Th17-cellers/IL-17A's rolle i AD, PD, ALS og den strategiske terapimålretning på IL-17A Del 1

Abstrakt

Neurodegenerative sygdomme er en gruppe af lidelser karakteriseret ved progressivt tab af visse populationer af neuroner, som i sidste ende fører til dysfunktion. Disse sygdomme omfatter Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

Neurodegenerative sygdomme er en populær trend. Efterhånden som mennesker bliver ældre, begynder flere og flere mennesker at være opmærksomme på sygdommens indvirkning på hukommelsen. Neurodegenerative sygdomme er en type sygdom karakteriseret ved neuronernes død, som får en del af hjernen til at miste funktion. Forværringen af ​​denne sygdom vil direkte påvirke menneskets kognitive evner, ødelægge sociale relationer og forårsage et kraftigt fald i livskvalitet.

Vi har dog stadig en chance for at forebygge eller lindre denne sygdom. En af de mest effektive måder er at træne hjertet og åndedrætssystemet regelmæssigt for at øge ilttilførslen og øge blodgennemstrømningen. Derudover er en sund kost og tilstrækkelig søvn også afgørende. At forblive sund vil være en af ​​de bedste måder at forebygge neurodegenerative sygdomme på.

Derudover kan vi træne vores hjerner ved konstant at lære og tænke for at holde dem aktive og forhindre degeneration. Vi kan også deltage i sociale aktiviteter, rejse, lære nye sprog eller færdigheder og andre aktiviteter for at stimulere hjernen og øge hukommelsen. Nogle gange kan hukommelsen også styrkes gennem hukommelsestræning, såsom at øge vores hukommelsesevne ved gentagne gange at præsentere information og observere den i vores dagligdag, konstant genkalde den mv.

Selvom neurodegenerative sygdomme udvikler sig hurtigt, kan vi i vid udstrækning kontrollere dem. I stedet bør vi fokusere på, hvordan vi kan forbedre vores kognitive evner og hukommelse for at sikre, at vores liv er bedre og mere tilfredsstillende. Derfor skal vi være opmærksomme på vores fysiske og hjernemæssige sundhed, forebygge neurodegenerative sygdomme og genvinde vores hukommelse hos ældre gennem en aktiv livsstil og sund kost, ordentlig motion og læring. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Dysregulering af immunsystemet er et af de almindelige træk ved neurodegeneration. På det seneste har der været stigende interesse for den specifikke rolle, som T-hjælper Th 17-celler og Interleukin-17A(IL-17A), det vigtigste cytokin af Th 17-celler, spiller i patogenesen af ​​det centrale nervesystemet (CNS) af neurodegenerative sygdomme.

I denne undersøgelse har vi opsummeret den nuværende viden om Th17/IL-17A's funktion, Th17/IL-17A's fysiologi i sygdomme og Th17/IL's bidrag-17 A i AD, PD og ALS.
Vi opdaterer også resultaterne af IL-17A-målrettede lægemidler som potentielt immunmodulerende terapeutiske midler til neurodegenerative sygdomme.

Selvom den specifikke mekanisme for Th17/IL-17A i denne gruppe af sygdomme stadig er kontroversiel, giver afdækning af de molekylære veje for Th17/IL-17A i neurodegeneration mulighed for at identificere egnede mål til at modulere disse cellulære processer. Terapeutika rettet mod IL-17A kan repræsentere potentielt nye anti-neurodegenerationslægemidler.

Nøgleord: TH17, IL-17A, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Amyotrofisk lateral sklerose, Målrettet terapi.

Baggrund

Neurodegenerative sygdomme er en gruppe lidelser karakteriseret ved progressivt tab af visse populationer af neuroner, som i sidste ende fører til dysfunktion. Disse sygdomme omfatter Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

På nuværende tidspunkt er behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme stadig meget vanskelig, så det er meget vigtigt at forstå den patofysiologiske mekanisme af neurodegenerative sygdomme.

Neurodegenerative sygdomme er karakteriseret ved selektiv modtagelighed af visse nerveceller, forskellig proteinaggregering og unormale immunresponser[1]. Patogenesen af ​​neurodegeneration er en sammenvirkning af mange faktorer, og neuroinflammation anses for at være en del af årsagen til neurodegeneration.

Neuroinflammation er karakteriseret ved forhøjede niveauer af inflammatoriske mediatorer eller cytokiner i centralnervesystemet (CNS) parenkym [2]. På det seneste har der været stigende interesse for den specifikke rolle, som T-hjælper 17 (TH17)-celler og interleukin-17A (IL-17A), det vigtigste cytokin af T 17-celler, spiller i patogenesen af CNS af neurodegenerative sygdomme.

Undersøgelser har vist, at IL-17A virker på flere residente celler i centralnervesystemet, øger neuroinflammatorisk respons og spiller en patogen rolle i en række neurodegenerative sygdomme [3].

Rollen af ​​TH17/IL-17A i neurodegenerative sygdomme er dog stadig uklar og modstridende. Derfor opsummerede vi den nuværende viden om funktionen af ​​T17/IL-17A, fysiologien af ​​T17/IL{{ 5}}Ain-sygdomme og bidraget fra T17/IL-17A i AD, PD og ALS. Vi opdaterer også resultaterne af IL-17A-målrettede lægemidler som potentielt immunmodulerende terapeutiske midler til neurodegenerative sygdomme.

Biologi af Th17-celler og IL-17A

T17-celler blev genkendt i 2005 som en særskilt linje af T-hjælper (T) CD4+-celler [4, 5]. Differentieringen af ​​T17-celler kræver stimulering med visse cytokiner, herunder IL-6, IL-23, IL-1, transformerende vækstfaktor- (TGF-) og IL-21 [6– 14].

Disse cytokiner kan udløse JAK-STAT3-aksen og øge ekspressionen af ​​transkriptionsfaktorer, herunder retinoic orphan receptor (ROR) t og ROR [15-19].

T17-celler ville opnå det patogene potentiale under stimulering af proinflammatoriske cytokiner IL-6, IL-23 og IL-1, hvorimod cytotokin TGF-driver udviklingen af ​​beskyttende T17-celler ved at inducere produktionen af ​​anti -inflammatorisk cytokin IL-10 [19-21].

IL-21 stimulerer udvidelsen af ​​T17-celler i en autokrin sløjfe [22]. IL-17A, oprindeligt kaldet cytotoksisk T-lymfocytantigen (CTLA)-8og klonet først i 1993, er signaturcytokinet af T17-celler [23], og det blev beskrevet som et RNA-transkripthomologt til en Herpesvirus Saimiri-genet.

I 1995 blev IL-17-bindingsreceptoren første gang rapporteret [24, 25]. Udover T17-celler producerer andre variable kilder også IL-17A, herunder δT, T-cellereceptor (TCR){{7 }} naturlig T17, naturlig dræber T (NKT), gruppe 3 medfødte lymfoide celler (ILC3), Paneth-celler, makrofager og mikroglia i CNS [26-29].

Funktionen af ​​Th17-celler og IL-17A

For det første kan T17-celler udløse pro-inflammatoriske faresignaler, rekruttere og aktivere neutrofile granulocytter, opregulere ekspressionen af ​​antimikrobielle faktorer og fremme clearance af ekstracellulære bakterier og svampe [30, 31].

IL-17A har en vigtig kapacitet til at inducere ekspressionen af ​​kemokiner og cytokiner [3]. Kemokinerne, herunder CXC-motivligand 1 (CXCL1), CXCL2 og CXCL8, kan tiltrække myeloidceller til inficerede eller skadede væv [32].

Cytokinerne, herunder granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og IL-6, kan fremme myeloid-drevet medfødt inflammation [33]. De pro-inflammatoriske cytokiner og antimikrobielle peptider opreguleres for at sætte en synergistisk effekt på at begrænse svampeovervækst [34, 35]. For eksempel, i sund hud, induceres IL-17A-produktion af commensal mikroflorato, der giver anti-svampebeskyttelse [23].

Når hudens epitelbarriere ødelægges af skader, kan IL-17A fremme spredningen af ​​epitelceller og fjernelsen af ​​patogene stoffer [36].

I tarmen drives IL-17A-produktionen af ​​mikrobiotaen fra det lokale epitel for at give antimikrobiel funktion, og det kan hjælpe med at kontrollere dysbiose og opretholde en homøostatisk balance i tarmen [37, 38]. I tyndtarmens laminapropria kan T17-celler mediere beskyttelsen mod patogene mikroorganismer.

I hjernen hos AD-patienter, Malassezia-arter, kan en af ​​de mest almindelige svampe påvist føre til neuroinflammation ved at aktivere T17-immunrespons [39].

For det andet er T17-celler og IL-17A hovedsageligt pro-inflammatoriske, og de anses for at være forbundet med adskillige autoimmune sygdomme, herunder psoriasis, ankyloserende spondylitis (AS), reumatoid arthritis (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE) og inflammatorisk tarmsygdom (IBD) [40].

Ved psoriasis blev patogeninflammation fremmet af dysreguleret IL-17-signalering. T17-celler kunne infiltrere de psoriatiske hudlæsioner, og hæmning af IL-17A var en effektiv behandling for psoriasis [41].

I AS, T17-celler og IL-17A bidrager til patogen inflammation, og det er effektivt at bruge et anti-IL-17Et monoklonalt antistof til at behandle AS [42]. Hos patienter med RA, IL{{5 }}A var til stede på steder med inflammatorisk arthritis, og højere antal IL-17+CD4+ T-celler blev fundet i perifert blod, men effekten af ​​brodalumab, et humant anti-IL-17 Et monoklonalt antistof i behandlingen af ​​RA var negativt [40, 43,44].

Hos patienter med SLE blev øgede niveauer af IL-23, IL-21 og IL-17 identificeret, hvilket var forbundet med udvidelsen af ​​T17-celler [40, 45]. Hos patienter med IBD blev høje niveauer af IL-17 og IL-21 i serum rapporteret[40, 46].

For det tredje er rollen for T17-celler og IL-17A angivet i patogenesen af ​​CNS-autoimmune lidelser. Multipel sklerose (MS) er en kronisk CNS-inflammatorisk sygdom, og den mest karakteristiske dyremodel for MS er eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE), der bruges til at udforske patogenesen af ​​MS. T17-celler er en af ​​nøglefaktorerne i MS og EAE, og MS blev markeret som primært IL-17-medieret autoimmun sygdom [47].

Hos patienter med MS blev ekspressionen af ​​IL-17A og T17-associeret transkript IL-6 øget i de demyelinerede plaques [48], og genekspressionen af ​​IL-17 rangerede højest i CNS ved obduktion [48]. Te IL-17 niveau inserum var højere hos MS-patienter med tilbagefald og remissioner [49], med en sammenhæng med sygdomsaktivitet [50]. Andelen af ​​T17-celler i serum var øget under tilbagefald [51, 52].

I cerebralvæsken (CSF) var IL-17A-niveau forhøjet hos patienter med tilbagefald og remissioner, med en korrelation til niveauet af blod-hjernebarrieren (BBB) ​​dysfunktion [53].

EAE-musemodellen viste, at T17-celler kunne infiltrere hjernen [54] og IL-17 kunne forstyrre BBB [55]. I cellemodellen blev T17-celler bevist at krydse BBB, og tilstedeværelsen af ​​T17-celler i læsionerne i CNS var relateret til øget neuroinflammation [56].

T17-celler bidrager til afbrydelsen af ​​BBB [57], fremmer aktiveringen af ​​astrocytter og mikroglia i CNS og forstærker neuroinflammation i EAE ved at målrette mod residente gliaceller [58, 59].

Undersøgelser har vist, at IL-17-neutralisering kunne svækkeEAE-progression ved at lindre dannelsen af ​​patogene cytokiner [60], og EAE-sværhedsgraden kunne forbedres i IL--17-deficiente mus [61-63]. Fase IIa-studie af secukinumab viste, at et IL-17A-neutraliserende monoklonalt antistof kan være effektivt til at reducere MRI-læsionsaktivitet i MS [64].

Th17-celler og IL-17A i neurodegenerative sygdomme

Neurodegenerative sygdomme er karakteriseret ved denne selektive sårbarhed af visse neuronale celler, forskelligartet proteinaggregering og unormale immunresponser[1].

Undersøgelser har vist, at IL-17A spiller en patogenicrol i flere neurodegenerative sygdomme [3].

Med hensyn til bidraget fra T17-celler og IL-17A til Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) og amyotrofisk sklerose (ALS), indhentede og evaluerede vi systematisk tilgængelig litteratur med det formål at give et kompendium til at afklare mulige fordele ved at målrette mod T17/IL-17 for at udvikle nye behandlinger til disse patienter (fig. 1).

I alt 146 rapporter blev hentet af følgende søgeord: "TH17", "IL-17", "Parkinsons sygdom", "PD", "Alzheimers sygdom", "AD", "Amyotrofisk sklerose", "ALS ", "neurodegenerative sygdomme". Endelig blev seks undersøgelser [65-70] om målrettet terapi for IL-17 screenet ud (tabel 1).

Th17-celler og IL-17A i AD

AD er den mest almindelige neurodegenerative sygdom, der bidrager med op til 70 % af alle tilfælde af demens og har en eksponentielt stigende forekomst efter 65 års alderen.

Patologisk er AD karakteriseret ved aflejring af ekstracellulære senile plaques sammensat af amyloid- (A ) og intracellulære neurofibrillære sammenfiltringer, som er et resultat af akkumulering af hyperphosphoryleret tau. Indtil nu har der ikke været nogen sikker IL-17A-ændring hos AD-patienter.

Nogle undersøgelser viste, at IL-17A-niveauerne i serum, hjerne og CSF hos AD-patienter var øget, men andre undersøgelser rapporterede reducerede IL-17A-niveauer hos AD-patienter.

De modstridende resultater kan skyldes manglen på kliniske sygdomme [71], men en nylig meta-analyse viste en negativ sammenhæng mellem sygdomsprogression af AD og CSF IL-17A niveau [72].

Alligevel viste undersøgelser, at plasma IL-17-niveauer kunne bruges som en plasmabiomarkør til at skelne AD-patienter fra kognitivt sunde individer [73], og CSF IL-17-koncentrationer kunne bruges til at identificere frontotemporal lobar degeneration (FTD) med tau patologi [74].

Aktiverede T17-celler i CNS kunne producere patogene cytokiner IL-17A, rekruttere neutrofiler, øge den inflammatoriske kaskade og fremme AD neuroinflammation og neurodegeneration [75, 76].

De genetiske variationer anses for at være en vigtig kandidat til at inducere AD via opregulering af IL-17A [77]. Stigende beviser viste, at IL-17 spillede en rolle i den neuronale degeneration af AD; mekanismerne omfattede A-interaktion, mikroglia-aktivering, BBC-afbrydelse, systemisk neuroinflammation osv. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com