Kynurenin-vejen - ny sammenhæng mellem medfødt og adaptiv immunitet i autoimmune endokrinopatier del 1

Abstrakt:

Kyurenin-vejen (KP) er stærkt reguleret i immunsystemet, hvor den fremmer immunsuppression som reaktion på infektion eller betændelse. Indolamin 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), hovedenzymet i KP, har et bredt spektrum af aktivitet på immuncelleregulering, der kontrollerer balancen mellem stimulering og undertrykkelse af immunsystemet på steder med lokal inflammation, relevant for en lang række autoimmune og inflammatoriske sygdomme. Forskellige autoimmune sygdomme, blandt dem endokrinopatier, er blevet identificeret til dato, men på trods af betydelige fremskridt i deres diagnose og behandling, er de stadig forbundet med betydelige komplikationer, sygelighed og dødelighed. De præcise cellulære og molekylære mekanismer, der fører til opståen og udvikling af autoimmun sygdom, er indtil videre dårligt afklaret. Ved at bryde tolerancen giver cellerne i den medfødte immunitet et afgørende mikromiljø, der regulerer immuncellernes differentiering, hvilket fører til aktivering af adaptiv immunitet. Den aktuelle gennemgang gav en omfattende præsentation af den kendte rolle af IDO1- og KP-aktivering i reguleringen af ​​immunsystemets medfødte og adaptive arme. Der er blevet rettet betydelig opmærksomhed mod IDO1's immunregulerende rolle i de mest udbredte, organspecifikke autoimmune endokrinopatier - type 1 diabetes mellitus (T1DM) og autoimmun thyroiditis.

Kyurenin-vejen er en vigtig biokemisk vej tæt forbundet med hundes immunitet. Nylige undersøgelser har vist, at kynurenin-vejen kan forbedre hundes immunitet og forbedre hundes sygdomsresistens gennem forskellige mekanismer.

For det første kan kynurenin-vejen fremme spredningen og aktiveringen af ​​T-celler hos hunde og derved øge det cellulære immunrespons hos hunde. Denne reaktion opnås ved at T-celler direkte angriber og ødelægger patogene mikroorganismer, så dens rolle er meget vigtig. Derudover kan kynurenin-vejen også fremme hundes naturlige immunfunktion, det vil sige at modstå patogene mikroorganismer gennem mekanismer, der ikke kræver T-celledeltagelse. Denne naturlige immunmekanisme kan reagere hurtigt, når hunden udsættes for patogene mikroorganismer, og derved forhindre forekomsten af ​​sygdom.

Derudover kan kynureninbanen også fremme sårheling og vævsreparation hos hunde og derved genoprette den normale funktion af beskadiget væv. Denne effekt er også tæt forbundet med hundes immunitet, for kun når deres kroppe er i god stand, kan de effektivt kæmpe mod patogene mikroorganismer.

Som konklusion kan kynurenin-vejen øge hundes immunitet gennem forskellige mekanismer og derved forbedre hundes sygdomsresistens. Derfor bør vi aktivt fremme den normale drift af kynureninbanen for at opretholde den normale tilstand af hundens immunsystem. Samtidig bør vi også være opmærksomme på hundes sundhed, ernæring og sikkerhed for bedre at forbedre deres immunitet og forhindre forekomsten af ​​forskellige sygdomme. Dette viser, at vi skal forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre vores immunitet betydeligt. Fordi polysacchariderne i kødet kan regulere det menneskelige immunsystems immunrespons, forbedre immuncellernes stressevne og forstærke immuncellernes bakteriedræbende virkning.

Klik cistanche deserticola supplement

Nøgleord:

indolamin 2,3-dioxygenase 1 (IDO1); kynurenin pathway (KP); medfødt immunitet; adaptiv immunitet; autoimmun sygdom; autoimmune endokrinopatier; type 1 diabetes mellitus (T1DM); autoimmun thyroiditis.

1. Introduktion

Epidemiologiske undersøgelser viser, at 3-5 procent af befolkningen generelt lider af autoimmune sygdomme, hvilket stiger hvert år. Patofysiologien af ​​autoimmune sygdomme skyldes normalt tab af selvtolerance, hvilket fører til produktion af autoantistoffer og selvreaktive lymfocytter, der forårsager vævsdestruktion. Indtil nu er omkring 80 forskellige autoimmune sygdomme blevet beskrevet - flere af dem er karakteriseret ved organspecifik immundysfunktion (såsom Hashimotos sygdom (HD), type 1 diabetes mellitus (T1DM)), mens de andre er systemisk immundysfunktion, der involverer flere organer, såsom systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose og andre [1,2].

Næsten halvdelen af ​​de diagnosticerede autoimmune sygdomme er autoimmune endokrinopatier, hvoraf de mest almindelige er skjoldbruskkirtelsygdomme, T1DM, cøliaki og vitiligo. Konsekvensen af ​​den autoimmune proces er typisk endokrin kirtelinsufficiens; den eneste kendte undtagelse er dog Graves' sygdom (GD), hvor skjoldbruskkirtlen ikke ødelægges, men alligevel bliver overaktiv på grund af tilstedeværelsen af ​​specifikke antistoffer. Autoimmune endokrinopatier kunne eksistere side om side hos de samme individer. Desuden observeres dens familiære forekomst ofte. Patofysiologi er resultatet af et komplekst samspil mellem genetisk disposition og miljømæssige/endogene faktorer. Måling af organspecifikke autoantistoffer og passende hormonvurdering spiller en afgørende rolle i den diagnostiske proces og behandlingsstrategi [3].

HD er en autoimmun thyroiditis, karakteriseret ved follikulær celleatrofi i skjoldbruskkirtlen, lymfocytisk infiltration i det betændte organ og progressiv fibrose [4]. Den indledende fase af HS kan være asymptomatisk, mens nogle patienter kun vil have anti-thyroglobulin-antistoffer (anti-Tg). Forekomsten af ​​anti-thyroidperoxidase-antistoffer (anti-TPO) betragtes som en forudsigende faktor, der indikerer overgangen af ​​subklinisk hypothyroidisme til åbenlys hypothyroidisme, observeret hos cirka 20-30 procent af patienter med autoimmun thyroiditis [5].

GD er den hyppigste årsag til hyperthyroidisme i jod-tilstrækkelige områder. Produktion af autoantistoffer mod TSH-receptoren (TRAb) repræsenterer bevis for sygdomsprogression; dog er faktorerne, der bestemmer induktionen af ​​sygdom, ukendte indtil videre [6]. GD påvirker funktionen af ​​de fleste systemer i den menneskelige krop og fører normalt til udvikling af kliniske symptomer på hyperthyroidisme, vaskulær struma, Graves orbitopati (25 procent af tilfældene), skjoldbruskkirtel dermatopati (ca. 4 procent af tilfældene); derfor kan tegnene og symptomerne forbundet med GD variere stærkt og påvirke det generelle velbefindende væsentligt [7,8].

T1DM er karakteriseret ved afvigende immunresponser på specifikke -celle autoantigener, hvilket resulterer i insulinmangel og hyperglykæmi, som udvikler sig gennem samspillet mellem genetiske modtageligheder og miljøfaktorer. Selvom ætiologien af ​​T1DM ikke er fuldstændigt forstået, menes patogenesen af ​​sygdommen at involvere autoimmunologisk ødelæggelse af -celler [9]. Den højeste forekomst af T1DM-diagnose ses i barndommen og ungdommen [10], ikke desto mindre kan symptomer udvikle sig gennem hele levetiden.

Omkring 90 procent af tilfældene af nyligt diagnosticeret T1DM har påviselige antistoffer mod specifikke celleproteiner, såsom insulin, insulinomantigen 2, glutamatdecarboxylase, tetraspanin-7 eller zinktransportør 8 [11]. Men de fleste mennesker med et enkelt autoantistof udvikler sig ikke til T1DM. Tilstedeværelsen af ​​to eller flere serumautoantistoffer hos børn er forbundet med en 84 procents risiko for klinisk T1DM i en alder af 18 år [12]. Baseret på disse observationer blev patogenesen af ​​T1DM opdelt i tre stadier: trin 1 (præsymptomatisk) er defineret som tilstedeværelsen af ​​to eller flere autoantistoffer med normoglykæmi, trin 2 (præsymptomatisk) som tilstedeværelsen af ​​-celle autoimmunitet med unormal glykæmi, og trin 3 som begyndelse af symptomatisk sygdom [13]. De angivne T1DM-patogene stadier muliggør forudsigeligheden af ​​sygdomsprogression hos individer i risikogruppen og udgør en ramme for forskning og udvikling af forebyggende terapier.
Visse autoimmune sygdomme, der forekommer parallelt, kan dannes til specifikke syndromer kaldet autoimmunt polyendokrint syndrom (APS), som kan defineres som en funktionel lidelse af to eller flere kirtler. APS type 1 er karakteriseret ved Addisons sygdom, der eksisterer sideløbende med mukokutan candidiasis og autoimmun hypoparathyroidisme; det kan dog også vise sig med T1DM, GD, hypogonadisme, vitiligo eller perniciøs anæmi. APS type 2 kan vise sig med Addisons sygdom, autoimmun thyroiditis, T1DM, hypogonadisme, vitiligo, myasthenia gravis og alopeci. APS type 3A er forbundet med T1DM og autoimmun thyroiditis, dog også med væksthormonmangel og andre abnormiteter, hvorimod T1DM i APS type 3C er forbundet med psoriasis og cøliaki [14-16].

Autoimmun Addisons sygdom (AAD) er kendt som en dominerende komponent i APS1 og APS2. Ydermere er AAD den væsentligste årsag til primær binyrebarkinsufficiens, som diagnosticeres med lavt basal serumkortisol, høje plasmakoncentrationer af adrenokortikotropt hormon (ACTH) og nedsat kortisolsekretion efter en ACTH-stimuleringstest. En anden væsentlig betingelse for diagnosen er tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer mod 21- hydroxylase (21-OHAbs); dog kan binyrebarkens autoantistoffer også påvises hos 40-80 procent af patienter med ADD. På grund af den destruktive autoimmune proces, der resulterer i en fuldstændig mangel på kortisolsekretion, kræver AAD-patienter livslang hydrocortison-erstatningsterapi [17].

Alle autoimmune sygdomme deler fælles patogenese, som indeholder et immunmedieret angreb, der fører til ødelæggelse af kroppens organer. Det skal nævnes, at det medfødte og adaptive immunsystem er involveret i denne proces, hvilket kan bekræftes i immunologiske, genetiske og histopatologiske undersøgelser [18-24]. Kyurenin-vejen (KP) af tryptofanmetabolisme er et endogent system med immunsuppressive egenskaber, som er involveret i kontrollen af ​​inflammation og inducerer langsigtet immuntolerance i de forskellige organer på tværs af kroppen [25-27]. I denne gennemgang fokuserer vi på bidraget af indolamin 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) og tryptophans katabolitter – kynureniner – til at regulere interaktionerne mellem komponenter i det medfødte og adaptive immunsystem. Der blev lagt særlig vægt på den rolle, som IDO1- og KP-metabolitter spiller i starten og progressionen af ​​autoimmune endokrinopatier.

2. Kynurenine Pathway

I de sidste to årtier er der opstået en teori om, at metabolisme af TRP via KP er involveret i kontrollen af ​​immunresponser for at holde autoimmuniteten i skak [28-30]. TRP er en essentiel aminosyre, der er afgørende for proteinsyntese og dannelsen af ​​adskillige bioaktive forbindelser med vigtige fysiologiske funktioner, herunder serotonin, tryptamin, indoler, kynureniner og nikotinamid adenindinukleotid (NAD plus) [31]. Mennesker mangler de biokemiske veje til at syntetisere TRP, som skal indsamles fra kosten. Efter absorption af TRP via enterocytter i tarmen, transporteres det af det hepatiske portalsystem ind i leveren, hvor det udnyttes til proteinsyntese (mindre end 1 procent af indtaget TRP), hvorimod omkring 95 procent af kosten leveret TRP metaboliseres via KP i leveren. Den resterende TRP udskilles i blodbanen og er tilgængelig til brug af celler i perifert væv, såsom de vaskulære endotelceller, fibroblaster og cellerne med medfødt immunitet [32]. Desuden kan TRP også transporteres over blod-hjerne-barrieren for at regulere hjernens serotoninsyntese [33].

Kyurenin-vejen er hovedvejen for TRP-metabolisme [34]. De vigtigste enzymer og substrater af KP er vist skematisk i figur 1. Til at begynde med skal TRP omdannes til N-formyl kynurenin, som medieres af indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) og tryptophan 2, 3-dioxygenase (TDO) og derefter til kynurenin (KYN) af Nformylkynurenin formamidase (FAM) [35]. Det første trin i TRP-nedbrydning under normale forhold er medieret af TDO, som er hoveddeterminanten for TRP ekstrahepatisk tilgængelighed og kan induceres af TRP selv, østrogener og glukokortikoider. Men under en høj cortisolkoncentration og en inflammatorisk tilstand undertrykkes TDO-ekspression i leveren, hvorimod IDO1-ekspression induceres i celler i immunsystemet, som en del af en negativ feedback-loop, med det formål at kontrollere inflammatoriske responser [36].

Den ekstrahepatiske KP forbliver under kontrol af to forskellige IDO-enzymer: IDO1 og IDO2, hvis aktiviteter kan afvige fra hinanden. Aktiviteten af ​​IDO1 er irrelevant under basale forhold, men stærkt inducerbar af adskillige inflammatoriske stimuli, såsom interferon- (IFN-), lipopolysaccharid (LPS), tumornekrosefaktor (TNF-), proinflammatoriske interleukiner (IL'er), infektion og transformation vækstfaktor (TGF) [37,38]. IDO1 er for det meste aktiv i immunsystemets celler, slimhindevæv og nogle tumorer; det kan dog hæmmes af forhøjede TRP-niveauer. De antiinflammatoriske cytokiner, IL-4 og IL-13, forårsager en nedregulering af IDO1-mRNA-ekspression og reduktion af TRP-katabolisme [39], selvom der er kontroversielle data vedrørende IL's rolle{{15 }} er også blevet rapporteret [40]. Den enzymatiske aktivitet af IDO2 er ca. 500-1000-fold lavere end hos pattedyrs IDO1, og IDO2 udtrykkes hovedsageligt i leveren, bitestiklen og nyrerne [41]. Nuværende undersøgelser viste en mangfoldig og afgørende rolle for IDO1 i immunregulering under infektion, graviditet, autoimmune sygdomme og neoplasi af forskellig oprindelse [26,28,42,43].

TDO betragtes som et enzym med "højere katalytisk aktivitet" sammenlignet med IDO1 [32]; IDO1 har imidlertid bredere substratspecificitet end TDO. De vigtigste kilder til TDO i den menneskelige krop er leveren og centralnervesystemet [44], ikke desto mindre er det også blevet identificeret i slimhinder, epididymis og hjernen [45].

KYN og dets metabolitter er biologisk aktive. Derfor skal deres produktion være strengt kontrolleret. KYN er det centrale mellemprodukt af KP, hvor den metaboliske vej er opdelt i to forskellige grene. KYN kan omdannes af kynurenin 3-monooxygenase (KMO) til 3-hydroxykynurenin (3-HKYN), som er kendt som en af ​​de toksiske metabolitter. Human KMO er et protein, som kræver nikotinamid adenindinukleotidphosphat (NADPH) for dets katalytiske virkning [46]. Som følge heraf kan kynureninase omdanne 3-HKYN til 3-hydroxyanthranilsyre (3-HAA). Ikke desto mindre kunne kynureninase lige så godt omdanne kynurenin direkte til anthranilsyre (AA) [47]. Generelt er det sidste trin i KP omdannelsen af ​​3-HAA til quinolinsyre (QUIN) med 3- hydroxyanthranilat 3,4-dioxygenase (3-HAAO) gennem det ustabile produkt af denne reaktion – 2-amino-3-carboxymuconat-6-semialdehyd (ACMS) – som yderligere gennemgår en ikke-enzymisk ringslutning til QUIN. Picolinsyre (PA) dannes også ved en ikke-enzymisk ringslutning af aminomuconsyre semialdehyd (AMS). PA-dannelse afhænger dog af omfanget af substratmætningen af ​​enzymet 2-aminomuconsyre semialdehyd-dehydrogenase (ACMSD) [35]. Til sidst forarbejdes QUIN til slutproduktet NAD plus af quinolinsyrephosphoribosyltransferase (QPRT) [48].

Ikke desto mindre er en anden gren af ​​KP også kendt - den er mindre under almindelige forhold, hvorimod den øges, mens TRP eller KYN profusion, og indeholder en transformation af KYN til kynureninsyre (KYNA), som også er anerkendt som en endogen antagonist af N-methylD -aspartat (NMDA) receptorer. Det ovennævnte trin katalyseres af kynureninaminotransferase 1 (KAT-1) [48,49].

3. IDO1- og KP-metabolitternes rolle i immunsystemets regulering

3.1. Den medfødte og adaptive immunitet

Immunsystemet opretholder løbende den sofistikerede balance mellem invaderende patogener og tolerance over for ikke-skadelige antigener og selvantigener. Som helhed består immunsystemet af medfødt og adaptiv immunitet, hver ansvarlig for en forskellig kapacitet og udgør forskellige cellulære og ikke-cellulære komponenter [50]. Medfødt immunitet er den første forsvarslinje og giver den indledende akutte inflammatoriske reaktion på vævsskade, fremmede antigener eller patogener [51]. Medfødt immunitet er til en vis grad uspecifik og er opdelt i cellulære og ikke-cellulære systemer. De cellulære komponenter i det medfødte system omfatter monocytter/makrofager, dendritiske celler (DC'er), naturlige dræberceller (NK), eosinofiler og neutrofiler. Det ikke-cellulære system er ekstremt forskelligartet - det rekrutterer immunceller til skade/infektionsstedet gennem forskellige cytokiner, fremmer fagocytose og aktiverer komplementkaskaden og det adaptive immunsystem [51,52].

Aktiveringen af ​​det adaptive immunsystem resulterer i et antigen-specifikt værtsrespons, der medieres af T- og B-celler. B-celler udskiller antigenspecifikke antistoffer for at neutralisere patogener, mediere allergiske reaktioner og autoimmunitet og generere immunhukommelsesceller. T-celler er involveret i produktionen af ​​cytokiner, direkte cytotoksisk effekt mod inficeret væv og aktivering af de andre immunceller [50]. Cellulær krydstale er et kendetegn for adaptiv immunitet. Proliferationen og differentieringen af ​​naive B-celler som reaktion på de fleste antigener skal forudgås af stimulering via T-celler, der er specifikke for de samme antigener. Tilsvarende kræver T-celler til at proliferere som reaktion på antigener yderligere signaler leveret af B-celler [50]. Således arbejder medfødt og adaptiv immunitet sammen for at etablere og opretholde vævshomeostase. Enhver form for dysregulering kan forstyrre regelmæssig immunrespons og resultere i vedvarende kronisk inflammation eller endda inducere autoimmune responser hos mere modtagelige individer.

3.2. Kynureniner i immunreguleringen - "TRP Depletion Theory" versus "TRP Utilization Theory"

For nylig rejser KP's rolle i reguleringen af ​​både medfødte og adaptive immunresponser ingen tvivl, selvom det stadig ikke er fuldt ud forklaret. Tidligere var der to modsatrettede teorier, der henviste til vigtigheden af ​​TRP-metabolisme via KP i immunregulering. Den første, "depletion theory" antog, at TRP-depletion er den primære funktion af immunrelateret IDO1-induktion, som er blevet anerkendt som en værtsforsvarsmekanisme for medfødte immunresponser. Pfefferkorn viste, at væksten af ​​Toxoplasma gondii kunne hæmmes af IFN- -medieret IDO1-induktion, som var forbundet med faldende TRP-koncentrationer [53]. I de andre in vitro undersøgelser genoprettede genopfyldningen af ​​TRP-koncentrationer til dyrkningsmediet væksten af ​​cancerceller, bakterier og parasitter, hvilket understøttede TRP-udtømningsteorien [54].

Denne teori ændrede sig, da Munn et al. [55] opdagede, at IDO1-aktivitet var påkrævet for at forhindre T-cellemedieret afstødning af allogene fostre hos gravide mus. De fandt også, at T-celleproliferation kan hæmmes in vitro ved stimulering af co-dyrkede monocytter med IFN-, som inducerede IDO1-medieret udtømning af TRP fra dyrkningsmediet. Den senere undersøgelse af Lee et al. [56] viste, at T-celler, aktiveret i fravær af TRP, gik ind i cellecyklussen; dog stoppes cellecyklusprogression i G1-fasen, og T-celler blev modtagelige for død via apoptose, delvist gennem Fas-medieret signalering. Desuden er reduceret tilgængelighed af TRP blevet korreleret med aktivering af den generelle kontrol ikke-depressible 2 kinaser (GCN2K) pathway, inhibering af pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) og proteinkinase C-signalering, hvilket fører til T-celle autofagi og energi [ 57]. Ifølge den nuværende konceptualisering virker TRP-udtømning for at begrænse proliferationen af ​​specifikke værtsceller, som blev mere modtagelige for apoptotiske stimuli [56].

TRP-udtømningshypotesen forklarede kun IDO1-aktivering, hvorimod både KYN og andre nedstrøms KYN-metabolitter under et immunrespons: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA og QUIN genereres i mange væv [43 ]. Disse metabolitter viste sig at være potente i hæmningen af ​​T-celleproliferation gennem induktion af T-celleapoptose.

Studiet med en hjertetransplantationsmodel i rotter bekræftede disse resultater in vivo [58], hvilket danner grundlaget for den såkaldte "TRP-udnyttelsesteori" [59]. Den angivne teori antog, at de immunmodulerende egenskaber af IDO1 skyldes akkumulering af KYN-metabolitter i forbindelse med TRP-depletering [32].

3.3. Immunregulerende aktivitet af IDO1

IDO1 er bredt udtrykt i en række forskellige celler, der tilhører immunsystemet, såsom makrofager, monocytter, DC'er, eosinofiler, neutrofiler, nogle T-celleundergrupper og regulatoriske B-celler [60-65]. Induktionen af ​​IDO1-ekspression og aktivitet i professionelle antigen-præsenterende celler (APC'er), såsom DC'er og monocyt-afledte makrofager, såvel som i andre komponenter af det medfødte immunsystem - NK-celler, eosinofiler og neutrofiler har en multidirektional indflydelse på disse cellers funktion i immunsystemet (figur 2).

3.3.1. IDO1 og DC'er

Dendritiske celler er professionelle APC'er og centrale regulatorer af immunsystemet. DC'er udfører mange funktioner i immunsystemet, herunder optagelse, behandling og præsentation af antigener til naive T-celler, aktivering af effektor-T-celler og NK-celler og sekretion af cytokiner og andre immunmodulerende molekyler til at forme T- og B-celle-responser . To store undergrupper af humane perifere blod-DC'er er blevet beskrevet: konventionelle DC'er (cDC'er) og plasmacytoide DC'er (pDC'er) [66]. pDC'er repræsenterer en unik cellepopulation, der kombinerer de medfødte og adaptive immunresponser i forsvar mod patogener, autoimmunitet og cancer [67]. pDC'er udskiller store mængder type I og III interferoner og kan udskille IL-6, IL-12, IL-23, TNF- og interferon-inducerbart protein 10 (IP-10 ). De udtrykker også større histokompatibilitetskompleks klasse II (MHC-II), MHC-I og co-stimulerende molekyler (CD40, CD80, CD86) til antigenpræsentation [67,68]. Produktionen af ​​ovennævnte molekyler tillader pDC'er at forme typen af ​​immunrespons.

For eksempel kan IL-12 inducere Th1-respons og CD8 plus T-celle- og NK-celleaktivering, som er vigtige for bekæmpelse af virale og intracellulære patogeners infektion, hvorimod IL-6 og IL{{6} } kan styre immunaktiviteten mod et Th17-respons, som spiller en vigtig rolle i rekrutteringen af ​​neutrofiler og makrofager, immunresponser mod svampeinfektioner og ved autoimmune sygdomme [69]. pDC'er kan også udøve direkte effektorfunktioner. De kan udtrykke den TNF-relaterede apoptose-inducerende ligand (TRAIL), som forårsager TRAIL-følsom celledød [70]. Desuden kan pDC'er dræbe målceller ved at frigive serinproteasen granzym B [71]. For nylig er pDC'ers rolle i autoimmun sygdom blevet foreslået. pDC'er kan virke direkte på differentieringen/vedligeholdelsen af ​​autoreaktive B-celler og fremme autoreaktivitet indirekte gennem T-celler eller andre celletyper [72]. På den anden side er nedsat pDC-aktivitet blevet impliceret i immundefekte tilstande eller ineffektive immunresponser [73].

Selvom DC'er spiller en væsentlig rolle i initieringen af ​​inflammatoriske responser, er de også i stand til at inducere immuntolerance, blandt andet gennem opreguleringen af ​​det intracellulære enzym IDO1. Disse celler udtrykker både konstitutive og IFN- -inducerbare former af enzymet [74,75]. Især har pDC vist sig at have evnen til at producere en høj mængde IDO1 [60]. På trods af dette er pDC'er blevet beskrevet som temmelig dårlige til deres antigenpræsenterende funktion sammenlignet med cDC'er [76]. IFN- alene kan inducere opregulering af IDO1-meddelelse i DC'er; imidlertid resulterer en yderligere stimulus, såsom CD40L eller LPS, i signifikant højere IDO1-ekspression [75]. Aryl carbonhydrid receptor (AhR) aktivering i DC'er er følgende vigtige faktor for IDO1 ekspression i disse celler. KYN og andre KP-metabolitter – 3-HKYN og KYNA – viser sig at være endogene ligander for AhR, og denne mekanisme kan bestemme en tolerogen DCs-fænotype, som fremmer Tregs-ekspansion [77,78].

Det ser ud til, at IDO1-ekspression i pDC'er snarere kan modulere effektorcellernes immunrespons, da udtømning af IDO1-udtrykkende pDC'er resulterede i øget T-celleproliferation og intensivering af inflammation [79]. Det førnævnte fund blev bekræftet i adskillige undersøgelser, hvor IDO1-udtrykkende DC'er fungerer som en del af en "feedback"-proces for at begrænse kronisk eller overaktivering af immunsystemet. DC'er, der producerer IDO1, kan undertrykke effektor-T-celleproliferation og kan inducere T-celle-apoptose [75,80]. IDO1-udtrykkende pDC'er medierer nedreguleringen af ​​receptor-zeta-kæden i T-celler og fremmer udvidelsen af ​​forkhead box P3 plus (Foxp3 plus) T regulatoriske celler (Tregs) [81]. Ekspression af IDO1 i DC'er kan også skæve CD4 plus T-hjælperceller fra proinflammatorisk fænotype Th1 eller Th17 til tolerogene Tregs [82]. Således er IDO1-ekspression af DC'er forbundet med perifer tolerance og induktion af immunsuppression.

Adskillige molekyler, der inducerer immunsuppression/tolerance, har vist sig at mediere deres aktivitet via IDO1. Ligeringen af ​​B7-molekyler på DC'erne med det cytotoksiske T-lymfocyt-antigen 4 (CTLA-4), et co-inhiberende molekyle udtrykt på Tregs, kan inducere IDO1-ekspression i DC'er [83,84]. Interaktioner mellem programmeret død 1 (PD-1)-receptorer på T-celler med dets ligander på DC'erne kan også fremme opreguleringen af ​​IDO1 [85]. Derudover kunne den immunsuppressive TGF- fremkalde og opretholde IDO1-ekspression i pDC'er [86]. Tilsvarende kan de andre molekyler, som LPS eller INF-, som kan inducere AhR-ekspression i DC'er, også opretholde IDO1 på høje niveauer ved hjælp af denne positive mekanisme [77,87].

IDO1 har kapaciteten til at kontrollere DCs modning, migration og immunregulerende egenskaber. DC'er eksisterer i periferien som umodne celler, der er ansvarlige for at fange antigener til priming af naive T-celler. Ved modning migrerer DC'er til de drænende lymfoide organer, hvor de kan initiere immunitet. Det er blevet vist, at IDO1-ekspression og aktivitet blev øget under DCs-modning, hvilket var relateret til fænotypiske og funktionelle ændringer, der var afgørende for generering af MHC/peptidkomplekser og priming af T-celler [88].

I modsætning hertil førte IDO1-mangel til formindsket fænotypisk og funktionel modning af DC'er in vitro og in vivo [89]. Imidlertid har Bracho-Sanchez et al. [90] viste, at DC'er behandlet med eksogen human rekombinant IDO opretholder en umoden fænotype uden at påvirke deres levedygtighed og giver undertrykkelse af antigenspecifik T-celleproliferation in vitro. Desuden blev IL-12p70-produktion i DC'er signifikant formindsket, mens IL-10 blev opretholdt, hvilket tyder på, at naiv Th-celledifferentiering kan ledes ind i immunsuppressiv Th2 eller Tregs. Disse resultater indikerer, at DCs-konditionering blev medieret af den enzymatiske virkning af IDO1, og at DC-medieret undertrykkelse af T-celler var afhængig af både TRP-deletion og tilstedeværelsen af ​​kynureniner, som tilsammen var mere effektive i ophævelsen af ​​T-cellers stimulering.

3.3.2. IDO1 og monocytter/makrofager

Monocytter og makrofager har brede inflammatoriske, immunmodulerende og vævsreparerende egenskaber. De tilhører frontlinjen af ​​forsvarsceller og kan aktivere immunsystemet til at udløse et immunrespons. Før polarisering eksisterer makrofager som ukommitterede (M0), som vil være i stand til at udtrykke de specialiserede funktioner efter stimulering med passende cytokiner og mikrobielle produkter. Stimuleringen fører til polarisering af M0 celler i 2 grupper: M1- og M2-type makrofager, der genkendes som henholdsvis klassisk og alternativt aktiverede makrofager. M1-makrofager kan induceres af den granulocyt-makrofage-kolonistimulerende faktor (GM-CSF), IFN- og LPS, hvorimod M2--type makrofager kan polariseres efter udsættelse for immunkomplekser, IL-4 , IL-13, IL-10 og glukokortikoider [91].

Typisk betragtes M1-makrofager som proinflammatoriske og udskiller IL-12 og TNF-, mens M2-makrofager besidder immunmodulerende, sårreparations- og vævsremodellerende funktioner og producerer IL-4 og IL-10 [ 92]. Makrofager har en høj grad af funktionel plasticitet: de kan nemt skifte fra M1 til M2-type og omvendt, afhængigt af de cytokiner, der er til stede i deres miljø [93]. Ikke desto mindre i visse autoimmune sygdomme blev både M1 og M2 makrofager, såvel som producerede af dem cytokiner observeret samtidigt [92]. Desuden blev mellemformer af makrofager, der co-udtrykker både M1-- og M2--specifikke markører, påvist i visse sygdomme [94]. Disse resultater indikerede, at makrofagpolarisering er en dynamisk og reversibel proces, der ikke kun afhænger af det lokale miljø, men også af sygdommens stadium.

Makrofager og monocytter kan udtrykke IDO1, men kun efter IFN-stimulering [74]. IDO1-induktion kan skifte makrofagfænotype fra pro-inflammatorisk M1 til tolerogen M2. Wang et al. [61] viste, at ekspressionen af ​​IDO1 i M1--type makrofag, differentieret fra THP-1-celler behandlet med IFN-, var signifikant højere end i M2--type, som polariserede fra THP -1 celler dyrket med M-CSF. De påviste også, at overekspression af IDO1 fremmer differentieringen af ​​THP-1-celler, der i vid udstrækning bruges som model for monocyt-/makrofagdifferentiering, til makrofager af M2-type. Tværtimod inducerer stilheden af ​​IDO1 dannelsen af ​​M1-type makrofager [61].

IDO1 kan hæmme makrofagrekruttering og fagocytoseproces i musemodeller af Aspergillus fumigatus keratitis. IDO1 kan dog også fremme polariseringen af ​​makrofager til M1-fænotypen ved at aktivere den mitogenaktiverede proteinkinase/ekstracellulære signalregulerede (MAPK/ERK) signalvej, hvilket indikerer, at det er essentielt for at holde balancen mellem anti- og proinflammatoriske virkninger i denne model [95]. Makrofagernes forskelligartede rolle i de inflammatoriske reaktioner kan delvist skyldes tilstedeværelsen af ​​AhR. Det er blevet rapporteret, at AhR-deficiente makrofager viste et højere niveau af proinflammatoriske cytokiner efter LPS-stimulering, og at AhR-deficiente mus var mere modtagelige for LPS-induceret dødelig shock end vildtype-mus [96]. For nylig opsummerede Suchard et kollegaer [97] eksisterende litteratur og viste, at forhøjet IDO1-aktivitet betragtes som et træk ved M2-makrofageraktivering.

En inflammatorisk tilstand er kendetegnet ved høje niveauer af cellulær stress og energiforbrug, som ofte er ledsaget af øget DNA-skade. Det er blevet bemærket, at oxidationen af ​​TRP gennem KP kan rekonstruere NAD plus-niveauer for at opfylde energikrav og understøtte DNA-reparationsmekanismer i makrofager, hvilket øger deres levedygtighed [98].

3.3.3. IDO1 og NK celler

NK-celler er cytotoksiske lymfocytter, som spiller en væsentlig rolle i immunresponser på eksogene patogener samt i forsvaret mod cancerceller. Cirkulerende NK-celler optræder hovedsageligt i hvilefasen; stresset, som et resultat af infektion eller malignitet, forårsager imidlertid deres aktivering og udskillelse af cytotoksiske granula eller dødsreceptorligander [99]. I aktiveringen af ​​NK-celler spiller de aktiverende og hæmmende receptorer, der er til stede på deres overflade, en vigtig rolle. De hæmmende receptorer består af de dræberimmunoglobulinlignende receptorer (KIR), Ig-lignende receptorer (CD158), C-type lectinreceptorerne (CD94-NKG2A) og leukocythæmmende receptorer (LIR1, LAIR{{8 }}). Vigtige NK-aktiverende receptorer omfatter NKG2D, DNAM1 og naturlige cytotoksiske receptorer: NKp46, NKp30, NKp44 og CD16 (FcgRIII), som er involveret i antistofafhængig cytotoksicitet. Efter binding af de passende ligander samarbejder disse aktiverende og inhiberende receptorer og beslutter, om de skal udøve NK-celle cytotoksicitet på målceller [100]. Den direkte cytotoksiske virkning af NK-celler medieres hovedsageligt via to veje: induktion af apoptose af målcelle ved sekretion af membranforstyrrende proteiner og proteaser eller caspaseafhængig apoptose, der involverer dødsreceptorerne (f.eks. Fas/CD95) på målceller [99].

NK-celler, som er en af ​​hovedkomponenterne i det medfødte immunsystem, udgør en forbindelse mellem medfødt og adaptiv immunitet. Udover deres direkte cytotoksicitet frigiver NK-celler forskellige cytokiner og kemokiner, såsom GM-CSF, IFN-, TNF- og kemokiner: CCL3, CCL4 og CCL5 [101] eller krydstale med andre immunceller, såsom T- og B-celler og DCs [102,103]. De udviser desuden immunologisk hukommelse, som kan fortsætte ved beslægtet antigenmøde [104]. Janus kinase/signaltransduktion og transkriptionsaktivator (JAK-STAT)-vejen spiller en vigtig rolle i NK-cellers modning, cytotoksicitet eller overlevelse, og de fleste cytokiner, der kan aktivere eller blokere NK-celler, er kendt for at regulere det [105]. Det er fastslået, at IL-2, som spiller en vigtig rolle i NK-celleproliferation og receptorekspression, kan aktivere STAT1, 3 og 5. Desuden aktiveres STAT5 af IL-15 og STAT1 og 3 aktiveres af IL-21, hvilket fører til proliferation, modning og aktivering af NK-celler [106]. Derfor er NK-cellehyperaktivering og dysfunktion forbundet med patogenesen af ​​nogle inflammatoriske og autoimmune sygdomme. Imidlertid kunne NK-celler have både beskyttende og patogene roller i disse sygdomme afhængigt af sygdomstypen og det omgivende miljø [107,108].

Kai et al. [109] identificerede INF-afhængig IDO1-mRNA-ekspression i NK-celler, og farmakologisk hæmning af IDO1 reducerede NK-cellers cytotoksicitet mod cancerceller. Dette fund blev bekræftet in vivo i en model af subkutane B16-tumorer i mus [64]. Disse resultater antydede, at IDO1 i effektor-NK-celler så ud til at opretholde normal cytotoksicitet mod tumorceller. Det er imidlertid også blevet rapporteret, at IDO1-katabolitter blokerer proliferationen af ​​NK-celler [110]. Den nylige undersøgelse af Park et al. [111] viste, at aktivering af IDO1 i tumorceller forårsagede nedregulering af de aktiverende naturlige cytotoksiske receptorer NKp46 og NKG2D i NK-celler, hvilket undertrykkede deres cytolytiske aktivitet og inducerede NK-celledød. Denne destruktive effekt blev medieret af opreguleringen af ​​IDO1 og produktionen af ​​KYN, som kommer ind i NK-celler via AhR på deres overflader og direkte forringer NK-cellernes funktion. KYN-behandling førte til den nedsatte fosforylering af STAT1 og STAT3 i NK-celler på en dosisafhængig måde, hvilket indikerer, at KYN regulerer NK-celler via STATs signalveje. I modsætning hertil genoprettede den farmakologiske blokering af IDO1-aktivitet i tumorceller NK-cellers cytolytiske aktivitet og receptorekspression [111]. Disse data tyder på, at IDO1-aktivering i NK-celler placeret i tumorens miljø kan spille en antitumorfunktion, hvorimod IDO1 produceret af tumorceller selv kan fungere som en negativ feedbackmekanisme mod antitumorimmunresponser.

3.3.4. IDO1 og eosinofiler

Eosinofiler er multifunktionelle leukocytter, der er blevet impliceret i patogenesen af ​​inflammatoriske processer, herunder helminth-infektioner og allergiske sygdomme. De er blevet betragtet som celler, der hovedsageligt fungerer som førstelinjeforsvaret mod parasitter eller kan modulere immunresponser på forskellige stimuli. IL-5, produceret primært af Th2-celler, er et afgørende cytokin for eosinofildifferentiering, priming og overlevelse [112]. Ikke desto mindre tjener eosinofiler selv som en kilde til en række cytokiner og vækstfaktorer, der er tæt forbundet med flere immunmodulerende funktioner og er involveret i adskillige homøostatiske processer i thymus, mælkekirtlen, livmoderen og mave-tarmkanalen [113,114]. De viser kemotaksi til lymfoide kemokiner og udviser APC-lignende egenskaber ved stimulering med nogle cytokiner.

De antigenpræsenterende egenskaber af disse celler er mulige takket være ekspressionen af ​​maskineriet til antigenpræsentation og co-stimuleringsmolekyler, herunder MHC-II, CD80, CD86, CD28 og CD40 [115] samt som med deres direkte krydstale med DC'er [116]. Eosinofilers evne til antigenpræsentation og allergen-induceret rekruttering til lungevæv er blevet foreslået som bevis på interaktion mellem eosinofiler og T-lymfocytter [117]. Studiet af Venge et al. [118] hos patienter med astma indikerer, at eosinofiler aktivt deltager i lungevævsfibrose og remodellering, hvilket forbinder dem med den potentielle ætiologi af denne sygdom og forværringen af ​​patientens livskvalitet. På den anden side er det blevet vist, at eosinofiler kan deltage i vævsreparation, da de er udstyret med et vævsskaderegistrerende system og kan frigive flere vævsreparerende molekyler, ligesom forskellige vækstfaktorer [112].

Humane eosinofiler udtrykker funktionelt aktiv IDO1, både konstitutivt og efter IFN-induktion [62,119], og co-kultur af KYN-syntetiserende eosinofiler med IFN-producerende T-celler, men ikke IL-4--producerende T-celleundersæt, førte til apoptose og inhibering af Th1-undergruppeproliferation, hvorimod Th2-cellelinjen blev opretholdt [62]. Det samme hold viste, at den farmakologiske hæmning af IDO1 in vivo resulterede i reversering af oral immuntolerance i en ovalbumin (OVA)-induceret murin model, og at gentagen intranasal administration af OVA genererede tolerance og forhindrede en efterfølgende sensibilisering over for OVA [120]. Disse resultater indikerede, at IFN- -behandlede eosinofiler kan fremme Th2-polarisering gennem ekspression af funktionelt aktivt IDO1 i lymfoidt væv. Desuden kan eosinofiler drive et Th2-respons ved deres evne til at producere kanoniske Th2-cytokiner, såsom IL-4, IL-5 og IL-13 ved stimulering [121]. Imidlertid har Tulic et al. [122] observerede tilstedeværelsen af ​​funktionel IDO1, som blev konstitutivt udtrykt i tymiske eosinofiler under et menneskeligt spædbarns liv under ikke-patologiske tilstande. Samtidig blev KYN påvist intracellulært og omkring cellerne, der morfologisk ligner eosinofiler. Induktionen af ​​IDO1 og TRP katabolit - KYN - fremmede Th2 cellers dominans over Th1 celler, som gennemgår selektiv apoptose under disse forhold. Ovenstående data tyder på en immunmodulerende rolle for IDO1-, der udtrykker eosinofiler, hvilket kan have vigtige implikationer for adaptiv immunudvikling.

3.3.5. IDO1 og neutrofiler

Neutrofiler er polymorfonukleære leukocytter og er blevet vist som en af ​​de væsentlige spillere under akutte inflammatoriske tilstande, som kan rekrutteres fra blodbanen til skadesteder inden for få minutter. De eliminerer invaderende patogener gennem adskillige mekanismer, såsom sekretion af bakteriedræbende molekyler, engageret i fagocytose, degranulering og sekretion af proteolytiske enzymer og reaktive oxygenarter (ROS), eller frigivelse af nukleart materiale i form af neutrofile ekstracellulære fælder [123]. De cirkulerende neutrofiler er typisk "hvilende celler", og deres skadelige intracellulære granulatindhold frigives ikke for at undgå skade på værtsvæv. Neutrofiler kan dog blive primet under immuntilstande, hvor de kan udvise en 10- til 20-dobbelt stigning i deres respons på den proinflammatoriske stimulation, hvilket resulterer i forværring af omgivende sundt vævsskade [124]. Den overskydende aktivering og rekruttering af neutrofiler er blevet impliceret i udviklingen af ​​forskellige kroniske inflammatoriske tilstande, såsom rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, rheumatoid arthritis, metabolisk syndrom, åreforkalkning og cancer [123,125]. På den anden side kan neutrofiler også fremme sårheling og begrænsning af inflammation [126,127].

Bortset fra neutrofilernes hovedrolle i medfødt immunitet, kan disse celler signifikant modulere hovedkomponenterne i adaptiv immunitet ved påvirkning af B-celler og T-celler. Neutrofiler producerer cytokiner - den B-celleaktiverende faktor (BAFF) og en proliferationsinducerende ligand (APRIL) - som er nødvendige for overlevelse og aktivering af B-celler og stimulering af dem til at producere antistoffer [128]. Neutrofiler kan producere arginase-1 og ROS, og på denne måde kan de hæmme proliferationen og aktiveringen af ​​T-celler [129]. De kan også fungere som APC'er, hvilket letter Th1 og Th17 differentiering [130], og kan præsentere antigener direkte til T-celler eller overføre dem til DC'er [131].

Nogle få neutrofile undertyper har været kendt, og mellem dem identificeres neutrofile myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er), som spiller en stor rolle i reguleringen af ​​immunresponser i cancer og mange patologiske tilstande, forbundet med kronisk inflammation [132]. De præcise cellulære mekanismer, hvorved MDSC'er kan undertrykke T-celle-responser, er ikke blevet fuldstændig forklaret, men Novitskiy et al. [133] fandt ud af, at inkubationen af ​​MDSC'er med IL-17 øgede den undertrykkende aktivitet af disse celler gennem opreguleringen af ​​arginase 1, IDO1 og cyclooxygenase-2 ekspression i brystcarcinommodeller hos mus. Loughman et al. [134] observerede, at uropatogen Escherichia coli (UPEC) infektion reducerede fagocytisk drab og dæmpede produktionen af ​​antimikrobiel ROS af neutrofiler, samt nedregulerede deres proinflammatoriske signalering, kemotakse, adhæsion og migration.

Det samme hold viste, at UPEC svækkede medfødte responser ved at inducere IDO1-ekspression i humane uroepithelceller og neutrofiler in vitro, og at behandling af neutrofiler med en specifik inhibitor af IDO1 signifikant forbedrede deres transepitheliale migration som reaktion på UPEC. Desuden blev neutrofilfunktionen ikke påvirket i IDO1-knockout-mus [135]. På samme måde inducerede initial eksponering for Plasmodium vivax aktivering af medfødt immunitet, men denne effekt blev ledsaget af stærk immunsuppression medieret af IDO1-udtrykkende DC'er, hvilket var forbundet med udtømning af nogle neutrofile populationer. Fordi neutrofiler regulerer DCs funktion under infektion, synes krydstale mellem disse cellepopulationer at være en vigtig komponent i det medfødte immunrespons [136]. Disse resultater indikerede, at induktionen af ​​IDO1-ekspression i neutrofiler hæmmer proinflammatoriske medfødte responser og fremmer patogenkolonisering, hvilket bekræfter rollen af ​​IDO1 som en kritisk regulator af tidlig vært-patogen krydstale. På den anden side blev det også foreslået, at regulatoriske Tregs, der opstod under IDO1-medieret immunsuppression, var i stand til at fremme TGF-produktion samt IDO1- og hæmoxygenase-1-ekspression af neutrofiler. Tregs kan således spille en vigtig rolle i den direkte kontrol af medfødte immunresponser gennem induktion af neutrofiler med immunsuppressive egenskaber [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com