Kynurenine-vejen - ny sammenhæng mellem medfødt og adaptiv immunitet i autoimmune endokrinopatier del 2

3.4. Kynureniner og komponenterne i det medfødte immunsystem

IFN- og andre Th1-cytokiner, såsom IL-1, TNF- og IL-2, kan stimulere aktiviteten af ​​IDO1 [138]. Ekspressionen af ​​andre enzymer af KP-KMO, KYNU og 3-HAAO-er også under kontrol af IFN- [139]. Professionelle APC'er, såsom DC'er, monocytter og makrofager, kan udtrykke IDO1 efter IFN-eksponering [61,75], og de kan også udtrykke andre enzymer af KP under disse forhold. Det er faktisk blevet vist, at alle enzymer af KP udtrykkes i makrofager [140], og at disse celler kan producere nogle kynureniner, herunder AA, 3-HK, 3-HAA, PA og QUIN, efter aktivering [141].

Ekspressionen af ​​QUIN blev observeret i perifere monocytiske celler hos patienter med Alzheimers sygdom [142]. Desuden producerede monocytkulturen behandlet med IFN- og suppleret med TRP KYN og 3-HKYN, og neutrofiler producerede også KYN [63]. Tilsvarende blev ekspressionen af ​​KP-enzymer demonstreret i humane monocyt-afledte DC'er, som var i stand til at mediere apoptose af Th-celler efter stimulering med IFN- [143]. McIlroy et al. [144] viste, at DCs modning fører til dannelsen af ​​KYN, 3-HKYN og 3-HAA. Tilsammen kan de celler, der tilhører medfødt immunitet, især APC'er, bidrage til TRP-nedbrydning og akkumulering af kynureniner - de TRP-afledte metabolitter i nærheden af ​​andre celler i immunsystemet.

Det er blevet vist, at KYN-metabolitter, især KYN selv, undertrykker aktiviteten af ​​NK-celler og APC'er. Loughman et al. [145] viste, at KYN, 3-HKYN og 3-HAA svækkede neutrofil kemotaksi og direkte undertrykte deres transepitheliale migration induceret af UPEC. Desuden har TRP-katabolisme via KP en negativ indvirkning på cellelevedygtighed. Akkumuleringen af ​​TRP-afledte metabolitter er giftig for NK-celler og monocyt-afledte TPH-1-celler og kan inducere celledød ved apoptose [110,146]. Disse effekter er, i det mindste delvist, medieret af KYN-aktivering af AhR, som udtrykkes i alle celler, der tilhører det medfødte immunsystem.

Alzheimers sygdom er en meget almindelig neurologisk sygdom hos ældre, som kan føre til uønskede konsekvenser såsom hukommelsestab og kognitiv svækkelse. I de senere år har flere og flere undersøgelser vist, at immunitet spiller en vigtig rolle i forekomsten og udviklingen af ​​Alzheimers sygdom.

For det første er immunitet direkte involveret i udskillelsen af ​​Alzheimers sygdom-associerede proteiner fra hjernen. Under normale omstændigheder er rensningen af ​​affald i hjernen hovedsageligt afhængig af det glymphatiske system. Hos Alzheimers patienter er lymfesystemets funktion imidlertid ofte svækket, så immunceller er afhængige af at fjerne overskydende amyloid.

For det andet kan immunitet bremse udviklingen af ​​Alzheimers sygdom ved at reducere niveauet af inflammation. Betændelse er en af ​​grundene til, at mange neurologiske sygdomme udvikler sig, og Alzheimers sygdom er ingen undtagelse. Undersøgelser har fundet ud af, at visse komponenter i immunsystemet kan hæmme forekomsten af ​​inflammatoriske reaktioner og derved reducere symptomerne på sygdommen.

Derudover hjælper immunitet også med at forbedre hukommelsen og kognitive evner. Immunmolekyler spiller også en vigtig rolle i neuronal kommunikation i hjernen. Adskillige undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af ​​nogle immunceller kan lette interaktionen mellem neuroner og derved forbedre hjernens evne til at lære og huske.

Samlet set spiller immunitet en afgørende rolle i udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. Ud over fysiologiske reaktioner spiller psykologisk positive følelser også en positiv rolle i at styrke immuniteten. For at forebygge og behandle Alzheimers sygdom bør vi opretholde et godt immunforsvar og opretholde en positiv holdning og optimisme i vores hjerter for at give bedre støtte til vores kroppe og hjerner. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler og reducere oxidativt stress. Forbedre modstanden af ​​immunsystemet.

Klik cistanche tubulosa fordele

KYN kan inducere produktionen af ​​intracellulær IDO1 gennem den positive feedback-loop, for eksempel kan KYN engagere AhR i cytosolen af ​​DCs, og KYN-AhR-interaktion resulterede i amplifikation af IDO1-ekspression [87], med samtidig undertrykkelse af stimulerende og co -stimulerende molekyler ekspression i DC'er, såvel som fremmer produktionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner af disse celler [147]. På samme måde blev KYNA også fundet at aktivere AhR, men anderledes end KYN. Interaktionen mellem KYNA/AhR resulterede i produktionen af ​​proinflammatorisk IL -6 [148]. KYNA er dog også en ligand for den G-proteinkoblede receptor 35 (GPR35), som udtrykkes i humane monocytter, neutrofiler, DC'er, eosinofiler, NK-celler og T-celler. Interaktionen KYNA-GPR35 reducerer det inflammatoriske respons i monocytter og makrofager induceret ved stimulering med LPS og kontrollerer frigivelse af cytokiner i NK-celler [149].

Sammenfattende ser det ud til, at IDO1-medieret KP-aktivering i cellerne i den medfødte immunitet med fordel kunne bidrage til at begrænse den overdrevne inflammatoriske respons, og beskytte lokalt væv mod inflammationsmedieret skade.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolitter og komponenterne i det adaptive immunsystem 3.5.1. T-celler undersæt

T-celler er opdelt i to hovedtyper: cytotoksiske T-celler og T-hjælperceller. T-celler, der udtrykker CD4-molekylet (CD4 plus T-celler) er hjælper-T (Th)-celler, hvorimod T-celler, der udtrykker CD8-molekylet (CD8 plus T-celler), er cytotoksiske T-celler, som direkte kan ødelægge ondartede, inficerede og senescerende celler [ 150]. Cellerne er afgørende for immunreaktioner under værtens forsvar mod skadelige patogener, men de kan også spille en vigtig rolle som drivere af inflammatoriske og autoimmune sygdomme [151]. I øjeblikket kan Th-celler opdeles i flere underpopulationer: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikulære hjælper-T-celler (Tfh) og Tregs, afhængigt af profilen af ​​cytokiner, de producerer [150,151]. Differentieringen af ​​hver Th-undergruppe afhænger af ekspressionen af ​​specifikke transkriptionsfaktorer: T-bet for Th1-cellerne, GATA-bindende protein 3 (GATA3) for Th2-cellerne, retinsyrereceptorrelateret orphan-receptor-t (ROR t) , AhR for Th17- og Th22-celler, B-cellelymfom-6 (Bcl-6) for Tfh-celler og Foxp3 for Tregs [152]. Th-celleundersæt er defineret af signaturcytokinerne, som de udtrykker, og deres specialiserede effektorfunktioner.

Th1-celler er defineret ved deres produktion af IL-2 og IFN-, men de producerer også adskillige cytokiner, herunder TNF-, lymfotoksin og GM-CSF. Th1-celler er særligt effektive til at aktivere makrofag-mikrobicidmekanismer mod intracellulære patogener. De er involveret i cellemedieret inflammation og forsinkede overfølsomhedsreaktioner [150,152].

Th2-celler er de bedst kendte for produktionen af ​​IL-4, IL-5 og IL-13 samt IL-9 og IL-10. Disse celler spiller en rolle i elimineringen af ​​ekstracellulære parasitter og involverer i allergier og atopiske sygdomme [150,153]. De er hovedsageligt ansvarlige for humoral immunitet via aktiveringen af ​​B-celler, mastceller og produktionen af ​​immunglobulin E. Det er blevet vist, at IL-4-ekspression in vivo kan beskytte autoreaktive B-celler mod apoptose, forbedre deres overlevelse, og inducerer aktivering af autoreaktive B-celler [154]. På den anden side kan Th2-cytokiner mediere beskyttelse mod Th1-afhængig inflammation eller kan direkte undertrykke Th1/Th17-udvikling via henholdsvis IL-4/IL-13 [150].

Th17-celler er hovedkilden til IL-17A (almindeligvis omtalt som IL-17) og IL-17F, selvom andre celler, herunder NK-celler og makrofager, også blev vist at udtrykke IL-17. IL-17-familien af ​​cytokiner omfatter adskillige forbindelser involveret i beskyttelsen af ​​slimhindeoverflader mod ekstracellulære patogener. Der er seks kendte IL-17-familiemedlemmer i øjeblikket, som er markeret med bogstaver fra A til F [155]. IL-17A og IL-17F er blevet impliceret i et bredt spektrum af inflammatoriske og autoimmune sygdomme – efter at være forbundet med deres receptorer – IL-17RA og IL-17RC, begge cytokiner kan inducere sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-6, IL-1, IL-8, TNF- og kemokin CXCL1, hvilket fremmer vævsinflammation, rekruttering af neutrofiler, aktivering af medfødte immunceller og forbedring af B-cellefunktioner [156]. Derudover inducerer IL-17-signalering frigivelsen af ​​andre inflammatoriske mediatorer, såsom intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 og matrixmetalloproteinaser, hvilket kan initiere adskillige positive-feedback-løkker, der øges yderligere IL-17-sekretion, der forårsager kronisk inflammation og vævsskade [157]. Udover IL-17 kan Th17-celler også udskille IL-21, IL-22, IL-25 og IL-26 (hos mennesker); dog har størstedelen af ​​Th17-cellers patogene funktioner været relateret til sekretionen af ​​IL -17 [158]. På grund af den vigtige rolle, som IL-17A og IL-17F spiller i at inducere vævsinflammation, har Th17-celler vist sig at spille en afgørende rolle i etiopatogenesen af ​​mange autoimmune sygdomme, hvor Th1 oprindeligt blev betragtet som en dominerende faktor. Th17-funktionen afhænger af kombinationerne af cytokiner udtrykt i det lokale miljø, og reguleringen af ​​disse cellers differentiering medieres af en kompleks cytokin- og transkriptionsfaktor, som kan resultere i både patologiske og beskyttende funktioner af disse celler ved inflammatoriske og autoimmune sygdomme.

Det er blevet påvist, at Th17-celler kan producere det antiinflammatoriske cytokin IL-10, når de blev stimuleret med IFN- eller IFN- [159]. Tværtimod blev IL-23 vist at reducere ekspressionen af ​​IL-10 i Th17-celler under udvikling, hvilket inducerer en proinflammatorisk Th17-undergruppe, der kan producere IL-17 [160]. Yderligere udviser Th17-celler høj plasticitet - de kan differentiere til andre T-celleundersæt i forskellige indstillinger, for eksempel kan modne Th17-celler transformeres af IL-6 til Th1-celler, der producerer IFN- [161].

Tregs spiller en afgørende rolle i immunitetstolerance og kontrol af autoimmunitet [162]. Tregs udtrykker signaturtransskriptionsfaktoren - Foxp3 - som er vigtig i deres udvikling, differentiering og regulatoriske funktioner [163]. Foxp3-udtrykkende Treg-undersæt inkluderer både naturligt forekommende Tregs (nTregs) genereret i thymus og induceret via post-thymisk modning Tregs (iTregs), som yderligere kan differentiere til Foxp3 plus-celler (Th3) og Foxp3−-celler, også kaldet Tr1 [164] . Th3-differentiering sker hovedsageligt efter oral indtagelse af eksogene antigener, og disse celler hjælper med sekretionen af ​​IgA ved at frigive TGF- og viser undertrykkende egenskaber om Th1- og Th2-celler [165]. Tr1-celler, som er en dominerende kilde til IL-10 i immunsystemet, spiller en vigtig rolle i hæmningen af ​​autoimmunitet og inflammation [166]. De immunsuppressive virkninger af IL-10 medieres gennem dets indvirkning på nedreguleringen af ​​ekspressionen af ​​MHC-II og co-stimulerende molekyler: CD80, CD86 og CD28 på APC'er og afbødningen af ​​aktiverede mastceller, makrofager samt reduktion af frigivelsen af ​​deres proinflammatoriske cytokiner [167].

TGF- produceres af nTreg- og Th3-celler; dog kan mange immun- og ikke-immunceller også syntetisere dette cytokin. TGF- er nødvendig til generering af iTregs, fordi induktionen af ​​Foxp3-ekspression drevet af TGF- omdanner naive T-celler til Tregs. Denne positive feedback mellem TGF- og Foxp3 spiller en væsentlig rolle i at opretholde perifer tolerance og vedligeholdelse af Tregs [168]. In vivo har TGF-producerende Tregs vist sig at undertrykke autoimmune T-celleresponser, hæmme IL-17-produktion og øge ekspressionen af ​​Foxp3 i Th-celler [169].

I dag er Tregs anerkendt som vigtige immunoregulatorer i mange inflammatoriske og autoimmune sygdomme, og cellulære terapier, der anvender disse celler, gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg til behandling af disse patologier [170,171]. Det er dog værd at huske på, at nogle af de cytokiner, der produceres af Tregs, herunder IL-10 og TGF-, muligvis ikke altid har anti-inflammatorisk potentiale, og under visse forhold kan de forbedre funktionen og aktiviteten af ​​patogene celler . Det er blevet vist, at IL-10 kan aktivere B-celler, øge deres funktion som APC'er og drive modningen af ​​B-celler til plasmaceller [172]. TGF- er også forbundet med adskillige pro-inflammatoriske virkninger, såsom udviklingen af ​​IL-17-producerende Th17-celler, som fremmer inflammation [158]. TGF- kan generere IL-9-producerende Th-celler, som fremmer vævspatologi. Både TGF- og IL-10 øger overlevelsen af ​​CD8 plus T-celler og øger deres produktion af IL-17 og IFN- [173,174]. Dette fænomen synes sandsynligvis at være en mekanisme, hvorved immunsystemet opretholder sin balance.

3.5.2. IDO1, Kynurenines og T-celler

Som det er blevet præsenteret ovenfor, førte IDO1-induktion i celler, der tilhører den medfødte immunitet, til udtømning af TRP og dannelsen af ​​KYN og dets metabolitter (figur 2), som er de vigtige regulatorer af adaptiv immunitet [25], hvilket bidrager til den lange -varig immuntolerance ved flere forskellige mekanismer (figur 3).

En af de tidligere teorier postulerer, at TRP-nedbrydning undertrykker T-celleproliferation ved en væsentlig reduktion af ressourcen af ​​denne aminosyre i lokale vævsmikromiljøer. Det er blevet postuleret, at TRP-deficiente T-celler ikke kan syntetisere tilstrækkelige proteiner til proliferation efter antigenpræsentation af APC'er [175]. IDO1-afhængig TRP-depletering aktiverer aminosyresensoren - GCN2K i CD4 plus T-celler [176] - som kontrollerer transkriptionelle og translationelle programmer, der kobler cellevækst til aminosyretilgængelighed [177]. Gennem GCN2K-aktivering kan IDO1 nedregulere enzymer, der deltager i fedtsyresyntese i CD4 plus T-celler [176]. Fedtsyresyntese opreguleres ved T-celleaktivering og er nødvendig for at forhindre døden af ​​prolifererende celler [178].

Således svækker IDO1-afhængig aktivering af GCN2K og reduktion af fedtsyresyntese CD4 plus T-cellers proliferation og differentiering til effektorcellelinjer. Fallarino et al. [81] beviste, at både TRP-depletering og blandingen af ​​de vigtigste TRP-metabolitter: KYN, 3-HKYN og 3-HAA kan inducere den GCN2K-afhængige nedregulering af T-cellereceptor (TCR) kompleks zeta -kæde i CD8 plus T-celler, hvilket resulterede i nedsat cytotoksisk effektorfunktion af disse celler. Mens CD4 plus CD25- T-celler under disse forhold blev omdannet til en Treg-fænotype gennem en proces, der krævede GCN2K, et fald i IL-2-produktion og en stigning i IL-10 og TGF- . TRP-sult via IDO1 virker ikke udelukkende via TCR-inaktivering, men, i forbindelse med induktion af Fas, medierer cellecyklusstop i midten af ​​G1-fasen, hvilket fører til T-celleapoptose, klonal anergi og hæmning af antigenspecifikke T-celleresponser [ 56].

Den nyere undersøgelse af Eleftheriadis et al. [179] viste, at IDO1 gennem GCN2K-aktivering nedregulerer niveauerne af TCR-kompleks zeta-kæde og cMyc, hvilket resulterer i reduktion af nøgleenzymer involveret i aerob glykolyse og glutaminolyse, som er nødvendige for de hurtigt prolifererende, aktiverede T-celler. Den angivne undersøgelse brugte et KKYN-frit APCs-frit system af isolerede og aktiverede T-celler, og forfatterne påviste, at den direkte aktivering af GCN2K af TRP er tilstrækkelig til inhibering af T-celleproliferation, og at dette kan være en iboende cellemekanisme for kontrollere spredning. Desuden har 3-HAA vist sig at forårsage immunundertrykkelse ved at inducere apoptose i T-celler gennem glutathiondepletering [80]. Hayashi et al. [180] identificerede en anden potentiel mekanisme for 3-HAA-virkning, der involverede hæmning af 3-phosphoinosititid-afhængig proteinkinase-signalering i T-celler, hvilket resulterede i T-celle-apoptose.

I størstedelen af ​​refererede undersøgelser blev de immunsuppressive egenskaber af IDO1 evalueret i et dyrkningsmedium frit for fedtsyrer. Men når frie fedtsyrer blev tilsat til cellekulturer, øgede IDO1 fri fedtsyreoxidation, og selvom det fremmede Tregs-differentiering, inducerede det ikke apoptose eller hæmmede proliferationen af ​​CD4 plus T-celler [181]. Selvom IDO1 nedsætter glykolyse og glutaminolyse ved at aktivere GCN2K, kan det øge fri fedtsyreoxidation ved at aktivere AhR, hvilket giver den nødvendige energi til CD4 plus T-celle overlevelse og proliferation [182]. I modsætning til den tidligere hypotese om, at IDO1-medierede veje undertrykte CD4 plus T-cellefunktion ved at inducere apoptose, hæmme proliferation og fremme differentiering mod en regulatorisk T-cellefænotype, viste de nyere data, at i et normalt miljø, indeholder fedtsyrer, kan den immunsuppressive effekt af IDO1 ikke tilskrives et fald i CD4 plus T-cellers spredning og overlevelse.

IDO1, Kynurenines og Th1/Th2 Cells balance

Eksperimentelle data har vist, at IDO1 har vigtige immunsuppressive egenskaber involveret i immuntolerance og Th1/Th2-regulering. Ekspressionen af ​​IDO1 i DC'er forårsagede undertrykkelse af human T-celleproliferation, hvilket skabte lokalt immunprivilegium [75]. IDO1-aktivitet i pDC'er blokerer udvidelsen af ​​naive CD4 plus og CD8 plus T-celler og dannelsen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er) og Th1-celler, mens de har mindre indflydelse på Th2-celler [80]. En lignende mekanisme blev observeret vedrørende IDO1-, der udtrykker humane eosinofiler, som fortrinsvis hæmmede Th1-celler, men fremmede Th2-celler [62]. Desuden er et fald i Th1-cytokinproduktion og en stigning i Th2-cytokinniveauer blevet vist i murine miltceller efter farmakologisk hæmning af IDO1 [183]. Disse resultater antydede, at foretrukken induktion af apoptose i Th1-celler, men ikke i Th2-celler, skyldtes øget modtagelighed af Th1-celler for IDO1-induceret KYN-produktion eller dannelsen af ​​nedstrøms metabolitter af KP [184].

Men in vivo gav undersøgelser af ovalbumin-induceret astma hos mus modstridende resultater. IDO1-mangelfulde dyr viste svagere Th2-reaktioner sammenlignet med kontroller, når udfordrere med inhaleret antigen og deres serumniveauer af antigen-specifikt IgE var lavere, hvilket indikerer, at IDO1-mangel beskyttede mod ovalbumin-induceret astma [ 185]. Mens, i en anden murin model af astma, der anvender den samme sensibilisering, hæmmede induktion af IDO1-ekspression Th2--induceret astma [186]. Den omfattende forklaring på disse modstridende virkninger blev lavet af MacKenzie et al. [187], som fandt ud af, at under antigener og patogener, der præsenteres af DC'er for T-celler, transformeres naive Th-celler til Th1-undergrupper, og INF-produktion skaber et Th1-dominerende mikromiljø, der hæmmer Th2-differentiering. Da IFN- inducerer DC'er til at udtrykke IDO1, forårsager en reduktion i TRP-niveau, forbundet med en stigning i kynureniner, Th1-cellers apoptose og udvalgte overlevelse af Th2-celler, der fungerer som en regulatorisk sløjfe for at begrænse overaktive Th1-cellers respons.

Nylige beviser tyder på, at de immunmodulerende egenskaber af IDO1 i høj grad skyldes akkumulering af KYN-metabolitter i forbindelse med TRP-depletering [32]. Det er blevet vist, at KP-katabolitter er vigtige biologiske mediatorer til regulering af Th1- og Th2-cellefunktion, selvom Th2-celler er mindre følsomme over for TRP-metabolitter [188]. Tilføjelsen af ​​eksogene KYN-metabolitter KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN og PA til T-cellekulturer viste, at forbindelser kunne hæmme proliferation og inducere apoptose af aktive T-celler ved mere fysiologisk relevante TRP-niveauer end den tidligere "TRP-depletion"-teori ville foreslå [59,110,183,189]. HAA og QUIN inducerede selektiv apoptose in vitro af murine Th1, men ikke Th2 celler. Denne proces blev observeret ved relativt lave koncentrationer af disse kynureniner, krævede ikke Fas/Fas-ligand-interaktioner og var forbundet med aktiveringen af ​​caspase-8 og frigivelsen af ​​cytochrom c fra mitokondrier [80]. Orihara et al. [190] viste, at QUIN var i stand til at reducere Th1-cytokinproduktion, Ca2 plus flux, proliferation og overlevelse af Th1-lignende celler gennem øget induktion af celledød, hvorimod Th2-lignende celler blev skånet, fører til øget2-lignende dominans. Tilsammen synes skiftet af Th1/Th2-balance, der favoriserer Th2-cellernes overlevelse, fremkaldt af KP-aktivering at begrænse den ukontrollerede aktivering af adaptiv immunitet.

Det skal understreges, at beskrevne virkninger af KP-metabolitter på salven og levedygtigheden af ​​celler i det adaptive immunsystem delvist kan medieres af AhR, som er fejludtrykt i visse undertyper af T-celler, såsom naive Th-, Th17- og Treg-celler, hvorimod fuldt differentierede Th1-celler undlader at opregulere AhR efter aktivering og ikke kan moduleres direkte ved AhR-ligering [191]. Den aktiverede AhR undertrykker immunresponser under normale forhold, hvorimod reduktionen af ​​AhR-aktivitet øger disse responser [192]. Imidlertid er resultaterne af undersøgelserne, der undersøger AhR's rolle i moduleringen af ​​immunresponset, nogle gange divergerende. Aktivering af AhR ved hjælp af miljøgifte adskiller sig fra den, der ses efter stimulering med dens naturlige ligander, for eksempel viste det sig, at AhR-aktivering af T-celler med dioxin hæmmer immunitet ved generering af Tregs, hvorimod det forværrede immuniteten efter aktivering med {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazol (FICZ), en endogen ligand afledt af TRP [193].

I overensstemmelse med denne teori har Ambrosio et al. [194] fandt, at dioxinbehandling af Trypanosoma cruzi-infektion hos mus resulterede i øget død af aktiverede T-celler og et forhøjet antal Tregs, der producerer TGF-. Den svage AhR-ligand—3-HKYN—var også i stand til at inducere Tregs og forbedre det ubalancerede forhold mellem aktiverede T-celler og Tregs under den kroniske fase af infektionen, men den er kun delvist effektiv til at kontrollere parasitemien og er ude af stand til at udrydde den. Desuden blev der også observeret en negativ effekt af en stærk AhR-aktivering på udviklingen af ​​hukommelse CD8 plus T-celler. AhR-ligering begrænsede differentieringen af ​​CD8 plus hukommelses-T-celler, sandsynligvis ved indirekte, AhR-afhængig regulering af DC'er, svarende til dette observeret med Th1-celler [193].

IDO1, Kynurenines og Tregs/Th17 Cells Balance

IDO1 bidrager til immunregulering ved at hjælpe Tregs effektorfunktion. I murine pDC'er behandlet med TGF- kan IDO1 skabe signalering for langsigtet immuntolerance ved at transformere CD4 plus T-celler til immunsuppressive Foxp3 plus Tregs [81.195], som igen kan inducere IDO1-ekspression i pDC'er og neutrofiler [83]. Funktionelt inaktive Tregs opnåede potent suppressoraktivitet, når de blev dyrket sammen med IDO{10}, der udtrykker pDC'er. Det er værd at bemærke, at IDO1-kompetente pDC'er forhindrer effektor-T-cellers respons og fremmer Tregs-differentiering kun, når lokale forhold eller behandlinger inducerer pDC'er til at udtrykke IDO1, og at GCN2K-signalering også var afgørende for Tregs-aktivering. Desuden var denne IDO1/GCN2K-afhængige proces med Tregs-aktivering MHC-begrænset og blev forhindret af CTLA4-blokade [196]. B7-receptorerne på IDO1-positive DC'er binder til CTLA4 på Tregs, hvilket får dem til at proliferere, og blokaden af ​​CTLA4/B7-aksen skadede IDO1 enzymatisk aktivitet og Tregs-aktivering, hvilket indikerer, at CTLA4 plus Tregs ligerer B7 på pDC'er for at opretholde IDO1-aktivitet i pDC'er [84]. Tregs aktiveret af IDO1 opregulerede bemærkelsesværdigt PD-L1- og PD-L2-ekspression på mål-DC'er, og Tregs' evne til at undertrykke T-celleproliferation blev ophævet af antistoffer mod PD-1/PD-L-vejen, men var ikke afhængig af IL-2, IL-10 eller TGF- [196].

Derfor fremmer IDO1-aktivitet i pDC'er de novo Treg-differentiering fra naive CD4 plus-precursorer, og de samme resultater opstod, når naive CD4 plus-precursorer blev dyrket med lavt TRP/høj kynurenin-medium, hvilket direkte implicerede TRP-katabolisme i Tregs-generation [81]. Desuden blev IDO1-ekspression vist at blokere omdannelsen af ​​Tregs til Th17-celler ved aktivering af GCN2K-vejen og undertrykkelse af IL-6-produktion i pDC'er [82]. På denne måde undertrykker IDO1 ikke kun effektor-T-celler direkte, men kan også indirekte påvirke Tregs-suppressoraktivitet vedrørende Th1-, Th2- eller Th17-celler. Hæmningen af ​​T-cellerespons/-proliferation synes imidlertid at være afhængig af mikromiljøet, eftersom eksponeringen af ​​Tregs for proinflammatorisk IL-6 erkendes for at skifte modne Tregs til en fænotype, der genkalder Th17-celler [197]. Til gengæld fremmede KYN som følge af aktiveringen af ​​IDO1 i sig selv IDO1-ekspression gennem en agonistisk virkning på AhR i DC'er [77,78,198], hvilket skabte en positiv loop forstærkede IDO-medierede effekter i disse celler. Ligandaktivering af AhR både på T-celler og pDC'er er blevet rapporteret at bidrage til Tregs-udvikling og Th17-undertrykkelse [199.200]; det er imidlertid også blevet påvist at aktivere IDO1 i DC'er [198], hvilket tyder på en fremadsløjfe i KYN-induceret AhR-aktivering. I tråd med disse er den beskyttende rolle af IDO1-aktivering i eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE) hos rotter blevet demonstreret [201], og IDO1-ekspression i DC'er induceret af østrogenadministration førte til samtidig T-celle-apoptose forbundet med EAE-suppression og nedsat hastighed af tilbagefald under graviditeten [202]. I modsætning hertil førte den farmakologiske blokering af IDO1 til øgede Th1- og Th17-responser, reducerede Treg-responser og EAE-eksacerbation generelt [203].

KYNA er også blevet identificeret som en potent agonist af AhR [148], ikke desto mindre manglede undersøgelser, der direkte viser den mulige AhR-medierede effekt af KYNA på moduleringen af ​​Treg/Th17-aksen. Mens det er blevet rapporteret, at KYNA reducerer IL-17-ekspression i aktiverede T-celler og udtømmer Th17-celler på en anden måde - ved at virke på G-proteinkoblet receptor 25 (GPR35) på DC'er, hvilket forårsager undertrykkelse af deres IL -23 produktion [204]. Uanset hvad er den nylige undersøgelse af Engin et al. [205] viste, at akkumuleringen af ​​KYNA, på grund af overekspression af IDO1 ved AhR-aktivering, inducerer AhR/IL-6/STAT3-signalvejen og differentiering af naive CD4 plus T-celler mod Th17-celler. Hvorimod det hæmmer Tregs, hvilket fører til Treg/Th17-ubalance og cytokinstorm, som forårsager de fatale konsekvenser af SARS-CoV-2-infektion. Dette nye fund tyder på, at KYNA kan spille en modsat rolle til KYN ved modulering af balancen på Treg/Th17-aksen. Dette er i overensstemmelse med den tidligere observation, at IDO1 spiller en afgørende rolle i omdannelsen af ​​Tregs til Th17-celler ved at blokere IL-6-produktion, som er nødvendig for denne konvertering. Fænotypen af ​​omprogrammerede Tregs efter IDO1-blokering er blevet beskrevet som at ligne "multifunktionelle T-hjælperceller", der co-udtrykker forskellige cytokiner, såsom IL-2, IL-17, IL{{ 29}} og TNF- [206].

En anden nedstrøms KYN-metabolit – 3-HAA – har vist sig at formindske Th1- og Th17-responser og hæve Treg-responsen, delvist ved den indirekte virkning af DC'er. Administrationen af ​​denne forbindelse resulterede i en forbedring af EAE i mus [203]. DC'er behandlet med 3-HAA in vitro reducerede deres IL-6-produktion og øgede ekspression af TGF-. Desuden, når 3-HAA-behandlede DC'er blev dyrket sammen med naive CD4 plus T-celler, blev dannelsen af ​​Tregs stimuleret [203]. Disse resultater viste, at IDO1 ved generering af 3-HAA kan forbedre TGF-ekspression i DC'er og fremme Tregs-differentiering. Desuden viste terapien med N-(3,4,-dimethoxycinnamoyl) anthranilsyre, et oralt aktivt derivat af 3-HAA-analog (tranilast), ligeledes en undertrykkende effekt i EAE, med færre og mildere tilbagefald observeret i de behandlede dyr [207].

På samme måde var cinnabarinsyre, en mindre kendt endogen KYN-metabolit, i stand til at beskytte mod EAE ved at forbedre Tregs på bekostning af Th17 [208].

Sammenfattende påvirker både KYN og dets nedstrømsmetabolitter balancen i Th17/Tregs-systemet, og flytter denne balance til fordel for de immunsuppressive Tregs.

3.6. Kynurenines og IL-2-signalering

Hukommelsen CD4 plus T-celler er afgørende for at sikre langvarig immunbeskyttelse, og deres udtømning er forbundet med vedvarende inflammation. Overlevelsen af ​​hukommelsen CD4 plus T-celler afhænger af signaler leveret af -chain-receptor cytokiner, såsom IL-2 [209]. Dagenais-Lussier og kolleger [210] viste, at den øgede produktion af KYN korrelerer med defekt IL-2-signalering i hukommelsen CD4 plus T-celler fra HIV-inficerede forsøgspersoner, hvilket fører til deres Fas-medierede apoptose. Behandlingen af ​​hukommelses-CD4 plus T-celler med den fysiologiske koncentration af KYN (5 µM) in vitro hæmmede IL-2-signalering gennem mekanismen relateret til produktionen af ​​ROS [210].

Alt i alt indikerer data præsenteret heri, at IDO1-aktivering kan transformere funktionen af ​​APC'er og konvertere lokale T-cellers funktion fra en immunogen til en tolerogen. Imidlertid kan KP-enzymer nedstrøms for IDO1 også initiere tolerogenese af DC'er uafhængigt af TRP-deprivation. Den parakrine produktion af kynureniner kan være en mekanisme, der bruges af IDO1-kompetente celler til at omdanne DC'er, der mangler dette funktionelle enzym, til en tolerogen fænotype i et IFN- -rigt miljø [211]. På den anden side identificerede nogle undersøgelser IDO1-specifikke CD4 plus og CD8 plus T-celler hos både raske mennesker og cancerpatienter, som er i stand til at fjerne IDO1-udtrykkende celler, inklusive IDO1- positive DC'er og tumorceller. Dette anti-IDO1-immunrespons repræsenterer sandsynligvis en modreguleringsmekanisme, der sigter mod at begrænse IDO1-medieret immunsuppression for at forstærke den antigenspecifikke immunrespons [212-214].

3.7. IDO1 og B celler

Mens størstedelen af ​​litteraturen har fokuseret på at undersøge de undertrykkende virkninger af IDO1 relateret til T-celler, evaluerer flere undersøgelser rollen af ​​IDO1 i B-cellernes respons. B-cellernes primære funktion er produktionen af ​​antistoffer. Ikke desto mindre er en subpopulation af B-celler, der regulerer immunresponser uafhængigt af antistofproduktion, blevet identificeret [215]. Disse celler, kaldet regulatoriske B-lymfocytter (Bregs) blev opdaget baseret på deres evne til at hæmme effektorimmunprocesser [216] gennem IL-10-baseret mekanisme, som er ansvarlig for nedregulering af inflammation [217]. Ud over IL-10-produktionen var der nogle forslag om, at en del af denne immunsuppressive effekt af Bregs er afhængig af interaktioner med andre regulatoriske cellelinjer; de kan undertrykke Th1- og Th17-differentiering og udøve den direkte hæmmende effekt på antigenpræsentation af DC'er, hvorimod de inducerer Tregs-differentiering [218].

I 2009, Scott et al. [219] observerede, at farmakologisk hæmning af IDO1-aktivitet havde den uventede konsekvens af at lindre gigtsymptomer i rheumatoid arthritis-modellen hos mus. Denne reduktion af arthritissymptomer var et resultat af et formindsket autoreaktivt B-cellerespons, hvilket afspejlede sig som nedsatte autoantistoftitre, hvorimod der ikke blev påvist nogen forskel i procentdelen af ​​Tregs eller niveauerne af Th1/Th2/Th17-cytokiner. I modsætning hertil blev cytokiner forbundet med inflammation, såsom MCP-1, IL-6 og IL-10, reduceret i disse mus. Denne undersøgelse viste, at IDO1 spiller en aktiverende rolle i etableringen af ​​den autoreaktive B-celleprofil ved starten af ​​den autoimmune respons, hvilket indikerer dens tidligere ikke værdsatte rolle i stimuleringen af ​​B-cellefunktionen. Dette fund antydede, at IDO1 ikke blot er immunsuppressiv, men snarere spiller en mere kompleks rolle i modulering af inflammatoriske responser, især drevet af autoreaktive B-celler.

Et år senere, Vinay et al. [220] påviste eksistensen af ​​en murin B-lymfocytunderpopulation, hvor IDO1/IDO2 induceres på mRNA-niveau ved stimulering med CTLA-4-immunoglobulin, men hverken proteinekspression eller enzymatisk aktivitet blev evalueret i denne undersøgelse. CTLA-4 er en central inhiberende regulator af T-celleproliferation og ekspansion, og CTLA-4-vejen gennem ligering til CD80 og CD86 på APC'er kan opregulere Foxp3-ekspression induceret af TGF-, hvilket fører til til induktion af Tregs [221]. Derudover kan CTLA-4-engagement af B7-ligander på DC'er gennem induktion af IDO1 involvere opretholdelse af perifer tolerance [83]. Godin-Ethier og kolleger [222] bekræftede, at både IDO1/IDO2-gener og IDO-protein kan opreguleres i humane B-lymfocytter som reaktion på T-cellesignaler; imidlertid rapporterede de kun svag/fraværende enzymatisk aktivitet fra disse IDO-udtrykkende celler, og konkluderede, at IDO muligvis ikke er en modregulerende mekanisme, der bruges af B-lymfocytter til at nedregulere immunrespons.

I modsætning til Godin-Ethier et al. [222], Nouël og kolleger [65] afslører en ny regulatorisk vej i B-celler, medieret af TGF-/IDO1-aksen på en CTLA-4--afhængig måde. De viste for første gang, at CTLA-4-inducerede B-celler kan producere IDO1 og blive effektive inducerede regulatoriske B-celler (regs), som var i stand til at generere Tregs-, Tr1- og Th3-celler, når de blev dyrket sammen med T-celler, hvorimod de undertrykker induktionen af ​​Th1-celler. Disse forfattere viste også, at TGF /IDO1-aksen spiller en vigtig rolle i at formidle holdbare regulatoriske funktioner i B-celler, hvilket indikerer nye perspektiver for fremtidig håndtering af autoimmune sygdomme [65]. Det er også blevet bemærket, at IL-21 kan inducere en Breg-fænotype i humane B-celler, som er forbundet med ekspressionen af ​​immunregulerende molekyler: granzym B, IL-10 og IDO1, og at granzym B -afhængig nedbrydning af TCR-kompleksets zeta-kæde kan undertrykke T-celleproliferation [223]. Tilsvarende kan de mesenkymale stromale celler fremme overlevelsen og spredningen af ​​Bregs, og IDO1 deltager delvist i denne effekt [224]. Piper et al. [225] identificerede AhR som en relevant bidragyder til den transskriptionelle regulering af differentiering og funktion af IL-10-producerende Bregs. De viste, at mus med AhR-mangel i Bregs udvikler forværret arthritis, forbundet med signifikante reduktioner i IL--10-producerende Bregs samt Tregs, og viser en stigning i Th1- og Th17-celleundergrupper sammenlignet med mus, som har AhR-tilstrækkelige Bregs .

De nylige in vivo undersøgelser udført på modellerne for autoimmunitet tyder på, at IDO2 kan spille en forskellig rolle fra IDO1 i den B-celle-medierede autoimmunitet. Det er blevet vist, at IDO2 kan være et proinflammatorisk molekyle, der bidrager til autoreaktive B-celleresponser. Denne patogene funktion af IDO2 blev beskrevet af Merlo og kolleger i KRN-modellen for autoimmun arthritis [226] og kollagen-induceret arthritis [227]. IDO2 knockout-mus viser nedsat ledbetændelse, reduktion i de autoreaktive B-celler og lavere niveauer af patogene autoantistoffer sammenlignet med vildtype mus, hvilket indikerer patogen IDO2-funktion i autoantistof-medieret autoimmunitet [226]. Administrationen af ​​IDO2-specifikke autoantistoffer lindrede arthritis i to uafhængige prækliniske arthritismodeller, hvilket reducerede autoreaktiv T- og B-celleaktivering [227]. På samme måde forbedrer antiIDO2 3DNA-formuleringen arthritis i en præklinisk model [228]. Den nylige undersøgelse af dette hold med dobbelt IDO1/IDO2 knockout-mus afslørede kontrasterende roller af IDO1 og IDO2 i immunitet: IDO1 medierer T-celleundertrykkende effekter (sandsynligvis ved KYN-produktion), hvorimod IDO2, som praktisk talt ikke producerer KYN, virker direkte i B celler som en proinflammatorisk mediator af autoimmune processer. Således ser IDO2 ud til at være den dominerende aktør inden for patogen autoantistof-medieret autoimmunitet gennem en IDO1-uafhængig mekanisme [229].

4. Rollen af ​​IDO1 og KP aktivering i autoimmunologiske endokrinopatier

4.1. T1DM — En autoimmun sygdom med uklar patofysiologi

T1DM er en autoimmun lidelse, som skyldes nedbrydning af immuntolerance, der fører til selektiv ødelæggelse af -celler i bugspytkirtlen og forstyrrelser i insulinsekretion med deraf følgende alvorlig svækkelse af den glykæmiske kontrol. I den asymptomatiske prækliniske fase finder tilstrømningen af ​​immunceller til de Langerhanske øer i bugspytkirtlen sted, og denne proces går forud for hyperglykæmi og sygdomsdebut. Imidlertid er omstændighederne, der driver denne immunændring, stadig dårligt forklaret [3,9,230].

Den klassiske hypotese for udviklingen af ​​T1DM var, at hos individer med den genetiske disposition resulterer aktiveringen af ​​immunsystemet (T-cellemedieret autoimmun sygdom) af en eller flere miljømæssige triggere i ødelæggelsen af ​​pancreas-cellerne [231]. Opdagelsen af ​​pancreas-ø-celle-autoantistoffer rettet mod forskellige autoantigener [11] udgjorde et stærkt argument for, at -celle-specifikke proteiner og peptider var målrettet af immunsystemet [232]. I overensstemmelse med denne hypotese forekommer perifer immunregulering defekt hos T1DM-patienter, og den forstyrrende krydstale mellem celler med adaptiv og medfødt immunitet kan accelerere eller forsinke T1DM-udvikling [24]. Imidlertid forsinker immunbaserede terapier hos personer med høj risiko for at udvikle T1DM progressionen til den åbenlyse sygdom, men forhindrer ikke starten af ​​T1DM [233].

Data fra nyere undersøgelser pegede på -cellers rolle som en vigtig bidragyder til T1DM. Unormale bugspytkirtelceller kan påvirke immunsystemets normale funktion på en sådan måde, at det bliver nødvendigt at fjerne disse dysfunktionelle celler. Adskillige nyligt udførte undersøgelser synes at understøtte denne teori, for eksempel de mindre bugspytkirtelvolumener hos personer med risiko for T1DM [234]. Induktionen af ​​endoplasmatisk retikulumstress er blevet anerkendt som en væsentlig medvirkende faktor til -celledysfunktion i det tidlige stadie af T1DM [235] og resulterede i formuleringen af ​​en alternativ "-cellecentrisk hypotese" [236]. Ifølge denne teori, når -cellen er under angreb, dannes et inflammatorisk miljø, der ser ud til at favorisere frigivelsen af ​​yderligere proinflammatoriske cytokiner og kemokiner af -cellerne, hvilket tiltrækker flere immunceller. I den inflammatoriske tilstand præsenterer -celler højere eksponering for humant leukocytantigen (HLA) klasse I-molekyler, hvilket skaber yderligere signalering for resterende cytotoksiske CD8 plus T-celler, hvis frekvens er øget i pancreata hos patienter med T1DM sammenlignet med raske kontroller [ 237].

Tregs, som har en vigtig rolle i at undertrykke disse autoreaktive T-celler under sunde forhold, viser en reduceret suppressiv kapacitet hos patienter med T1DM [238], hvilket tyder på, at utilstrækkelig immunregulering kan være årsagen til en intensiveret autoimmun respons udøvet af autoreaktive T-celler. Denne teori understøttes af det faktum, at patienter med cancer, behandlet med immun checkpoint-hæmmere for øget immunrespons og reduceret immunsuppression, er i risiko for at udvikle T1DM på grund af tab af immunregulering kombineret med aktivering af et immunrespons mod tumorvævet [239 ]. Den nyere undersøgelse af Li et al. [240] fandt, at -celler aktivt kan deltage i T1DM-udvikling. Under stressede forhold producerer -celler neoantigener og kan opregulere ekspressionen af ​​MHC I/II og co-stimulerende molekyler, der normalt udvises af de professionelle APC'er. Denne undergruppe af APC-lignende -celler arbejder sammen med pDC'er på cellulært niveau for at aktivere CD4 plus og CD8 plus T-celler, hvilket initierer tidlige autoimmune responser, der fører til T1DM udvikling. Denne opfattelse, ifølge teorien af ​​Roep et al. [236] genbesøgte den klassiske hypotese om T1DM-udviklingen, der antog, at -celler kun er passive deltagere under T1DM-debut.

Kombinationen af ​​disse begge teorier blev postuleret af Peters et al. [241], som mener, at T1DM sandsynligvis er resultatet af et komplekst netværk af dysfunktioner både i -cellerne og immunsystemet, med defekter i både medfødt og adaptiv immunitet

4.2. IDO1 og T1DM

Selvom en svækket IDO1-medieret TRP-metabolisme er blevet observeret i forskellige autoimmune sygdomme [28], er der indtil videre ikke mange data i den tilgængelige litteratur vedrørende IDO1's rolle og aktiveringen af ​​KP i autoimmunologiske endokrinopatier.

Blandt de kendte endokrinopatier er T1DM en autoimmun lidelse, hvor betydningen af ​​IDO1-aktivering er relativt godt beskrevet. Generelt er IDO1 anerkendt som en regulator af immunitet - det producerer ikke kun immunregulerende kynureniner, men det fungerer også som et signaltransducerende molekyle, der fremmer immuntolerance under patofysiologiske tilstande [242,243]. Ikke desto mindre kan den inflammatoriske tilstand, der karakteriserer den prækliniske fase af T1DM, påvirke IDO1-proteinekspression og aktivitet, hvilket forringer dets rolle i immuntolerance i bugspytkirtlen.\

De prækliniske undersøgelser inden for T1DM udføres i forskellige eksperimentelle omgivelser ved hjælp af modeller af nonobese diabetic (NOD) mus. Modellen er blevet beskrevet som en prototypisk model for autoimmun diabetes, der ligner T1DM-forløbet hos mennesker [244]. En stor del af hunmus dør generelt af type 1-diabetes, hvilket afspejler begyndelsen af ​​alvorlig insulitis omkring 4 ugers alderen, som er forbundet med T-celle-medieret ødelæggelse af pancreas-celler. Disponeringen af ​​NOD-mus til at udvikle autoimmunitet er resultatet af defekter i både perifere og centrale tolerancemekanismer [245]. Adskillige abnormiteter er blevet beskrevet i disse dyr, såsom unormal APCs funktion [246], lymfocytophobninger omkring Langerhans øer [247], eller generering og funktion af Tregs i periferien [248]. Data opnået fra denne spontane model for diabetes indikerer, at monocytter, makrofager og pDC spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​denne sygdom [249].

Ved at bruge NOD-mus i prædiabetesfasen, Grohmann et al. [250.251] observerede, at IFN- undlader at inducere tolererende egenskaber i deres DC'er. Denne effekt var forbundet med lav IDO1-aktivitet og svækket TRP-katabolisme ved forbigående blokade af STAT1-vejen for intracellulær signalering af IFN- forårsaget af peroxynitritproduktion. Brugen af ​​en peroxynitrithæmmer genoprettede både passende TRP-katabolisme og tolerance hos disse mus. Der var de første rapporter om eksperimentel diabetes, forbundet med defekt immuntolerance til nedsat TRP-katabolisme.

En lignende observation blev udført af Fallarino og kolleger [252], som brugte CTLA-4, en anden IDO1-inducer. Efterfølgende har Hosseini-Tabatabaei et al. [253] afklarede dette fænomen og viste, at defekt TRP-metabolisme kan tilskrives IFN-s svækkede evne til at inducere IDO1-ekspression i både DC'er og fibroblaster af disse dyr ved en mekanisme relateret til defekt STAT1-phosphorylering i IDO1-signalvejen. IDO1's beskyttende rolle i udviklingen af ​​autoimmun diabetes blev også bekræftet i en streptozocin-induceret model for diabetes. Fallarino et al. [254] identificerede IDO1 som den kritiske Toll-lignende receptor 9 (TLR9) nedstrøms effektor til regulering af autoimmunitet. Hos diabetiske dyr blev sygdomsprogressionen ledsaget af opregulering af IDO1 i bugspytkirtellymfeknuder, og den er blevet forværret af in vivo administration af en IDO1-hæmmer. Omvendt inducerer signalering gennem TLR9 IDO1-ekspression i milt-DC'er og svækkede sygdommen på en IDO1-afhængig måde. TLR-9-deficiente mus udviklede imidlertid en alvorlig form for sygdommen, ledsaget af en mangel på IDO1-induktion i bugspytkirtellymfeknuder [254].

De manøvrer, der er i stand til at bevare tilstrækkelige niveauer af IDO1 i NOD-mus, har vist sig at genoprette autoantigen-specifik tolerogenese af DC'er in vivo. Pallotta et al. [255] viste, at opregulering af IDO1-ekspression og enzymatisk funktion i pDC af NOD-mus kan genoprette deres funktion, hvilket resulterer i nedsat produktion af proinflammatoriske cytokiner og undertrykkelse af præsentationen af ​​-celle-autoantigener in vivo. Administrationen af ​​en proteasomhæmmer - bortezomib - til prædiabetiske NOD-mus forårsagede forebyggelse af diabetesdebut gennem en mekanisme relateret til genoprettelse af IDO1-ekspression i pDC'er fra disse dyr og geninstallation af immuntolerance over for pancreas-autoantigen [256]. På samme måde er brugen af ​​dermale fibroblaster med stabil IDO1-ekspression som celleterapi i NOD-mus af Zhang et al. [257] resulterede i stigninger i plasma KYN-niveauer og havde en beskyttende indflydelse på ø-celler, som er blevet beskyttet mod toksicitet induceret af både autoreaktive T-celler og de proinflammatoriske cytokiner. Derudover inhiberede de med succes CD8 plus T-celler og Th17-celler samt øgede Tregs i forskellige organer hos NOD-mus. Injektionerne med en højere dosis af IDO1-udtrykkende fibroblaster var i stand til at genoprette normoglykæmi i en høj procentdel af NOD-mus. Desuden kan transplantation af IDO1--udtrykkende øer forlænge ø-transplantatets overlevelse, og denne beskyttelse tilskrives den lokale modulering af TRP-katabolisme [258,259].

Fallarino et al. [260] implanterede peritonealt Sertoli-celler, som giver lokal immunologisk beskyttelse i NOD-mus, og observerede forebyggelse og reversion af diabetes og normalisering af glykæmi i disse dyr. Denne effekt var forbundet med genoprettelse af systemisk immuntolerance, og den var afhængig af effektiv TRP-metabolisme i xenotransplantaterne, øget TGF-sekretion efterfulgt af autoantigen-specifik Tregs-differentiering og genopretning af -cellefunktion hos diabetikere. Administrationen af ​​humant choriongonadotropin, et nøgle graviditetshormon til NOD-mus, hæmmede aktiveringen af ​​diabetogene CD4 plus og CD8 plus T-celler in vitro og progressionen af ​​T1DM in vivo ved at opregulere ekspressionen af ​​IDO1 i DC'er [261]. I en nylig undersøgelse har Lemos et al. [262] brugte DNA-nanopartikler, som aktiverer signaladapterstimulatoren af ​​interferon-gener (STING) og demonstrerede, at sådanne behandlinger forhøjede IDO1-aktivitet, som regulerede T-cellernes immunitet i milten, bugspytkirtlen og bugspytkirtlens lymfeknuder hos NOD-mus. Desuden forsinkede denne behandling T1DM-debut og reducerede T1D-hyppigheden, når den blev administreret før sygdomsdebut. Denne undersøgelse afslørede også, at NOD-mus besidder STING-polymorfi, der kan være delvist ansvarlig for utilstrækkelig interferonekspression og IDO1-induktion.

På den anden side understøtter nye beviser, at -celleødelæggelse forårsaget af autoimmune reaktioner kan rettes ved AhR-signalering. I den nylige omfattende gennemgang, Yue et al. [263] beskrev den potentielle implikation af AhR-aktivering i T1DM-patogenese, og præsenterede dens reguleringsmekanismer i forskellige typer immunceller. AhR-aktivering af dets ligander modulerer ikke kun udviklingen og funktionaliteten af ​​immunsuppressive celler, men reducerer også ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og dæmper på denne måde autoimmune responser under T1DM-udvikling. Imidlertid viser de T1DM-tilbøjelige NOD-mus reduceret aktivitet af AhR [264], hvilket skaber behovet for at søge efter nye, sikre forbindelser, der kunne aktivere AhR og bekæmpe de autoimmune reaktioner.

Sammenfattende tyder alle disse resultater på, at i T1DM-tilbøjelige NOD-mus er insufficiensen i IFN-/IDO1/AhR-aksen til stede, således at ethvert forsøg på at forstærke denne akse i passende celler i immunsystemet kan være en af ​​måderne at forebyggelse af T1DM i denne model gennem genoprettelse af immuntolerancen over for pancreas autoantigener.

Effektive immunologiske suppressionsstrategier er blevet brugt til at beskytte mod T1DM-debut. Til dette formål blev de kimære vacciner, der forbinder immunstimulerende molekyler med autoantigener for at øge vaccinens effektivitet, udviklet. Koblingen af ​​koleratoksin B-underenheden til diabetes autoantigen proinsulin genererede et fusionsprotein, som var i stand til at beskytte mod T1DM [265-267]. Oral immunisering med denne vaccine undertrykte effektivt celledestruktion og klinisk diabetes hos voksne NOD-mus [265,267]. Derudover var vaccine-induceret IDO1-ekspression i DC'er forbundet med induktion af immunologisk tolerance [266.268]. Sammenlignelige resultater blev opnået af teamet af Ghazarian et al. [269] som viste, at aktiveringen af ​​invariante naturlige dræber T-celler (iNKT) på tidspunktet for infektion forårsaget af pancreas enterovirus - Coxsackievirus B4 - i en undergruppe af proinsulin-2-mangelfulde NOD-mus kan forhindre diabetesudvikling. De observerede, at under debut af diabetes hos disse mus, er infiltration af pancreas-øer af inflammatoriske makrofager, der producerer høje niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1, TNF-), fundet sted, hvilket var forbundet med aktiveringen af ​​T-celler, der producerer anti-ø-autoantistoffer.

Selvom virusinfektionen i sig selv accelererede udviklingen af ​​diabetes, fik tilstedeværelsen af ​​stimulerede iNKT-celler i løbet af denne tid infiltrerede makrofager til at udtrykke adskillige suppressive enzymer, blandt hvilke IDO1 var tilstrækkeligt til at hæmme anti-ø T-celle-respons og forhindre T1DM. Denne undersøgelse tyder på, at IFN-, den stærke aktivator af IDO1-ekspression, kan spille en beskyttende eller skadelig rolle i diabetesudvikling. Den stærke IFN-frigivelse tidligt efter viral infektion opregulerer IDO1-ekspression for at nedregulere den virus-inducerede inflammation. Men hvis iNKT-celler på dette tidspunkt er inaktive, kan produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner øge rekrutteringen og aktiveringen af ​​patogene T-celler, der producerer IFN-. Under disse forhold udtrykkes IDO1 ikke længere i bugspytkirtlen, og IFN-produktion vil føre til ødelæggelse af -celler [269].

En anden strategi brugt til at modvirke udviklingen af ​​T1DM var modulering af tarmmikrobiotaen. Dolpady et al. [270] administrerede oralt Lactobacillaceae-beriget probiotikum til NOD-mus og viste, at modifikationen af ​​tarmmikrobiota hæmmede IL-1-ekspression, mens det øgede frigivelsen af ​​IDO1 og IL-33 fra inflammasomet. Disse modifikationer af det intestinale mikromiljø fremmede differentiering af tolerogene DC'er med samtidig reduktion af Th1 og Th17 celleudvidelse i tarmslimhinden og i bugspytkirtlens lymfeknuder. Disse resultater pegede på en ny terapeutisk mulighed for brugen af ​​probiotika til at modregulere autoimmunitet og forhindre T1DM.

Observationer foretaget på dyremodeller blev bekræftet under kliniske undersøgelser med patienter med T1DM. Hos mennesker er IDO1-ekspression og aktivitet kendt for at udvise relativt stor interindividuel variabilitet, ofte som et resultat af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) i enzymgenet, især under patologiske forhold [271,272]. Orabona et al. [273] opdagede, at hos børn med T1DM var IDO1-ekspression og proteinniveauer meget lave eller fraværende i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) som reaktion på IFN-. IDO1-defekten korrelerede med et højere IL-6-receptorekspression, og børn med SNP'er i IDO1 har en øget risiko for at udvikle T1DM. Hos T1DM-patienter, der deler en sådan almindelig IDO1-haplotype, reddede inkubation af PBMC'er in vitro med tocilizumab, et humaniseret antistof, der blokerer IL-6-receptoren, IDO1-aktivitet. I samme undersøgelse normaliserede behandlingen af ​​NOD-mus med tocilizumab glykæmi via IDO1-afhængige mekanismer. Således var de funktionelle SNP'er af IDO1 forbundet med defekt TRP-katabolisme i human T1DM, og den terapeutiske effekt af tocilizumab krævede en intakt IDO1-ekspression. Anquetil et al. [274] rapporterede også en mangelfuld IDO1-ekspression i humane celler fra T1DM-patienter sammenlignet med raske kontroller. IDO1-ekspression var hovedsageligt til stede i insulinproducerende celler og næsten fraværende fra insulin-mangelfulde øer i humant bugspytkirtelvæv, især hos patienter med flere autoantistoffer mod celler. Desuden blev et progressivt tab af IDO1-ekspression observeret under T1DM, med et signifikant fald i IDO1 på et tidspunkt lige før -celle-destruktion [274]. Zoso et al. [275] beskrev og karakteriserede en population af humane MDSC'er, kaldet fibrocytiske MDSC'er, som transkriptionelt ligger mellem DC'er, makrofager og fibrocytter. Denne MDSC-undergruppe fremmer Tregs-differentiering fra naive CD4 plus T-celler og inducerer normoglykæmi i en xenogen musemodel af T1DM. For at udøve deres stærke protolerogene funktion kræver fibrocystiske MDSC'er direkte kontakt med aktiverede T-celler, hvilket fører til ekspression og sekretion af IDO1.

I monocytter og pDC afledt af perifert blod fra T1DM-patienter observerede Badal og kolleger [276] reduceret ekspression af IDO1, hvilket vidnede om, at disse celler har formindsket tolerogen kapacitet sammenlignet med deres normale sunde modparter. I modsætning hertil viste pDC'er fra denne samme T1DM-gruppe en signifikant højere frekvens af pDC'er, der udtrykker IFN- end sunde kontroller, hvorimod monocyterne havde en sammenlignelig frekvens af IFN-- --udtrykkende celler med kontrolfrekvensen. Interessant nok, efter in vitro-stimulering med selv-DNA fra døde celler og antimikrobielle peptid LL37 (DNA-LL37) komplekser, viste både monocytter og pDC'er fra T1DM patienter højere IFN-ekspression. Ydermere var den poststimulerende evne til antigenpræsentation og den co-stimulerende evne af disse celler højere i T1DM-gruppen end i kontroller, og efter samdyrkning var de i stand til at aktivere autologe CD4 plus T-celler og inducere apoptose af dyrkede celler. Disse resultater understøtter den ubestridelige rolle af en forstyrret balance mellem cellerne, der tilhører det medfødte immunitetssystem, hvilket kan involvere både immuntolerance ved ekspression af IDO1 eller kan være skævt mod pro-inflammatorisk fænotype ved ekspression af IFN- under visse omstændigheder.

Når man tager alle disse data fra dyremodeller og humane undersøgelser i betragtning, ser det ud til, at genoprettelse af IDO1 immunregulerende mekanismer kan være klinisk gavnlig hos patienter med T1DM.

4.3. IDO1 og autoimmun thyreoiditis

Hashimotos sygdom og Graves' sygdom er de mest almindelige og ekstremt forskellige former for autoimmun thyroiditis, som fører til henholdsvis thyrocytdød eller hyperfunktion [4]. Indtil videre eksisterer der kun få undersøgelser, hvor IDO1's rolle i starten af ​​disse sygdomme er blevet undersøgt.

Hos patienter med GD var forholdet mellem serum KYN og TRP, såvel som IDO1-ekspression i B-celler og DC'er, øget sammenlignet med raske forsøgspersoner. CD4 plus T-celler afledt af GD-patienter har forbedret tryptophanyl-tRNA-syntetase (TTS)-ekspression, og deres proliferation blev ikke hæmmet i nærvær af IDO1--udtrykkende DC'er. I modsætning hertil havde CD4 plus T-celler afledt af raske kontroller lav TTS-ekspression, og deres proliferation blev hæmmet under lignende forhold [277]. Fordi TTS funktionelt kan antagonisere IDO1-medieret immunsuppression ved TRP-reservoirdannelse, konkluderede forfatterne, at øget TTS-ekspression i CD4 plus T-celler kan forhindre IDO1-medieret immunsuppression, hvilket forbinder forstyrret TRP-metabolisme med en involveret patogen mekanisme i GD udvikling. I en anden undersøgelse blev der imidlertid påvist et lavere KYN til TRP-forhold og en signifikant stigning i TRP-niveauer i sera fra HT- og GD-patienter sammenlignet med matchede kontroller [278]. Patienterne, hovedsageligt dem med alvorlig sygdom, viser et reduceret antal perifere pDC'er og en defekt ekspression af adskillige immunregulerende molekyler, herunder IDO1 af disse celler. Mens flere pDC'er og en formindsket ekspression af regulatoriske molekyler blev påvist i skjoldbruskkirtelvæv fra disse patienter. Disse data tyder på, at den unormale andel og fænotype af pDC'er kan bidrage til patogenesen af ​​autoimmun thyroiditis.

Det er interessant, at symptomerne på GD, ligesom andre autoimmune sygdomme, forbedres betydeligt under graviditeten og dukker op igen efter fødslen, fordi placentasyncytiotrofoblaster kan syntetisere de immunologisk aktive molekyler, herunder IDO1, som undertrykker immunresponser. I modsætning hertil sker der ingen klinisk ændring i HT under graviditeten, selvom dosis af levothyroxin skal øges under graviditeten, på samme måde ved alle former for hypothyroidisme [279].

Coppola et al. [280] evaluere in vitro evnen hos humane fibroblastlignende limbale stamceller, den immunprivilegerede fænotype, til at udøve immunmodulation på PBMC'er fra kvindelige HT-patienter og raske kontroller. Efter eksponering for Th1-cytokiner udtrykte disse celler forskellige cytokiner, inklusive IDO1, og bibeholdt deres negative fænotype for MHC klasse II og costimulerende molekyler. Under samdyrkning undertrykte disse celler proliferation i sunde aktiverede PBMC'er, hvorimod Th-ubalancen af ​​autoreaktive T-celler fra HT-patienter var fuldstændig genoprettet. Disse resultater indikerede den uhensigtsmæssige aktivering af autoreaktive T-lymfocytter i det inflammatoriske miljø genereret i HT, og tyder på, at skabelsen af ​​et tolerogent miljø kan vende sygdomsprogression.

Eksperimentel autoimmun thyroiditis (EAT) er blevet undersøgt ved hjælp af en mus kaldet NOD-H2h4-modellen, der udvikler sig spontant. Disse dyr mistede den spontane udvikling af diabetes, men erhvervede thyroiditis. Autoimmun thyroiditis hos disse mus er en T-celle-medieret autoimmun sygdom, der ødelægger skjoldbruskkirtlens follikler [281].

Det er blevet påvist, at CTLA-4-blokade forværrede autoimmun thyroiditis i NOD-H2h4-mus og inducerede en stærk ekspression af IDO1 i museskjoldbruskkirtler og perifere APC'er. Desuden blev den intensiverede IDO1-ekspression også observeret i skjoldbruskkirtlen hos patienter med metastatisk melanom, som havde modtaget behandling med et CTLA-4-blokerende antistof. Forfatterne fortolkede denne IDO1-stigning som en modreguleringsmekanisme, der beskytter mod en overdreven inflammation induceret af CTLA-4-blokaden. På samme måde udviklede NOD-H2h4-mus en svækket form for thyroiditis, når de blev injiceret med et adenovirus, der udtrykker IDO1 direkte i skjoldbruskkirtlen efter begyndelsen af ​​jodtilskud i drikkevandet. Den lokale ekspression af dette immunregulerende molekyle beskytter effektivt skjoldbruskkirtlerne mod autoimmune angreb, men påvirker ikke systemisk immunitet [282]. For nylig har Qiu et al. [283] dokumenterede rollen af ​​IDO1-induceret Tregs-ekspansion i Prunella vulgaris-medieret svækkelse af eksperimentel autoimmun thyroiditis hos rotter. De viste, at administration af denne urteforbindelse inducerede IDO1-mRNA og proteinekspression i milten og tarmen, øgede serum-KYN/TRP-forholdet og produktionen af ​​IL-10 og TGF- og fremmede udvidelsen af ​​milt-tregs. Interessant nok var IDO1 mRNA-niveauer og KYN/TRP-forhold sammenlignelige mellem raske kontroller og ikke-behandlede rotter med EAT. Som forklaret af forfatterne var den forbedrede IDO1-ekspression en kompenserende mekanisme, hvorved rotter med EAT forsøgte at reducere det selvaktiverede immunrespons i begyndelsen af ​​sygdommen. Disse modregulerende mekanismer er sandsynligvis blevet udtømt under EAT-udvikling, hvilket fører til reduktionen i IDO1-ekspression til det niveau, der er påvist i raske dyr.

I lyset af de få ovenstående undersøgelser ser det ud til, at det lokale IDO1-ekspression effektivt kunne beskytte skjoldbruskkirtlerne mod autoimmune angreb. Denne hypotese understøttes af en undersøgelse udført på skjoldbruskkirtelcarcinomvæv og thyreoideacarcinomcellelinjer [284]. IDO1-genekspression var højere i skjoldbruskkirtelcarcinomvævet sammenlignet med normal skjoldbruskkirtel, og det var forbundet med Foxp3 plus Tregs-densitet i tumormikromiljøet. IDO1 blev også udtrykt i humane skjoldbruskkirtelcancercellelinjer in vitro, og i en cellelinje med den højeste IDO1-ekspression blev det øgede KYN-niveau også påvist i cellekulturmediet, hvilket indikerer funktionel IDO1-aktivitet. Samkulturen af ​​denne cellelinje med aktiverede T-lymfocytter resulterede i blokering af lymfocytproliferation, hvorimod Tregs-differentiering blev øget. Den ovennævnte immunregulerende virkning blev medieret af den opløselige faktor - KYN.

Ifølge vores bedste viden er der i den tilgængelige litteratur indtil videre ingen data vedrørende betydningen af ​​IDO1-medieret KP-aktivering i starten og progressionen af ​​andre autoimmune endokrinopatier, undtagen undersøgelsen af ​​Gupta et al. [285], der viser IDO1-reaktivitet i pancreaskanaler hos patienter med type 2 autoimmun pancreatitis.

5. Konklusioner og fremtidsperspektiver

Autoimmune sygdomme skyldes typisk tab af selvtolerance, hvilket fører til dannelse af selvreaktive lymfocytter og produktion af autoantistoffer, der forårsager vævsskade. IDO1-medieret aktivering af KP har vist sig at være vigtig i forbindelse med de medfødte og adaptive immunprocesser, såsom hæmning af T-celleresponser på antigen stimulering, modulering af APC-funktioner, generering og vedligeholdelse af Treg suppressoraktivitet og hæmning af proinflammatorisk produktion af cytokiner. Således ser manipulation af IDO1/KYN/AhR-aksen ud til at være en lovende strategi til behandling af en række kroniske autoimmune sygdomme, herunder autoimmune endokrinopatier. Selvom de fleste af de undersøgelser, der viser en sammenhæng mellem ændringer af TRP-metabolisme via KP og immunregulering, er blevet udført in vitro eller eksperimentelle dyremodeller, indikerer flere af de indsamlede data, at de kan overføres til mennesker. Dette åbner interessante muligheder for terapeutiske anvendelser af IDO1-inducere under tilstande, hvor immuntolerancemekanismer svigter, såsom autoimmune endokrinopatier. Alene eller i kombination med andre allerede eksisterende terapier kan denne tilgang skabe en ny terapeutisk kombination, som vil involvere flere aspekter af den patogene proces, hvilket giver mere fuldstændig beskyttelse og mulig forebyggelse af sygdomsdebut.

Forfatterbidrag:

Konceptualisering, AK; skrivning—oprindeligt udkast til forberedelse, AK; visualisering, AK; skrivning – gennemgang og redigering, IK Alle forfattere har læst og accepteret den offentliggjorte version af manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskning modtog ingen ekstern finansiering.

Udtalelse fra det institutionelle revisionsudvalg:

Ikke anvendelig.

Erklæring om informeret samtykke:

Ikke anvendelig.

Erklæring om datatilgængelighed:

Ikke anvendelig.

Interessekonflikt:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referencer

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Humane autoimmune sygdomme: En omfattende opdatering. J. Intern. Med. 2015, 278, 369-395. [CrossRef]

2. Rose, NR Forudsigelse og forebyggelse af autoimmun sygdom i det 21. århundrede: En gennemgang og forhåndsvisning. Er. J. Epidemiol. 2016, 183, 403-406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Autoimmune endokrine sygdomme. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305-322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Autoimmune skjoldbruskkirtellidelser. Autoimmun. Rev. 2015, 14, 174-180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Autoimmune skjoldbruskkirtellidelser. ISRN Endocrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, L. Graves' sygdom. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552-1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnose og behandling af thyrotoksikose. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Graves' sygdom: Kliniske manifestationer, immunpatogenese (cytokiner og kemokiner) og terapi. Bedste praksis. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Genetiske og miljømæssige faktorer påvirker begyndelsen af ​​type 1-diabetes mellitus. Pædiatr. Diabetes 2016, 17, 559-566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Udsving i forekomsten af ​​type 1-diabetes i USA fra 2001 til 2015: En longitudinel undersøgelse. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Hun, JX; Smell, OG; Toppari, J.; et al. Den 6-års forekomst af diabetesassocierede autoantistoffer hos genetisk udsatte børn: TEDDY-undersøgelsen. Diabetologia 2015, 58, 980-987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Smell, O.; Smell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Serokonvertering til flere ø-autoantistoffer og risiko for progression til diabetes hos børn. JAMA 2013, 309, 2473-2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Iscenesættelse af præsymptomatisk type 1-diabetes: En videnskabelig erklæring fra JDRF, Endocrine Society og American Diabetes Association. Diabetespleje 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Autoimmune polyendokrine syndromer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132-1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmune polyendokrine syndromer. Autoimmun. Rev. 2014, 13, 85-89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Type III polyglandulære autoimmune syndromer hos børn med type 1 diabetes mellitus. Ann. Agric. Environ. Med. 2013, 20, 140-146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Prestotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologi, patogenese og diagnose af Addisons sygdom hos voksne. J. Endocrinol. Undersøg. 2019, 42, 1407-1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Rolle af de medfødte og adaptive immunresponser i løbet af multipel sklerose. Lancet Neurol. 2015, 14, 406-419. [CrossRef]

19. Schön, MP Adaptiv og medfødt immunitet ved psoriasis og andre inflammatoriske lidelser. Foran. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Immunologisk patogenese og behandling af systemisk lupus erythematosus. Verden J. Pediatr. 2020, 16, 19-30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. NK-celler i autoimmune sygdomme: Sammenkobling af medfødte og adaptive immunresponser. Autoimmun. Rev. 2018, 17, 142-154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Immunopatogene mekanismer for systemisk autoimmun sygdom. Lancet 2013, 382, ​​819-831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Skjoldbruskkirtel autoimmune lidelser og cancer. Semin. Cancer Biol. 2020, 64, 135-146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun, L.; Xi, S.; Han, G.; Li, Z.; Gang, X.; Sun, C.; Guo, W.; Wang, G. To til Tango: Dialog mellem adaptiv og medfødt immunitet ved type 1-diabetes. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Kynurenine-vejen er et tveægget sværd i immun-privilegerede steder og kræft: Implikationer for immunterapi. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67-77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Immunsuppression dirigeret via kynurenin-vejen: En biokemisk og patofysiologisk tilgang. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155-197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Tryptofanmetabolisme ved inflammation: Fra biomarkør til terapeutisk mål. Foran. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Kyureninsystemet og immunregulering. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197-209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurologic Diseases. Foran. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Aminosyremetabolisme som et lægemiddelmål ved autoimmune sygdomme. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 334-348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com