rolle i den. Hippocampus i hjernen er et område, der er tæt forbundet med processerne med hukommelsesdannelse, lagring, kognition og genfinding. Den kan kode, gemme og vedligeholde detaljerede oplysninger såsom sensorisk information, situationer og sprog i dagligdagen for at danne langtidshukommelse.

Derudover er den primære visuelle cortex, temporallap, amygdala osv. også uadskillelige fra centralnervesystemets hukommelsesfunktion. Hvis funktionerne i disse områder er unormale, vil det påvirke folks hukommelse, hvilket kan føre til manglende selverkendelse og identitet.

Undersøgelser har vist, at træning af centralnervesystemet effektivt kan forbedre hukommelsen. For eksempel kan kognitiv træning, sprogspil, fordybende læring og andre aktiviteter stimulere hjerneaktivitet og styrke forbindelsen mellem neuroner og derved forbedre menneskets hukommelse og indlæringsevne. Korrekt hvile og søvn kan også hjælpe med at genoprette og forbedre hjernens hukommelsesfunktion.

Kort sagt er centralnervesystemet grundlaget for menneskets hukommelse, og beskyttelsen og udøvelsen af ​​dets funktion er meget vigtig. Så længe vi altid er opmærksomme på vores hukommelsessundhed og forbedrer hjernens vitalitet gennem aktiv kognition, læring, hvile og andre metoder, vil vi være i stand til at bevare en god hukommelse og lægge et solidt fundament for vores fremtid. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse, og Cistanche kan forbedre vores hukommelse markant, fordi Cistanche har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte sundheden af nervesystemet. Derudover kan Cistanche også fremme vækst og reparation af nerveceller og derved forbedre forbindelsen og funktionen af ​​det neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringsevnen og tænkehastigheden og kan også forhindre forekomsten af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Systemisk neuroinflammation

Tidligere undersøgelser havde fundet øgede cirkulerende T17-celler hos PD-patienter i de tidlige stadier af sygdommen [84.104], hvilket indikerer en vigtig rolle af T17--drevet inflammation i PD. '

Desuden blev dopaminerge neuroner i SN reduceret i Porphyromonas gingivalis (Pg)-behandlede leucinrige repeterende kinase 2 (LRRK2)R1441G mus, men serum IL-17A, hjerne IL-17 receptor A og aktiveret mikrogliaceller blev forøget; disse fund indikerede, at neuroinflammation kan spille en vigtig rolle i patofysiologien af ​​LRRK2-associeret PD [130].

En tidligere undersøgelse viste, at behandling med aurikulær vagusnervestimulering (aVNS) reducerede T17-celler og reducerede niveauerne af inflammatoriske cytokiner, inklusive TNF- og IL-1 i 6-OHDA behandler rotter, hvilket indikerer, at aVNS kunne undertrykke udviklingen af inflammation og modulere medfødte immunresponser til at spille en neurobeskyttende rolle mod dopaminerge skader [131].

I PD-mus hæmmede administration af oprenset bigift (BV)phospholipase A2 (bvPLA2) tabet af dopaminerge neuroner i SN på en dosisafhængig måde, og denne koncentrationsafhængige virkning syntes at være relateret til inhiberingen af ​​T17-polarisering; disse resultater tyder på, at standardiseret bvPLA2 kan have en neurobeskyttende effekt mod PD gennem neuroinflammationsmodulation [132].

JKAP, regulatoren af ​​immunitet og inflammation, blev også fundet at være korreleret med T17-celler og sygdommens sværhedsgrad i PD [133]. Gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) viste sig at have terapeutiske virkninger på neuroinflammation ved at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner IFN og IL -17A [134].

Microglia aktivering

Tilføjelsen af ​​IL-17A til co-kulturer af mikroglia og neuroner førte til aktivering af mikrogliaceller og TH+neuronal celledød. Interessant nok, IL-17Et forværret dopaminergt neuronalt tab kun i nærværelse af mikroglia.

Desuden var hæmningen af ​​IL-17Areceptoren på mikroglia tilstrækkelig til at dæmpe disse virkninger [68]. Et netværk af kommunikation kan eksistere mellem gliaceller og T17-celler, en større forståelse af denne interaktion kan give en ny terapeutisk tilgang [135].

En tidligere undersøgelse viste, at High Mobility Group Protein B1 (HMGB1) A-boks hæmmede aktiveringen af ​​mikroglia-medieret af HMGB1, hæmmede infiltrationen af ​​T17-celler og reducerede andelen af ​​T17 i CD4+ T-celler, hvilket indikerer, at HMGB1 A box kan spille en anden rolle i at beskytte neuroner i PD ved at påvirke aktiveringen af ​​mikrogliaceller, infiltrationen af ​​T17-celler og differentieringen af ​​T-celler til T17 [136].

Ændring af tarmmikrobiota

Ændret tarmmikrobiota blev beskrevet hos PD-patienter, og det havde også et stærkt potentiale til at mediere motoriske defekter og neuroinflammation i PD-modellen [137]. Desuden kan intestinal mikrobiota inducere T17-differentiering [37].

Derfor kan de specifikke T17-celler og deres rolle i at styre mod tarmmikrobiota inspirere til udvikling af tarmimmunmodulerende terapeutiske tilgange hos PD-patienter [129].

Strategisk terapi målrettet IL-17A

I den eksperimentelle fase kan anti-T17-terapien i PD opnås ved at bruge nukleare receptoragonister, herunder peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma (PPAR) og lever X-receptor (LXR), som begge er kendt for negativt at regulere differentiering af T17-celler [138 , 139].

Disse agonister kan have terapeutiske udsigter ved PD, fordi de effektivt hæmmer PD-patologi [140]. Desuden viste et anti-IL-17A-neutraliserende antistof sig at være effektivt til at lindre PD-manifestationerne i PD-rottemodellen [68].

Th17-celler og IL-17A i ALS

ALS er en neurodegenerativ lidelse karakteriseret ved progressiv degeneration af øvre og nedre motorneuroner (MN'er), hvilket resulterer i muskelsvaghed og lammelse.

Den mulige involvering af T17 i ALS er indikeret af indicier. Undersøgelser har vist øgede IL-17-niveauer i serum og CSF hos ALS-patienter, og i cellemodellen blev IL-17-produktionen opreguleret af dyrkede perifere mononukleære blodceller [141, 142].

ALS-patienter havde et højere udtryk for IL-17A i serum end kontroller, hvilket indikerer en større sårbarhed hos ALS-patienter over for IL-17A-medieret skade.

Hos ALS-patienter blev immunprofilen i perifert blod flyttet mod et T1/T17-cellemedieret pro-inflammatorisk immunrespons, og T1- og T17-celler var moderat negativt korreleret med sygdommens sværhedsgrad, evalueret ved forceret vitalkapacitet og ALS funktionel ratingskala revideret (ALSFRS). -R) [143].

Rygmarven hos ALS-patienter viste sig at være infiltreret af IL-17A-positive CD8-celler og IL-17A-positive mastceller. Mononuklearceller behandlet med aggregeret superoxiddismutase-1(SOD-1)-protein kunne inducere ekspressionen af ​​IL-6,IL-23 og IL-1, hvilket kan være ansvarlig for induktionen af ​​IL-17A [144].

IL-17A kan være involveret i kronisk inflammation i ALS og kunne være en ny terapeutisk tilgang ved immunmodulering af inflammatoriske cytokiner.

Strategisk terapi målrettet IL-17A

En nylig undersøgelse udviklede et co-kultursystem af humane inducerede pluripotente stamceller (hiPSC'er)-afledte MNs og T17-celler, afledt af ALS-patienter, MS-patienter og raske kontroller.

De fandt ud af, at T17-celler fra MS-patienter inducerede alvorlig degeneration af MN'er, og IL-17A gav et fald i levedygtighed og neuritlængde af MN'er på en dosisafhængig måde. Desuden vendte neutralisering af IL-17A- og anti-IL-17A-receptorbehandling denne skadelige virkning af IL-17A [143].

Konklusioner

I 2021 sammenlignede vi 761 alders-kønsmatchede raske kontroller med 761 PD-patienter og fandt ud af, at forholdet mellem CD4/CD8 hos PD-patienter var højere end hos raske kontroller, og procentdelen af ​​CD4+ T-celler var negativt korreleret med Hoehn og Yahr (H&Y) scenen[145].

Vi sammenlignede dog ikke undertyperne af CD4+ T-celler.

Selvom funktionen af ​​TH17/IL-17Aon AD eller PD stadig er modstridende, og mekanismen for TH17/IL-17A stadig er uklar, er resultaterne af den seneste forskning om IL-17A-målrettede behandlinger er stadig gyldige, så patogenesen og målrettet terapi af IL-17A i neurodegenerative sygdomme er stadig værd at undersøge.

Forkortelser

AD: Alzheimers sygdom; PD: Parkinsons sygdom; ALS: Amyotrofisk lateral sklerose; CNS: Centralnervesystemet; TH17: T hjælper 17; IL-17A: Interleukin-17A;TGF-: Transformerende vækstfaktor- ; ROR: Retinoic orphan receptor; CTLA: Cytotoksisk T-lymfocytantigen; TCR: T-cellereceptor; NKT: Natural killer T; ILC3: Gruppe 3 medfødte lymfoide celler; CXCL: CXC-motivligand; G-CSF: Granulocytkoloni-stimulerende faktor; AS: Ankyloserende spondylitis; RA: Rheumatoid arthritis; SLE: Systemisk lupus erythematosus; IBD: Inflammatorisk tarmsygdom; MS: Multipel sklerose; EAE: Eksperimentel autoimmun encephalomyelitis; CSF: Cerebral væske; BBB: Blod-hjerne-barrieren; A: Amyloid-; FTD: Frontotemporal lobar degeneration; APP/PS1: Amyloid precursorprotein/presenilin1;LPS: Lipopolysaccharid; Tg: Transgen; SAL: Salidroside; SAMP8: Ældre-accelereret mus tilbøjelig 8; TJ: Tight junctions; GM-CSF: Granulocyt makrofag-koloni-stimulerende faktor; TNF-: Tumornekrosefaktor-alfa; IFN-:interferon-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-terminal kinase; JKAP:C-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway-associeret phosphatase; GAA: Acidalpha-glucosidase; BACE1: Beta-site APP-spaltende enzym 1; DA: dopaminerg; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: Mitokondriel permeabilitetsovergangspore; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: Rabiesvirus glycoprotein(RVG) peptid-modificeret exosom (EXO) curcumin/phenylboronsyre-poly(2-(dimethylamino)ethylacrylat) nanopartikel/lille interfererende RNA-målretning SNCA; DRD2: Dopamin 2-receptor; NFKB: Nuklear faktor-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: Lymfocytfunktionsassocieret antigen-1/intercellulært adhæsionsmolekyle-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: Leucin-rig gentagelse kinase 2;aVNS: Auricular vagus nerve stimulation; bvPLA2: Bigift (BV) phospholipase A2; rTMS: Gentagen transkraniel magnetisk stimulering; HMGB1: Højmobilitetsgruppeprotein B1; PPAR: Peroxisomproliferator-aktiveret receptoramma; LXR: Lever X-receptor; MN'er: Motoriske neuroner; ALSFRS-R: Amyotrofisk lateral sklerose funktionel vurderingsskala revideret; SOD-1: Superoxiddismutase.

Anerkendelser

Tak til forfatterne af referencerne

Forfatterbidrag

Alle forfattere deltog i udarbejdelsen af ​​artiklen eller reviderede den kritisk for vigtigt intellektuelt indhold. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Finansiering

Denne undersøgelse blev støttet af et tilskud fra Kinas nationale nøgleforsknings- og udviklingsprogram (tilskud nr. 2017YFC09007703), et tilskud fra et videnskabs- og teknologiplanlægningsprojekt i Sichuan-provinsen (tilskud nr. 2020YJ0281), et tilskud fra 1·3·5 projekt for ekspertisediscipliner West China HospitalSichuan University (tilskud nr. ZYJC18038), og tilskud fra kadrers sundhedsplejeprojekt i Sichuan-provinsen (tilskud nr. 2019-112).

Tilgængelighed af data og materialer

Ingen.

Erklæringer

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Ikke relevant.

Samtykke til offentliggørelse

Alle forfattere indvilligede i at blive publiceret.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

Forfatterdetaljer

Forfatteren detaljerer 1 Department of Neurology, West China Hospital, Sichuan University, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Kina. 2Management Center, WestChina Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, Kina. 3State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, SichuanUniversity, Chengdu, Sichuan, Kina. 4Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, Kina.

Referencer

1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Immunsignalering ved neurodegeneration. Immunitet. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Hvordan neuroinflammation bidrager til neurodegeneration. Videnskab. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: nøglecytokinet i neurodegenerative sygdomme. Front Aging Neurosci. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Udgivet 2020 29. september).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producerende CD4+ efektor T-celler udvikler sig via en afstamning, der er forskellig fra T-hjælpertype 1 og 2 afstamningerne. Nat Immunol. 2005;6(11):1123-32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. En distinkt afstamning af CD4 T-celler regulerer vævsinflammation ved at producere interleukin 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133-41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Serum Amyloid A-proteiner inducerer patogene Th17-celler og fremmer inflammatorisk sygdom [publiceret korrektion vises i Cell. 2020;183(7):2036–9]. Celle. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Gensidige udviklingsveje til generering af patogen effektor TH17 og regulatoriske T-celler. Natur. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. Transformering af growthfactor-beta inducerer udviklingen af ​​T(H)17-linjen. Nature.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF at bevare konteksten af ​​et inflammatorisk cytokinmiljø understøtter de novodifferentiering af IL-17-producerende T-celler. Immunitet. 2006;24(2):179-89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programmerer T(H)-17-celledifferentiering ved at fremme sekventielt engagement af IL-21- og IL-23-vejene. Nat Immunol. 2007;8(9):967-74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Kritisk regulering af tidlig Th17-celledifferentiering ved interleukin-1-signalering. Immunitet. 2009;30(4):576-87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Skæbnekortlægning af IL-17-producerende T-celler i inflammatoriske reaktioner. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com