Tarmmikrobiomet i Alzheimers sygdom: Hvad vi ved, og hvad der er tilbage at blive udforsket
Nov 24, 2023
Abstract
Alzheimers sygdom (AD), den mest almindelige årsag til demens, resulterer i et vedvarende fald i kognition. Der er i øjeblikket få effektive sygdomsmodificerende behandlinger for AD, men indsigt i de mekanismer, der medierer sygdommens opståen og progression, kan føre til nye, effektive terapeutiske strategier. Amyloid beta-oligomerer og plaques, tau-aggregater og neuroinflammation spiller en afgørende rolle i neurodegeneration og påvirker klinisk AD-progression. Opstrømsmodulatorerne af disse patologiske træk er ikke blevet fuldstændig afklaret, men nyere beviser indikerer, at tarmmikrobiomet (GMB) kan have indflydelse på disse træk og derfor kan påvirke AD-progression hos humane patienter. I denne gennemgang opsummerer vi undersøgelser, der har identificeret ændringer i GMB, der korrelerer med patofysiologi hos AD-patienter og AD-musemodeller. Derudover diskuterer vi resultater med GMB-manipulationer i AD-modeller og potentielle GMB-målrettede terapier for AD. Til sidst diskuterer vi kost, søvn og motion som potentielle modifikatorer af forholdet mellem GMB og AD og afslutter med fremtidige anvisninger og anbefalinger til yderligere undersøgelser af dette emne.
Ørken levende cistanche-Anti Alzheimers sygdom
Nøgleord
Tarmmikrobiom, Amyloid, Tau, Neuroinflammation, Perifer immunitet, Menneske, Mus, Terapeutik, Kost, Søvn, Motion
Baggrund
Alzheimers sygdom (AD) er en neurodegenerativ lidelse, der er den mest almindelige årsag til demens og i øjeblikket har få klinisk effektive sygdomsmodificerende behandlinger [1]. For at udvikle sygdomsmodificerende terapier er det bydende nødvendigt at bedre forstå mekanismerne for sygdomsinitiering og -progression. De patologiske kendetegn ved AD omfatter senile plaques sammensat af amyloid beta (A) peptider, neurofibrillære tangles sammensat af hyperphosphorylerede former af det mikrotubuli-associerede tau protein og neuroinflammation, der fører til neurodegeneration [1]. Neuroinflammation er blevet forbundet med udviklingen og progressionen af disse sygdomspatologier. Tarmmikrobiomet (GMB) består af billioner af bakterier, archaea, protozoer, vira og svampe og har vist sig potentielt at regulere neuroinflammation i en række neurologiske tilstande, herunder multipel sklerose [2], Parkinsons sygdom [3, 4] og AD [5-8].
GMB-medieret regulering af neuroinflammation kan ske gennem direkte eller indirekte mekanismer (fig. 1). Ændringer i GMB kan ændre mikrobielt afledte metabolitter og perifer immunitet, som derefter potentielt kan ændre CNS immunrespons i forbindelse med neurologisk sygdom (fig. 1) [9]. Mens nyere undersøgelser tyder på, at AD-patienter har en ændret GMB sammenlignet med dem uden AD [10, 11], og manipulationer af GMB i musemodeller af AD kan ændre patologi og neuroinflammation [5-8, 12-14], er de præcise mekanismer vha. hvilke GMB påvirker AD, mangler at blive belyst. I denne gennemgang opsummerer vi undersøgelser i AD-patienter og musemodeller af A-amyloidose, der implicerer GMB i AD-patogenese (fig. 1). Desuden fremhæver vi potentielle mediatorer af forholdet mellem GMB og AD, som har brug for yderligere undersøgelse. Vi diskuterer også mikrobiommedierede terapeutiske strategier for AD, der kan modificere sygdomsprogression. Til sidst diskuterer vi fremtiden for GMB-forskning på AD-området og vigtige værktøjer, der vil være nødvendige for at gøre fremskridt mod målet om at afklare GMB's roller i AD.
Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sygdom
Menneskelige beviser for GMB-ændringer i AD
To indledende undersøgelser i 2017 viste, at amyloid-positive individer/AD-patienter har en ændret GMB-sammensætning sammenlignet med individer uden amyloid/AD. Cattaneo og kolleger (N=83 i alt, 40 amyloider positive med kognitiv svækkelse, 33 amyloidnegative med kognitiv svækkelse, 10 amyloidnegative uden kognitiv svækkelse) målte plasmaniveauer af RNA'er, der koder for udvalgte cytokiner og afføringsoverflod af særlige GMB-taxa (Escherichia) /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) ved hjælp af qPCR-tilgange (tabel 1) [10]. Disse undersøgelser afslørede en stigning i mRNA, der koder for pro-inflammatoriske cytokiner IL6, CXCL2, NLRP3 og IL1 og et fald i mRNA, der koder for anti-inflammatorisk cytokin IL-10 hos amyloid-positive patienter sammenlignet med amyloid-negative individer. Der blev observeret en positiv korrelation mellem de pro-inflammatoriske cytokiner og Escherichia/Shigella (som tidligere har været forbundet med et pro-inflammatorisk taxon) og en negativ korrelation med Eubacterium rectale (som tidligere har været forbundet med et anti-inflammatorisk taxon). Ydermere udførte Vogt og kolleger (N=50 i alt, 25 AD, 25 raske kontroller) upartisk 16 s ribosomal RNA-amplikonsekventering på DNA isoleret fra fækalt materiale fra AD-patienter med demens og raske alders- og kønsmatchede kontrolpersoner (HC) (tabel 1) [11]. Her blev der observeret et fald i GMB-bakteriel diversitet hos AD-patienter, samt et fald i Firmicutes og Bifidobacterium og øgede niveauer af Bacteroidetes sammenlignet med HC. Siden disse indledende undersøgelser har to andre undersøgelser fra grupper i Kina også fundet ændringer i GMB-sammensætningen mellem AD-patienter og HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 raske kontroller) fandt et fald i Bacteroidetes og en stigning i Actinobacteria hos AD-patienter sammenlignet med HC'er (tabel 1) [15]. Liu et al. (N=97 i alt, 33 AD, 32 MCI, 32 raske kontroller) fandt en reduktion i Firmicutes og en stigning i Proteobacteria hos AD-patienter sammenlignet med kontroller (tabel 1) [16]. Tilsammen tyder resultaterne fra disse undersøgelser på, at GMB-sammensætningen er ændret hos AD-patienter, og at GMB-ændringer kan have indflydelse på progressionen af AD. Disse undersøgelser er imidlertid fuldstændigt korrelative, og resultater fra humane AD-mikrobiommedierede terapeutiske kliniske forsøg vil være nødvendige for at vurdere, om ændringerne i GMB direkte påvirker AD-patogenesen. Derudover synes der at være ringe konsensus mellem de særlige bakterielle phyla, der er ændret hos AD-patienter i disse undersøgelser. Desuden er patienterne og kontrollerne i de publicerede undersøgelser ret små (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Bevis for GMB-ændringer i AD-musemodeller og virkninger af GMB-manipulationer på patologi
Ændringer i AD mus GMB
I overensstemmelse med ændringer i GMB-sammensætning observeret hos AD-patienter, er forskelle i GMB også blevet observeret i AD-musemodeller, herunder 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20-23] og APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modeller sammenlignet med vildtypemus (tabel 2). Brandscheid et al. (2017) rapporterede en stigning i Firmicutes og et fald i Bacteroidetes phyla efter 9 uger i 5XFAD mus sammenlignet med vildtype mus (tabel 2) [18]. Tværtimod har Chen et al. (2020) rapporterede et fald i Firmicutes og en stigning i Bacteroidetes phyla efter 3 måneder i 5XFAD-mus sammenlignet med vildtypemus (tabel 2). Efter 6 måneder var der en markant stigning i Bacteroidetes, Proteobacteria og Deferribacteres [19]. Derudover blev der observeret et fald i alfa-diversitet [19]. Shen et al. (2017) profilerer GMB i 3, 6 og 8-måneder gamle APP/PS1-mus. Aldersafhængige ændringer i GMB, der groft korrelerede med amyloidpatologi, blev observeret: en stigning i Odoribacter- og Helicobacter-slægter og fald i Prevotella-arter (tabel 2). Desuden blev der også observeret et aldersafhængigt fald i GMB-diversitet [20]. Chen et al. (2020) vurderede GMB-profilerne i 1, 2, 3, 6 og 9-måned gamle APP/PS1-mus (tabel 2). GMB-ændringer i APP/PS1-mus blev observeret så tidligt som 1 måned og steg over tid. Her blev signifikante stigninger i Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia og Blautia i APP/PS1-mus observeret over tid [21]. I Zhang et al. (2017), viste det sig, at Verrucomicrobia og Proteobacteria var øget i 8- til 12-måneder gamle APP/PS1-mus (tabel 2). Ruminococcus og Butyricicoccus var dog signifikant reduceret i 8-12-måneder gamle APP/PS1-mus sammenlignet med vildtypemus. Interessant nok blev adskillige kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) reduceret i fæces og hjerne hos APP/PS1-mus sammenlignet med vildtype-mus [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) rapporterede kønsspecifikke ændringer i APP/PS1-mus sammenlignet med vildtype-mus. Overraskende nok havde han-APP/PS1-mus større ændringer i deres GMB-profiler sammenlignet med hunner [23]. Harach et al. (2017) rapporterede signifikante stigninger i Bacteroidetes og Tenericutes og et fald i Firmicutes, Verrucomicrobia og Proteobacteria efter 8 måneder i APPPS1-21-mus sammenlignet med vildtypemus [14]. Samlet set indikerer disse undersøgelser, at der er sandsynlige alders- og kønsafhængige ændringer i GMB-sammensætning og diversitet mellem musemodeller af A-amyloidose og deres vildtype-modstykker. Selvom det er interessant, er der et iboende forbehold i at forsøge at fastslå betydningen af specifikke bakteriearter og ændringer i sammensætningen, fordi dyremodellerne og vildtype-modstykkerne, der er anbragt i forskellige musefaciliteter, givet forskellige diæter og besidder forskellige genetiske baggrunde har helt sikkert forskellige GBM'er i respektive musekolonier.
Fig. 1 (Se forklaring på forrige side.)
Tabel 1 Bakterier ændrede sig hos humane AD-patienter sammenlignet med kontroller
Tabel 2 Bakterier ændrede sig i AD-musemodeller sammenlignet med kontroller
Amyloidose
Ud over en vurdering af GMB-sammensætning mellem AD-musemodeller og vildtypemus har adskillige undersøgelser ændret GMB i AD-musemodeller, primært ved at bruge antibiotika (abx) eller huse mus i bakteriefrie miljøer, hvor musene er blottet for mikrober og altså ikke udvikle en GMB. Abx er blevet vist i adskillige AD-musemodeller for at ændre GMB-sammensætningen, herunder APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] og APPNL −G−F [27] modeller. For eksempel har Minter et al. (2016) [5] eksponerede mus mellem P14-P21 med en høj dosis bredspektret abx-cocktail og observerede en ændring i GBM-sammensætning med en markant stigning i Akkermansia og Lachnospiracea ved 6 måneders alderen sammenlignet med vehikelbehandlede kontroller. Det er vigtigt, at Abx-medieret ændring i GMB-sammensætning kræver en abx-cocktail, da individuelle abx ikke er effektive til at ændre hverken GMB-sammensætning eller amyloidose [24]. Desuden krydser den abx, der bruges i cocktailen, ikke blod-hjerne-barrieren, hvilket indikerer, at virkningerne på A-amyloidose medieres af GMB snarere end af direkte effekter i hjernen [5-8, 12, 19, 24]. Derudover har tre undersøgelser udledt APPPS1-21 [13, 14] og 5XFAD mus [12] i bakteriefri omgivelser, hvor musene er blottet for GMB, og sammenlignet dem med konventionelt opdrættede dyr, der har en intakt GMB. GMB-forstyrrelsesstudier i AD-modeller har fundet ud af, at manipulation af GMB med abx resulterer i en reduktion af A-aflejring uanset modellen [5-8, 12, 19, 24, 25, 27]. Denne reduktion i A-aflejring (og uopløselige A-niveauer) er blevet valideret ved hjælp af kvantitativ immunhistokemi, western blotting, enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) og Meso scale discovery (MSD) assays. Det er vigtigt, at denne reduktion i amyloidaflejring er kønsspecifik og forekommer kun hos mænd i APPPS1- 21- og APP/PS1-musemodellerne [7, 8]. Der er flere potentielle årsager til disse kønsspecifikke udfald, som kræver yderligere undersøgelse. For eksempel kan forskelle i GMB-hormoninteraktioner [28, 29] såvel som forskelle i immunrespons mellem køn [30] være ansvarlige. Det er vigtigt, at det er blevet rapporteret, at administration af fækale stoftransplantationer (FMT) fra ikke-abx-behandlede amyloidmodelmus til behandlede amyloidmodelmus genopretter deres GMB- og A-patologi, hvilket viser, at GMB-forstyrrelser faktisk forårsager ændringer i amyloidose i modsætning til ikke- specifikke abx-effekter på amyloidose [7, 8]. Den seks-medierede reduktion i amyloid er i overensstemmelse med ændringer observeret i bakteriefri mus [12-14]. Kimfrie mus har også en stærk reduktion i amyloid beta-patologi, men overraskende nok er denne effekt ikke kønsspecifik [12-14]. Den mekanisme, hvorved abx-behandling reducerer. En patologi hos mænd, men ikke hunner, i modsætning til en tilsvarende reduktion af amyloid hos GF-mus, er ikke kendt. Nylige beviser tyder dog på, at immunsystemet og mikroglia i GF-mus er i en meget umoden tilstand, og at forskelle i mikroglia-biologien hos hanner og hunner opvokset i SPF vs GF-tilstande ville være meget forskellige. I denne henseende har Tion et al. (2018) [31] har rapporteret, at mikrobiotaen påvirker prænatale og voksne mikroglia på en kønsspecifik måde. Understøtter disse resultater, Gunekaya et al. (2018) [32] rapporterede, at der er transkriptionelle og translationelle forskelle i mikroglia i hjerner hos han- og hundyr. Et vigtigt aspekt af behandlede dyr versus GF-dyr er, at i modsætning til GF-dyr, der mangler GBM, fører abx ikke nødvendigvis til GBM-udtømning, men snarere til en ændring i bakteriel sammensætning og diversitet. Det er vigtigt, når GF-mus rekoloniseres med mikrobiota, genoprettes amyloidpatologi [13, 14]. Mekanismen, hvorved GMB påvirker amyloidose, ser ud til at være uafhængig af ændringer i amyloid beta-behandlingsmaskineri, da der synes at være minimale helhjerneændringer i amyloid precursorprotein (APP) eller beta-sekretase 1 (BACE1) mellem seks-behandlede mus eller GF mus og konventionelt opdrættede ikke-behandlede mus [5, 6, 14]. Især har Harach et al. (2017) rapporterede, at niveauerne af A-nedbrydende enzymer, såsom neprilysin og insulinnedbrydende enzymer, er øget i GF APPPS1-21-mus sammenlignet med konventionelt husede APPPS1-21-mus [14], og det er derfor er plausibelt, at stigningen i A-nedbrydende enzymer kunne være ansvarlig for den GF- og abx-medierede reduktion i amyloidpatologi.
kinesisk cistancheurt- Produkter til forebyggelse af Alzheimers sygdom
【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neuroinflammation
Det er konsekvent blevet observeret, at henholdsvis abx- eller GF-medieret GMB-depletering eller fravær i amyloidosemodeller resulterer i ændringer i den mikrogliale inflammatoriske tilstand [5-7, 12-14, 24]. Adskillige undersøgelser har vist, at mikroglia på tidspunktet for aflivning ser ud til at blive mindre pro-inflammatorisk og mere fagocytisk som bestemt ved RNAseq og mikroglial morfologisk analyse i sammenhæng med abx-medierede sammensætningsændringer i GMB [6, 7, 24]. Specifikt har APP/PS1-mus behandlet med abx reduceret plak-associerede mikroglia og ændret mikrogliamorfologi, hvor mikroglia har øget proceslængde og antal, i overensstemmelse med en mere homøostatisk tilstand [6, 7, 24]. APPPS1-21-mus behandlet med antibiotika har en lignende mikroglial fænotype som abx-behandlede APP/PS1-mus, og bulk RNAseq afslørede også, at disse mikroglia har en reduktion i mikrogliacelleaktivering ved genontologianalyse [7, 8]. Det er vigtigt, at mikrogliale ændringer genoprettes, når abx-behandlede mus får FMT fra ikke-behandlede mus [7, 8]. Tilsammen tyder disse resultater på, at mikroglia i forbindelse med abx kan miste skadelig pro-inflammatorisk funktion, blive mere effektiv ved fagocytose og kan være en del af mekanismen, hvorved abx fører til en reduktion i amyloid. Et andet bevis, der understøtter denne hypotese, er, at når kolonistimulerende faktor 1-receptor (CSF1R)-antagonister gives til abx-behandlede mus for at udtømme mikroglia, forekommer abx-medieret reduktion i amyloidpatologi ikke [8]. Dette tyder på, at mikroglia er vigtige for den abx-medierede reduktion i amyloidpatologi. Microglia er også stærkt påvirket i bakteriefri AD-mus sammenlignet med AD-mus, der er konventionelt anbragt. Harach og kolleger [14] viste, at GF APPPS1-21-mus havde reduceret ioniseret calciumbindende adapter 1 (Iba1)+mikroglia i hjernen efter 3,5 og 8 måneder sammenlignet med konventionelt husede mus [14]. I modsætning hertil observerede Mezo og kolleger [12] en stigning i Iba1+mikroglia i GF 5XFAD-mus i hippocampus ved 4 måneders alderen sammenlignet med 4-måneders konventionelt husede mus. Microglial bulk RNAseq afslørede en aktiveret mikroglial signatur i GF 5XFAD mus karakteriseret ved opregulering af Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax og Clec7a og nedregulering af P2ry12. Endelig havde GF 5XFAD-mus mere effektiv mikroglial fagocytose af A sammenlignet med konventionelt opvoksede mus [12]. Colombo og kolleger brugte GF APPPS1-21-mus til at vise, at GMB-afledte SCFA'er kontrollerer mikroglial transkriptomisk tilstand [13]. Mens GF APPPS1-21 har et fald i SCFA'er, plaque-associerede microglia og A-plaques, resulterede administration af SCFA'er i GF APPPS1-21-mus i en stigning i plaque-associerede microglia og A-plaques. Nanostring transkriptomisk analyse afslørede en aktiveret mikroglial tilstand, karakteriseret ved øget ekspression af flere gener i APOE-TREM2 pathwayen i SCFA-behandlede GF APPPS1-21 mus. Disse resultater tyder på, at tarmafledte SCFA'er medierer mikrogliale tilstande, der kan modulere A-plakker i hjernen [13]. Mens bakteriefri mus er nyttige modeller til at studere GMB-bidrag til sygdom, har de et forbehold ved, at de har flere udviklingsdefekter, der kan påvirke sygdomsfænotypen og måske ikke er translationelt relevante [33-35]. Perifer [36] og central immunudvikling [34], neurotransmission [37] og neurogenese [38] kan ændres af GF-betingelser og kan forvirre undersøgelser, der bruger disse modeller. Det er nyttigt at kombinere GF-baseret GMB-manipulation med andre mindre alvorlige GMB-manipulationer for at validere vigtigheden af fund for en sygdomsmodel. Ud over mikroglia er astrocytter de andre hovedcelletyper i hjernen, der er involveret i det medfødte immunrespons. Effekten af GMB-manipulation på reaktiv astrocytmodulation i AD er ikke blevet undersøgt grundigt. Nylige beviser fra vores gruppe tyder på, at GMB-forstyrrelser via abx og bakteriefrit miljø i APPPS1-21 musemodellen for amyloidose reducerer GFAP+reaktiv astrocytose, astrocytkomplement C3-ekspression, astrocytrekruttering til amyloide plaques og ændrer astrocytmorfologi i hanmus. FMT fra ubehandlede APPPS1-21-mus til abx-behandlede APPPS1- 21-mus genopretter astrocytiske ændringer, hvilket tyder på, at GMB faktisk regulerer GFAP+astrocyttereaktivitet til amyloide plaques [39]. I forbindelse med multipel sklerose (MS) er det blevet vist, at tarmafledte metabolitter, såsom derivater af tryptofan (indol, indoxyl-3-sulfat, indol-3-propionsyre, indol{{92 }}aldehyd) kan direkte modulere astrocytreaktivitet [40]. Rothhammer et al. (2016) viste, at tarm-afledte tryptofan-metabolitter kan øge aryl-carbonhydridreceptor (Ahr)-signalering, som kan undertrykke astrocytisk inflammation i EAE-modellen af MS [40]. I MS kan tarmafledte metabolitter desuden modulere genekspression i andre CNS-celler, såsom mikroglia [41] eller meningeale naturlige dræberceller (NK) [42], som igen kan regulere astrocytreaktivitet. En anden undersøgelse af Rothhammer et al. (2018) viste, at tarm-afledte tryptofan-metabolitter kan modulere TGFɑ og VEGF-B-signalering i mikroglia via Ahr. Disse signalveje styrer derefter den astrocytiske inflammatoriske tilstand. Sanamarco et al. (2021) fandt, at GMB regulerer ekspressionen af IFN- i NK-celler. NK-afledt IFN- regulerer induktionen af LAMP1+ TRAIL+ astrocytter, som inducerer pro-inflammatorisk T-celle apoptose. Ydermere kan SCFA'er in vitro modulere astrocytisk genekspression på en kønsafhængig måde [43]. Denne samling af undersøgelser indikerer, at GMB er i stand til at påvirke astrocyt-fænotypen.
Fordi astrocytter er fagocytiske celler, har immunfunktion og kan bidrage til neurodegeneration [44], amyloid [45-48] og tau-aflejring og spredning [49, 50], er det sandsynligt, at GMB-kontrollerede astrocytter er vigtige i AD. Derfor skal der gøres mere arbejde for fuldt ud at forstå vigtigheden af GMB-medieret kontrol af astrocytose i AD, og om GMB-astrocyt-aksen kunne målrettes terapeutisk.
GMB og blod-hjerne-barriere/perifer immunitet
BBB-nedbrydning i neurodegenerativ sygdom er sandsynligvis vigtig for GMB og perifer involvering i sygdomsprogression. Efter BBB-nedbrydning kan perifere immunceller, cytokiner og metabolitter lettere komme ind i hjernen og have en effekt på hjerneresidente celler og neuropatologisk progression [51]. Mens forbindelsen mellem GMB, blod-hjerne-barrieren og AD ikke er veletableret, har der været undersøgelser, der viser, at GMB kan regulere BBB-permeabilitet gennem GMB-afledte metabolitter [52, 53]. En undersøgelse viste, at bakteriefri mus har øget BBB-permeabilitet på grund af reduceret ekspression af tight junction-proteiner under fosterlivet, der fortsatte i voksenalderen. Rekolonisering af bakteriefri mus med konventionelle musefora vendte disse effekter. Derudover var SCFA'er også i stand til at modulere ekspressionen af tight junction-proteiner, hvilket tyder på, at GMB-ændringer i SCFA-produktion er mekanismen, hvorved BBB-permeabilitet ændres [52]. En anden undersøgelse viste, at en anden GMB-afledt metabolit, methylamintrimethylamin-N-oxid (TMAO), var i stand til at forbedre BBB-integritet ved at ændre ekspressionen af annexin A1, et tight junction-protein. TMAO var også i stand til at begrænse LPS-medieret hukommelsessvækkelse ved at begrænse mikroglial og astrocyt-medieret neuroinflammation [53]. Sammen tyder disse undersøgelser på, at GMB gennem metabolitter kan påvirke BBB-integritet. BBB-nedbrydning er veldokumenteret i AD, så det er muligt, at GMB-dysbiose kan modulere denne proces og føre til mere alvorlig BBB-nedbrydning. Der er dog behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå sammenhængen mellem GMB, BBB og AD.
Med hensyn til hvordan GMB-forstyrrelse ændrer det perifere immunsystem i AD-modeller, Minter et al. rapporterede øget plasma CCL11, IL1, IL2, IL3 og stamcellefaktor (SCF) og reduceret IL6 i APP/PS1-mus behandlet med seks sammenlignet med kontroller [6]. Desuden blev en stigning i regulatoriske T-celler (T-regs) i blodet og hjernen observeret hos seks-behandlede mus sammenlignet med kontroller [6]. Der var dog ingen signifikante forskelle i CD4 eller CD8 T-celler [6]. T-regs er kendt for at reducere inflammation [54], hvilket ville være i overensstemmelse med den reducerede neuroinflammation, der er blevet set på tværs af AD-modeller i sammenhæng med abx- eller GF-mus [5-8, 12-14]. En anden undersøgelse viste, at cytokinforskelle i blodet fra seks-behandlede APPPS1-21-mus er kønsspecifikke [7]. Abx-behandlede APPPS1-21-hanmus havde øgede plasma-anti-inflammatoriske cytokiner, såsom insulinlignende vækstfaktorbindende protein 3, IL6 og IL10, og nedsatte pro-inflammatoriske cytokiner, såsom eotaxin1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a og CCL5 sammenlignet med kontroller. Disse perifere ændringer var korreleret med nedsat A-plakaflejring og mikroglial aktivering udelukkende hos hanmus i hjernen [7]. Abx-behandlede hunmus havde imidlertid en stigning i pro-inflammatoriske cytokiner, herunder IL1, IL5, IL9 og IL17a. Derudover observerede en anden undersøgelse et fald i T1+-celler i hjernen efter abx-behandling i 5XFAD-mus. Dette var også forbundet med reduceret mikroglial aktivering. Ydermere øgede FMT fra 5XFAD-mus ind i WT-mus med hippocampus A-injektion T1+-celler i hjernen, mens T2+-cellerne faldt [55]. En anden undersøgelse observerede en reduktion i IFN-, IL2, IL1 og IL5 i blodet fra GF APPPS1-21 mus sammenlignet med konventionelt husede mus [14]. Andre forskere viste, at FMT genoprettede en abx-medieret reduktion i basal fibroblast vækstfaktor (bFGF) og granulocyt-makrofage kolonistimulerende faktor (GM-CSF) [8]. Samlet set tyder disse undersøgelser på, at der er plasmacytokin- og perifere immuncelleændringer i en GMB-forstyrret tilstand i amyloidosemodeller. Der er dog variation mellem undersøgelser af, hvilke specifikke cytokiner der er ændret. Mere følsomme og objektive tilgange er sandsynligvis nødvendige for at løse forskelle mellem undersøgelser. Det skal bemærkes, at mange af de ovenfor diskuterede cytokinundersøgelser er baseret på membranbaserede cytokinarrays, som kun er semikvantitative [5-8], og fremtidige mærkefrie proteomiske/massespektrometriske tilgange af fraktioneret plasma vil være nødvendige for at vurdere hele repertoiret af opløselige faktorer, der moduleres af GMB.
Fordele ved cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sygdom
Vagus nerve-medieret forbindelse mellem tarm og hjerne
Mens sekretoriske produkter, såsom tarm-afledte metabolitter, kan mediere tarm-hjerne-forbindelse, er der også en direkte forbindelse via vagusnerven [56]. Vagusnerven er den længste kranienerve i kroppen og strækker sig fra tyktarmen til hjernen. Det er afgørende ved ufrivillig parasympatisk kontrol af fordøjelse, hjertefrekvens, respiration og andre vitale funktioner. Vagusnerven giver mulighed for tovejskommunikation mellem tarmen og hjernen og har 80 % afferente og 20 % efferente fibre. Mikrobiota-afledte molekyler kan også påvirke vagusnervens affyring, og nogle af disse molekyler kan rejse til hjernen via vagusnerven [56]. Adskillige taksonomiske grupper af bakterier, der kan syntetisere APPNL−G−F, fik VSL#3, der var ingen ændringer i A, glialfibrillært surt protein (GFAP), Iba1 eller den proliferative markør, Ki-67. Dette resultat kan skyldes, at 6 måneder kan være for sent til at starte probiotisk behandling i APPNL−G−F-modellen, hvor patologien allerede er ret alvorlig i den alder [85, 86]. I modsætning hertil har Abdelhamid et al. (2022) viste, at 3-måned gamle APPNL-G-F-mus behandlet med Bifidobacterium breve i 4 måneder havde reduceret A, Iba1 og pro-inflammatoriske cytokiner samt øgede ADAM10 og synaptiske proteiner [87]. Den tidligere behandlingsalder kunne forklare forskellen i resultater sammenlignet med Kaur et al. [85, 87]. En tidligere rapport fra denne samme gruppe viste en reduktion i immunresponser med bulk RNAseq i Bifidobacterium breve-behandlede mus injiceret med A sammenlignet med vehikelkontrol [88]. I en anden undersøgelse har Asl et al. (2019) behandlede A-injicerede rotter med probiotika (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum og Bifdobacterium longum) eller vehikel [89]. Disse efterforskere rapporterede, at probiotikabehandlede rotter klarede sig bedre i Morris-vandlabyrintstest sammenlignet med vehikel-injicerede rotter. Desuden havde de vehikelbehandlede rotter undertrykt LTP, som blev genoprettet med probiotika [89]. Et par papirer fra Bonfli et al. viste de gavnlige virkninger af SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaric brevis, {3}gold, bulgaric brevis {3}g) 4 måneder [90-92]. SLAB51-behandling forbedrede ydeevnen på den nye objektgenkendelsestest, reducerede hjerneskade, reducerede A-plakker, øgede SCFA'er og reducerede plasmacytokinniveauer [90]. En anden undersøgelse af samme gruppe viste, at SLAB51 kan have sin beskyttende effekt ved at øge Sirtuin-1, et protein deacetylase, som er i stand til at beskytte celler mod oxidativt stress [91]. Probiotika kan også være effektive i kombination med andre effektive behandlinger, såsom træning. Abraham et al. (2019) viste, at en probiotisk formulering (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamin A, vitamin D, omega 3 fedtsyrer i levertran og vitaminerne B1, B3, B6, B9, B12) kombineret med træning reduceret A og øget kognitiv ydeevne af APP/PS1 mus i Morris vandlabyrint [93]. Cao et al. (2021) viste, at 4-måned gamle APP/PS1-mus behandlet med Bifidobacterium Lactic Probio-M8 i 45 dage udviste færre A-plakker, havde en ændring af deres GMB-sammensætning og øgede kognitiv ydeevne i en Y-labyrint-test [94]. Ud over probiotika har præbiotika også vist sig at være effektive i amyloidmodeller af AD. Liu et al. (2021) behandlede 5XFAD-mus med præbiotisk mannan-oligosaccharid i 8 uger fra fødslen og fandt ud af, at det reducerede kognitive underskud, A-plakker, reducerede oxidativt stress og mikroglial aktivering og ændrede GMB. De fandt ud af, at GMB-inducerede ændringer i hjernen sandsynligvis var medieret af SCFA'er, da tilskud med SCFA'er gav de samme virkninger [95]. Chen et al. (2020) behandlede 5XFAD-mus med det præbiotiske R13, som er en tropomyosinreceptor kinase B (TrkB)-agonist og fandt ud af, at forbindelsen blokerer den proinflammatoriske C/EBPB/AEP-vej i tarmen og reducerer amyloid-positive signaler i tarmen. [19].
Fig. 2 Mikrobiom-relaterede terapeutiske strategier for AD. Foreløbige beviser fra muse- og menneskestudier tyder på, at probiotika/præbiotika, transplantation af fækalt stof fra raske donorer til AD-patienter, mikrobiommodificerende lægemidler og direkte målretning af tarmmikrobiomkontrollerede neuroinflammatoriske veje potentielt kan være sygdomsmodificerende terapeutiske strategier og kan reducere amyloid, tau og neurodegeneration
Ud over undersøgelser i AD-modelmus, der tester probiotika, har der også været små forsøg, der tester probiotika hos humane AD-patienter. Akbari et al. (2016) (N=60) gennemførte et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg, der sammenlignede resultater hos AD-patienter, der fik probiotisk mælk (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum og Lactobacillus fermentum) eller kontrolmælk (200 ml/dag) ) i 12 uger. De fandt ud af, at probiotikabehandlede patienter havde en signifikant forbedring i deres kognitionsscore for Mini-Mental State Examination (MMSE) og et fald i plasma malondialdehyd, en markør for oxidativt stress, og et fald i plasma C-reaktivt protein, en generel markør for betændelse [96]. Et andet forsøg fra samme gruppe (N=60) med patienter med svær AD viste imidlertid, at 12 ugers probiotisk behandling (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum og Bifdobacterium lang var insufficient) for at ændre kognitiv score på Test Your Memory-testen sammenlignet med kontroller. Derudover ændrede probiotika ikke niveauer af inflammatoriske cytokiner eller markører for oxidativt stress i plasma [97]. Disse forskellige resultater kan skyldes forskellige formler for anvendte probiotika eller sværhedsgraden af AD hos patienter inkluderet. Dette indikerer sandsynligvis, at probiotika kan være mere klinisk gavnlige tidligere i sygdomsforløbet, når patologien ikke er så alvorlig. I tråd med denne spekulation har Xiao et al. (2020) (N=80) gennemførte et randomiseret, dobbeltblindt forsøg for at teste, om probiotika ville være klinisk gavnlige i MCI-patienter. Disse efterforskere rapporterede, at 16 ugers behandling med Bifidobacterium breve A1 resulterede i en forbedring af Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) og JMCIS-testene hos MCI-patienter sammenlignet med placebo [98]. Probiotika kan også være gavnligt i kombination med andre behandlinger. Tamtaji et al. (2019) (N=79) viste, at probiotika (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum og Bifidobacterium longum) kombineret med selentilskud hos AD-patienter resulterede i synergistiske forbedringer i MMSE-score, reduktioner i CRP, reduktioner i den samlede antioxidantkapacitet, lavere insulinniveauer, lavere LDL-niveauer og lavere serumtriglycerider [99]. En meta-analyse, der testede de tilgængelige data om, hvorvidt probiotika ville være terapeutisk gavnlig for AD, blev udført af Den et al. (2020). Gennem 5 undersøgelser med 297 patienter fandt de, at overordnet probiotika resulterede i en forbedring af kognition, en reduktion i plasma malondialdehyd og en reduktion i plasma CRP niveauer sammenlignet med kontroller [100]. Samlet set tyder disse resultater på, at probiotika potentielt kan være klinisk nyttige til AD. Der er imidlertid behov for mere langsigtede, større forsøg for at bekræfte deres anvendelighed for AD, da forsøgene beskrevet ovenfor er kortsigtede med lave stikprøvestørrelser. Derudover, med fremkomsten af effektive blodbaserede biomarkører for AD [101], kan testning af probiotika før debut af kliniske symptomer være den mest effektive strategi til at modificere sygdomsprogression. Selvom ingen af de diskuterede undersøgelser vurderer GMB-ændringer hos patienter efter probiotisk behandling, tyder effektiviteten af probiotisk administration til at ændre klinisk progression på, at ændring af GMB kan være effektiv til at modificere AD-relateret neuropatologi og sygdomsprogression.
Fækalt stoftransplantation
En anden terapeutisk strategi, der involverer manipulation af GMB, er fækalt stoftransplantation (FMT) (fig. 2). FMT bruges i øjeblikket til Clostridium diffile-infektionstilbagefald [102], men kan potentielt være terapeutisk for en række forskellige tilstande, hvor GMB er blevet forbundet med patologisk progression [103, 104]. I AD blev et par undersøgelser publiceret for nylig, der demonstrerede effektiviteten af FMT til at reducere patologi i AD-musemodeller [105, 106]. Sun et al. (2019) viste, at administration af FMT fra WT-mus i 6-måneders APP/PS1-mus i 4 uger resulterede i en reduktion i A , tau-hyperphosphorylering, øgede niveauer af synaptiske proteiner og nedsat cyclooxygenase-2 (cox -2) og CD11b+microglia [105]. Kim et al. (2019) bekræftede disse resultater i ADLPAPT musemodellen af AD ved at vise, at behandling af ADLPAPT mus fra 2 måneders alderen med WT FMT indtil 6 måneders alderen resulterede i en reduktion i A , tau phosphorylation, Iba1+microglia, GFAP+astrocytter, Ly6Chigh-monocytter og bedre ydeevne i kontekstuel frygtkonditionering og Y-labyrint [106]. I modsætning hertil har Dodiya et al. (2022) fandt, at FMT fra WT-mus til seks-behandlede APPPS1-21-mus fra postnatal dag 25 til 9 ugers alderen resulterede i en stigning i amyloid og mikroglial aktivering [8]. Selvom det tilsyneladende er i modstrid med undersøgelserne af Kim et al. og Sun et al., FMT-undersøgelserne af Dodiya et al. blev udført i abx-behandlede dyr med en forstyrret GMB, der udviste reduktioner i A-amyloidose og mikroglial aktivering, og derfor genoprettede FMT simpelthen disse parametre til dem, der blev observeret i APPPS1-21-mus uden nogen GBM-forstyrrelser. Med det i tankerne er der behov for flere undersøgelser på tværs af flere amyloid- og tau-modeller og tidspunkter for at bestemme, om FMT kunne være en levedygtig terapeutisk strategi for AD.
Andre typer terapeutisk modulering, der involverer GMB
Lægemidler, der er i stand til at modificere GMB, kan potentielt være nyttige for AD (fig. 2). Natriumoligomannat (GV-971) fremstillet af GreenValley Pharmaceuticals blev rapporteret af Wang et al. (2019) for at reducere AD-patologi i 5xFAD-musemodellen gennem en mekanisme, der involverer GMB-modifikation [55, 107]. Forskerne rapporterede, at GV-971 terapeutisk undertrykker GMB-dysbiose og reducerer perifer inflammation og efterfølgende neuroinflammation. Ydermere, i et 36-uges, multicenter, randomiseret fase 3 klinisk forsøg i Kina (N=818), nåede GV-971 sit primære endepunkt [108]. Undersøgelsen nåede dog ikke sine sekundære endepunkter, men stoffet blev stadig godkendt af den kinesiske FDA. Globale kliniske forsøg med websteder i Nordamerika og Europa er blevet påbegyndt, men er i øjeblikket sat i bero på grund af økonomiske problemer relateret til COVID-19-pandemien. Yderligere undersøgelser af denne forbindelse og andre GMB-modificerende lægemidler er af stor interesse for at bestemme, om GMB-modifikation kunne være en nyttig terapeutisk mekanisme til målretning mod AD (fig. 2).
En kommende klasse af terapeutika med potentiale til at målrette mod GMB er konstruerede probiotika [109-111]. Konstruerede probiotika manipulerer genetisk bakteriearter til at producere gavnlige metabolitter/forbindelser som reaktion på en bestemt stimulus [109-111] og er indtil videre blevet testet i modeller for gastrointestinale sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom [112] og Clostridium defile infektion [113] . Derudover er bakterier blevet konstrueret til at frigive anti-cancer-terapier [114-116]. Denne klasse af terapeutika vil sandsynligvis også være gavnlig ved hjernesygdomme, hvori GMB er involveret, såsom AD, PD og MS.
Cistanche-oplevelse - Forbedre hukommelsen
En anden vigtig terapeutisk strategi, der er GMB-relateret, er at udnytte bulk- og enkeltcellet RNAseq til at identificere hjerneomfattende og celletypespecifikke veje, der reguleres af GMB og målrette mod disse veje/celletyper (fig. 2). Dette kan være en mere effektiv metode til at styre GMB-manipulation som en terapeutisk strategi, da der er betydelige variationer i, hvordan bestemte GMB-manipulationer påvirker individer. Imidlertid kan veje, der reguleres af GMB, være mere allestedsnærværende. For eksempel har Sanmarco et al. (2021) identificerede for nylig en GMB-reguleret anti-inflammatorisk TRAIL+/LAMP1+astrocyt-subtype [42]. Induktionen af denne astrocytundertype kunne være terapeutisk for flere neurologiske sygdomme. Lignende terapeutiske strategier kunne anvendes på GMB-regulerede mikrogliale, neuronale og oligodendrocytundertyper/substrater. Derudover kan manipulation af GMB-regulerede perifere inflammatoriske undertyper/substrater også være gavnlig. Denne type strategi kunne udføres ved at bruge adeno-associeret vektorvirusterapi [117] med en celletypespecifik promotor eller ved at bruge ligandkonjugerede antisense-oligonukleotider [118]. Det er vigtigt, at for implementering af denne strategi skal der sandsynligvis være bedre midler til celletypespecifik terapeutisk modulering. Desuden kan modulering af veje identificeret i bulk RNAseq også være vigtig terapeutisk. Chen et al. (2020) identificerede, at den inflammatoriske C/EBP/AEP-vej i hjernen er reguleret af GMB og kan påvirke amyloidpatologien [19]. Målretning af denne vej kan potentielt være gavnlig for AD.
Potentielle forbindelser mellem GMB og AD, der kræver yderligere undersøgelse
Bestræbelserne på at forstå rollen af GMB i AD er relativt ny, idet de første undersøgelser på mennesker tyder på, at GMB er ændret hos AD-patienter sammenlignet med raske kontroller og museundersøgelser, der tyder på, at GMB-manipulationer ændrer AD-patologien, der blev offentliggjort i 2016 og 2017. Som sådan , er der flere potentielle mediatorer af forholdet mellem GMB og AD-patologi, som endnu ikke er blevet undersøgt. I dette afsnit beskriver vi de potentielle sammenhænge, der kan eksistere mellem GMB og kost, søvn og motion, og udviklingen og progressionen af AD.
Kost
Forbindelsen mellem kost og AD er veletableret. Epidemiologiske beviser indikerer, at diæter med højt fedtindhold og fedme er forbundet med øget risiko for at udvikle AD og demens [119-123]. Desuden er forekomsten af AD højere i lande, der typisk indtager fedtfattige diæter i modsætning til fedtfattige diæter. Adskillige museundersøgelser har vist, at AD-modelmus, der indtager kost med højt fedtindhold, har fremskyndet neuropatologien. Øget A-plak i hjernen efter indtagelse af en kost med højt fedtindhold er blevet observeret i APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] og APPNL−F [128] modellerne for amyloidose. Derudover har flere undersøgelser vist, at en kost med højt fedtindhold kan resultere i en stigning i neuroinflammation [124, 125, 127, 128] og nedsat ydeevne på AD-relaterede adfærdstests [125, 127-132]. Der har dog også været nogle undersøgelser, der ikke har observeret en effekt af en kost med højt fedtindhold på AD-relateret neuropatologi [129, 132, 133]. Forskelle i resultater i musemodeller kan skyldes model, køn og behandlingsforskelle. Menneskelige data tyder dog generelt på, at diæter med højt fedtindhold og fedme er risikofaktorer for AD. Omvendt er der beviser, der tyder på, at middelhavsdiæten, som er fyldt med plantebaserede fødevarer og sunde fedtstoffer, kan beskytte mod AD [134-140]. Ballarini et al. (2021) observerede for nylig, at højere overholdelse af middelhavsdiæt førte til højere gråstofvolumen, bedre hukommelse, lavere A og lavere phosphoryleret tau [141]. Derudover har den ketogene diæt, som involverer højt fedt- og lavt kulhydratforbrug, også vist sig at have potentielt fordele ved AD [142-145]. Undersøgelser i musemodeller af AD har vist, at den ketogene diæt kan forbedre hukommelsen, reducere amyloide plaques og reducere neurodegeneration og neuroinflammation [146-148]. Derudover har den ketogene diæt vist sig at ændre GMB-sammensætning og neurovaskulær funktion, hvilket kan være gavnligt for AD [149]. Interessant nok, Nagpal et al. (2019) fandt, at en modificeret middelhavsketogen diæt kunne ændre GMB- og SCFA-produktionen i human MCI, som korrelerede med amyloid målt i cerebrospinalvæske (CSF) [150]. Samlet set synes evidensen at være klar over, at kost kan påvirke AD risiko og progression.
Kost er en af de vigtigste faktorer, der påvirker GMB-sammensætningen. For eksempel ændrer middelhavskost, ketogen, vegansk og glutenfri diæt GMB-sammensætningen hos mennesker [151-157]. Endvidere spiller GMB en stor rolle i udviklingen og progressionen af fedme og metabolisk syndrom [158, 159]. GMB-sammensætningen er ændret hos overvægtige individer og hos mus [160, 161]. Desuden har GF-mus reduceret kropsfedt sammenlignet med konventionelt opdrættede mus, selvom de kræver et meget højere energiindtag for at opretholde samme vægt som konventionelt opdrættede dyr [162]. Derudover tog GF-mus, der indtog en kost med højt fedtindhold og højt kulhydratindhold, mindre vægt end konventionelt opdrættede mus [163]. En anden undersøgelse viste, at kolonisering af GF-mus med cecal-indhold fra magre eller fede donorer resulterede i, at overvægtige modtagermus havde en meget større procentdel af kropsfedt sammenlignet med mus koloniseret med cecal-indhold fra magre donorer [164]. Tilsammen indikerer disse undersøgelser, at GMB er stærkt involveret i udviklingen og progressionen af fedme og energihomeostase. GMB kan regulere perifer inflammation, som modulerer udviklingen og progressionen af fedme [165-168].
Der er overbevisende beviser for sammenhængen mellem kost, GMB og AD [169, 170]. Forbindelserne mellem kost og AD, kost og GMB, og GMB og AD er blevet undersøgt. Der mangler dog publicerede forsøg, hvor alle 3 faktorer studeres sammen. Nagpal et al. (2019) gennemførte et studie med 17 patienter (11 med MCI, 6 kognitivt normale), hvor patienterne fulgte en modificeret middelhavsketogen diæt i 6 uger efterfulgt af 6 ugers overholdelse af en diæt anbefalet af American Heart Association. GMB, plasma SCFA'er og plasma AD markører blev målt før og efter diæterne. Disse undersøgelser viste, at hver diæt modificerede GMB- og SCFA-produktionen på forskellige måder, og nogle af disse ændringer korrelerede med CSF A -42 [150]. Fremtidige longitudinelle undersøgelser skal udføres for at bestemme, om diætinterventioner kan ændre AD-fænotyper gennem GMB. Derudover er der behov for flere dyremodelforsøg for at bestemme, om GMB-ændringer er nødvendige for diætinterventioner for at modificere AD-fænotyper. Der er en sandsynlig sammenhæng mellem disse komponenter, idet kosten modificerer GMB, som regulerer perifer og neuroinflammation, hvilket igen kan påvirke progressionen af AD-patologi.
Søvn
Søvnforstyrrelser og dysfunktion af døgnrytme er stærkt impliceret i AD [171]. AD-patienter har ofte forstyrrede søvn-vågne-cyklusser og er ofte mere og mere vågne om natten og søvnige om dagen [172]. De bruger også mindre tid i langsomme bølger [173, 174] og hurtige øjenbevægelser (REM) søvn [175, 176], som begge er kritiske for hukommelseskonsolidering og kognition [177, 178]. Desuden kan dårlig søvn og søvnfragmentering forudsige AD og efterfølgende demens [179-181]. Derudover er kognitivt normale voksne, der selv rapporterer søvnproblemer, mere tilbøjelige til at have amyloidpatologi i deres hjerner på PET-scanninger [182]. A-niveauer har vist sig at blive reguleret af søvn-vågen-cyklussen. Når hjerneinterstitiel væske (ISF) udtages i mus ved hjælp af mikrodialyse, øges niveauet af A, når musene er vågne, og falder, når musene sover [183]. Dette fund blev også bekræftet hos humane AD-patienter [184]. Disse døgnsvingninger i A-niveauer i hjernens ISF forsvinder, og søvn-vågen-cyklussen afbrydes efter dannelse af A-plak i APP/PS1-musemodellen for amyloidose. Imidlertid genoprettede forbedring af A-plakpatologi med A-immunterapi en normal søvn-vågen-cyklus og daglige svingninger i A-niveauer i musene [185]. Denne undersøgelse implicerer direkte A-plakpatologi i søvn-vågen-cyklus og daglige A-oscillationer. De daglige A-oscillationer menes også at være et resultat af forskelle i neuronal aktivitet mellem søvn og vågenhed. Under søvn reduceres neuronal aktivitet, og under vågenhed øges den. Lavere neuronal aktivitet under søvn fører sandsynligvis til mindre A-produktion [186-188]. Søvnmangel forværrer AD-patologien [183, 189, 190], hvilket klart forbinder dårlig søvnkvalitet med progressionen af AD. Derudover er døgnrytme dysfunktion impliceret i AD [191]. Musemodeller af AD viser cirkadisk dysfunktion over tid [191]. Tranah et al. (2011) fandt, at cirkadisk dysfunktion kunne forudsige fremtidig udvikling af AD [192]. Desuden er enkeltnukleotidpolymorfier i Clock-genet forbundet med AD [193-195].
Der er flere beviser, der tyder på, at GMB kan påvirke søvnkvaliteten, og at søvnkvaliteten kan påvirke GMB-sammensætningen. Antibiotikamedieret forstyrrelse af GMB kan resultere i fragmenteret NREM-søvn [196]. På den anden side kan søvnforstyrrelser føre til ændringer i GMB-sammensætningen. Voigt et al. (2016) fandt, at mutante Clock-mus, der har forstyrret søvnen, havde en signifikant ændret GMB-sammensætning og lavere taksonomisk diversitet sammenlignet med kontroller [197]. Denne effekt blev forværret af alkoholforbrug, hvilket tyder på, at dårlig søvn kombineret med andre faktorer kan ændre GMB endnu mere sammenlignet med dårlig søvn alene. Dette kan tyde på en to-hit-hypotese, hvor dårlig søvn kan have en stor effekt på GMB og disponere det for forskellige patologiske tilstande. Poroyko et al. (2016) observerede en ændring i GMB-sammensætning, efter at søvnfragmentering blev induceret i vildtypemus. Som et resultat havde disse mus fedtvævsbetændelse og nedsat insulinfølsomhed. Desuden forårsagede kolonisering fra søvnfragmenterede mus til bakteriefrie dyr de samme fænotyper, hvilket antyder, at GMB medierede disse effekter [198]. Tilsvarende resulterede kronisk søvnmangel hos 7-daggamle rotter i ændringer i GMB-sammensætning [199]. Mekanismen, hvorved GMB kan påvirke søvnen, kan være gennem mikrobielle metabolitter. Administration af butyrat har vist sig at fremme NREM-søvn hos rotter og mus [200]. Derudover var en højere procentdel af propionat i forhold til den samlede SCFA-sammensætning forbundet med længere uafbrudt menneskelig spædbarns søvn [201]. Søvn kan også påvirke betændelse. Generelt øger søvntab inflammatoriske reaktioner. Forbindelsen mellem søvn og betændelse kan være medieret af GMB [202]. Ud over at sammenhængen mellem forstyrret fysiologisk søvn er forbundet med GMB-ændringer, er patologiske søvnforhold også forbundet med GMB-ændringer. Intermitterende hypoxi forbundet med obstruktiv søvnapnø (OSA) er forbundet med GMB-sammensætning og mangfoldighedsændringer [203, 204]. Desuden har OSA-patienter ændret GMB-sammensætning sammenlignet med HC'er [205]. På samme måde har søvnløshed og narkoleptiske patienter begge ændret GMB-sammensætning sammenlignet med HC'er [206, 207]. FMT fra raske donorer forbedrede søvn hos patienter med irritabel tyktarm [208]. Endelig forbedrer adskillige probiotiske/præbiotiske formuleringer søvn [209-213], hvilket antyder, at stigende gavnlige bakterier i GMB kan påvirke søvnresultater.
Beviserne tyder på, at der sandsynligvis er en sammenhæng mellem GMB, søvn og AD [214]. Selvom sammenhængen mellem GMB og søvn og søvn og AD er blevet undersøgt, er sammenhængen mellem GMB, søvn og AD sammen ikke blevet undersøgt grundigt. Dette forhold er sandsynligvis komplekst og tovejs. Forstyrret søvn kan føre til tarmdysbiose, som kan modulere AD-patologi. Det er også muligt, at tarmdysbiose kan føre til søvnforstyrrelser, som derefter kan modulere AD-patologi. Der er sandsynligvis en synergistisk effekt af disse to scenarier, som bidrager til AD-patogenese. Det er bydende nødvendigt, at denne forbindelse studeres for bedre at forstå mekanismerne for AD-progression og for terapeutisk målretning af søvn-GMB-forbindelsen for AD.
Dyrke motion
Menneskelige undersøgelser har vist, at træning er beskyttende mod aldersinduceret kognitiv tilbagegang og AD-relateret demensrisiko [215-219]. Denne effekt er sandsynligvis medieret af forbedret voksen hippocampus neurogenese, hjerne-afledt neurotrofisk faktor signalering og synaptisk funktion samt reduceret neuroinflammation [220-222]. Det er sandsynligt, at GMB kan formidle træningens gavnlige virkninger på kognition. Motion ændrer sammensætningen og diversiteten af GMB hos mennesker og mus [223-226]. Masumoto et al. (2008) [223] var den første til at rapportere, at 5 ugers træningstræning hos mus resulterede i ændringer i GMB-sammensætningen og en stigning i cecalbutyrat, som siden er blevet rekapituleret af andre grupper. Allen et al. (2017) [226] bekræftede dette fund hos mennesker i et longitudinelt studie, hvor stillesiddende magre og fede kvindelige forsøgspersoner deltog i 6 ugers overvåget udholdenhedsbaseret aerob træningstræning 3 gange om ugen og derefter gik tilbage til deres stillesiddende livsstil i 6 uger. . Allen et al. (2017) [226] viste, at træningsinducerede skift i GMB-sammensætning, og disse ændringer var afhængige af fedmestatus. Træn øgede fækale SCFA-koncentrationer hos magre, men ikke overvægtige deltagere. Disse effekter blev vendt efter 6 ugers ophør med træningstræning, hvilket tyder på, at opretholdelse af træning er nødvendig for langsigtede træningsinducerede GMB-ændringer. Fordi træning er beskyttende ved AD og træning ændrer GMB-sammensætningen, er det muligt, at træningens beskyttende effekt på AD-progression medieres af GMB. Ydermere kan GMB regulere neurogenese og neuroinflammation, som er vigtige mekanismer for træningsinducerede fordele for kognition [35, 227]. For at belyse sammenhængen mellem træning, GMB og AD, skal der ske fremtidige undersøgelser, hvor AD-modelmus med GMB-forstyrrelser får træningstræning, og AD-relateret patofysiologi vurderes sammenlignet med udøvede AD-mus uden GMB-forstyrrelser. Hvis GMB viser sig at være en vigtig mediator af træningsinducerede fordele for AD, kan terapeutiske strategier, der rekapitulerer en træningsinduceret GMB-tilstand, være nyttige for AD.
Cistanche-tilskud nær mig - Forbedring af hukommelsen
Konklusion
GMB er en masterregulator af inflammation i kroppen og er derfor meget vigtig for udvikling og progression af sygdomme, der involverer perifer og central inflammation [228]. Forståelse af mekanismerne, hvorved GMB kan påvirke AD-progression, kan afsløre et vigtigt terapeutisk mål, der kunne kontrollere flere patogene mekanismer. Siden indledende undersøgelser afslørede den dybe virkning af GMB-ændring i AD-relateret patologi [5, 6, 14], og at AD-patienter har en signifikant ændret GMB-sammensætning sammenlignet med raske kontroller [10, 11], har der været en eksplosion af interesse for dette underfelt af AD. Baseret på undersøgelser til dato har vi nu en rimelig hypotese om, at GMB regulerer perifer inflammation og central inflammation sandsynligvis gennem mikrobielle metabolitter (fig. 1), som har en effekt på AD-patologi i hjernen (fig. 1). Administration af abx [5-8, 24] eller bakteriefri tilstande [12-14] i musemodeller af amyloidose resulterer i reduceret amyloidose og mikroglial aktivering. Abx øger også mængden af anti-inflammatoriske regulatoriske T-celler i blodet og hjernen [6]. Perifere immunforandringer påvirker sandsynligvis centrale immunresponser i mikroglia og andre hjerneceller, hvilket kan påvirke amyloidose og neurodegeneration (fig. 1). Derudover kan SCFA'er produceret af bakterierne i GMB modulere amyloidose [13]. Selvom bidraget fra adskillige undersøgelser har givet anledning til en generel hypotese om, hvordan GMB kunne modulere AD-relateret patologi, er få specifikke målrettede veje blevet identificeret. Fremkomsten af genomiske teknologier og bioinformatiske værktøjer vil sandsynligvis hjælpe i bestræbelserne på at finde hjerneomfattende og celletypespecifikke veje, der er påvirket af GMB og fører til modulering af AD-patologi. Derudover er der behov for bedre modeller for human-relevant GMB-manipulation for bedre at forstå, hvordan musemodeleksperimenter relaterer til menneskelig sygdom. Indsamling af fækalt materiale fra AD/MCI-patienter og raske kontroller ville være ekstremt værdifuldt til musemodellering. Kolonisering af bakteriefri mus med AD/MCI-patientfækale mikrobiomer kunne hjælpe forskere med bedre at modellere menneskelige GMB-ændringer i AD. Derudover vil ekstra information, såsom hjernescanning/blodbaserede biomarkørdata i kombination med dette, også gavne GMB/AD-studier. Vi anbefaler, at alle kliniske AD-forsøg indsamler og opbevarer fækale prøver fra forsøgsdeltagere til brug i GMB-undersøgelser. Derudover vil det være interessant at forstå, hvordan modifikatorer af GMB, såsom kost, geografi, sex, aldring, motion og søvn, kan hindre bestræbelser på terapeutisk at målrette mod GMB. Et vigtigt spørgsmål at besvare for oversættelse er, om GMB-baserede terapier for AD kan generaliseres, eller om de skal tilpasses patienten. For at besvare dette spørgsmål tilstrækkeligt er der brug for langsigtede forsøg med menneskelig forebyggelse og behandling ved hjælp af GMB-baserede terapeutiske tilgange. Sammenfattende, selvom forskning, der belyser sammenhængen mellem GMB og AD, er kommet langt over en kort periode, vil brug af nye værktøjer og tilgange fremskynde undersøgelsen for i sidste ende fuldt ud at forstå og terapeutisk målrette denne forbindelse.
Referencer
1. Long JM, Holtzman DM. Alzheimers sygdom: en opdatering om patobiologi og behandlingsstrategier. Celle. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Kommensal mikrobiota og myelinautoantigen samarbejder for at udløse autoimmun demyelinisering. Natur. 2011;479(7374):538-41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Tarmmikrobiota regulerer motoriske underskud og neuroinflammation i en model af Parkinsons sygdom. Celle. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Relationer mellem tarmmikrobiota, kortkædede fedtsyrer, inflammation og tarmbarrieren ved Parkinsons sygdom. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Antibiotika-inducerede forstyrrelser i tarmens mikrobielle mangfoldighed påvirker neuro-inflammation og amyloidose i en murin model af Alzheimers sygdom. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Antibiotika-inducerede forstyrrelser i mikrobiel diversitet under postnatal udvikling ændrer amyloidpatologi i en gammel APP(SWE)/PS1(ΔE9) murin model af Alzheimers sygdom. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Kønsspecifikke virkninger af mikrobiomforstyrrelser på cerebral A-amyloidose og mikroglia-fænotyper. J Exp Med. 2019;216(7):1542-60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Tarmmikrobiota-drevet hjerne En amyloidose hos mus kræver mikroglia. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Mikrobiota i neuroinflammation og synaptisk dysfunktion: et fokus på Alzheimers sygdom. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Forening af hjerneamyloidose med pro-inflammatoriske tarmbakterielle taxa og perifere inflammationsmarkører hos kognitivt svækkede ældre. Neurobiol aldring. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Ændringer i tarmmikrobiom i Alzheimers sygdom. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Forskellige virkninger af konstitutiv og induceret mikrobiotamodulering på mikroglia i en musemodel af Alzheimers sygdom. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Mikrobiota-afledte kortkædede fedtsyrer modulerer mikroglia og fremmer A-plakaflejring. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Reduktion af Abeta amyloid patologi i APPPS1 transgene mus i fravær af tarmmikrobiota. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Tarmmikrobiota er ændret hos patienter med Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Ændrede mikrobiomer adskiller Alzheimers sygdom fra amnestisk mild kognitiv svækkelse og sundhed i en kinesisk kohorte. Brain Behav Immun. 2019;80:633-43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Afføringens konsistens er stærkt forbundet med tarmens mikrobiota rigdom og sammensætning, enterotyper og bakteriel væksthastighed. Tarm. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Ændret tarmmikrobiomsammensætning og tryptisk aktivitet af 5xFAD Alzheimers musemodel. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Tarmdysbiose bidrager til amyloidpatologi, forbundet med C/EBP/AEP-signalaktivering i musemodel for Alzheimers sygdom. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Histologiske og adfærdsmæssige manifestationer af Alzheimers sygdom hos transgene mus korrelerer med specifikke tarmmikrobiomtilstande. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Ændringer i tarmmikrobiom går forud for cerebral amyloidose og mikroglial patologi i en musemodel for Alzheimers sygdom. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Ændret tarmmikrobiota i en musemodel af Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241-57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Ændringer i tarmmikrobiota og kognitiv svækkelse er seksuelt adskilt i en transgen musemodel for Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Synergistisk udtømning af tarmmikrobielle konsortier, men ikke individuelle antibiotika, reducerer amyloidose hos APPPS1-21 Alzheimers transgene mus. Sci Rep. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Indvirkningen af tarmmikrobiommanipulation i 5xFAD-mus på Alzheimers sygdomslignende patologi. Mikroorganismer. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Indvirkningen af alderen for donorer af cecal materialeoverførsel på Alzheimers sygdomspatologi i 5xFAD-mus. Mikroorganismer. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Kønsafhængige virkninger af tarmmikrobiommanipulation i en musemodel af Alzheimers sygdom. Celler. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Tarmhormoner i mikrobiota-tarm-hjerne krydstale. Chin Med J (eng.). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Tarmmikrobiomet og kønshormonrelaterede sygdomme. Front Microbiol. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Kønsforskelle i immunresponser. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Mikrobiom påvirker prænatale og voksne mikroglia på en kønsspecifik måde. Celle. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Transkriptionelle og translationelle forskelle af mikroglia fra mandlige og kvindelige hjerner. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Runde JL, Mazmanian SK. Tarmmikrobiotaen former tarmens immunrespons under sundhed og sygdom. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Mikrobiom-mikroglia-forbindelser via tarm-hjerne-aksen. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Værtsmikrobiota styrer konstant modningen og funktionen af mikroglia i CNS. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Hvordan kolonisering af mikrobiota i det tidlige liv former immunsystemet. Videnskab (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Opvækst i en boble: Brug af bakteriefrie dyr til at vurdere tarmmikrobiotaens indflydelse på hjerne og adfærd. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Indflydelsen af tarmmikrobiota på neurogenese: beviser og håb. Celler. 2022;11(3):382.
39. 147. årlige møde American Neurological Association. Annaler af neurologi. 2022;92(S29):S1-S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Type I-interferoner og mikrobielle metabolitter af tryptophan modulerer astrocytaktivitet og inflammation i centralnervesystemet via aryl-carbonhydridreceptoren. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Mikroglial kontrol af astrocytter som reaktion på mikrobielle metabolitter. Natur. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Tarmlicenserede IFN (+) NK-celler driver LAMP1(+)TRAIL(+) anti-inflammatoriske astrocytter. Natur. 2021;590(7846):473-9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Mikrobielt afledte kortkædede fedtsyrer påvirker astrocytgenekspression på en kønsspecifik måde. Brain Behav Immun Health. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoksiske reaktive astrocytter induceres af aktiverede mikroglia. Natur. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulering af beta-amyloidproduktion i neuroner af astrocyt-afledt kolesterol. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modulering af astrocytreaktivitet forbedrer funktionelle underskud i musemodeller af Alzheimers sygdom. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektiv reduktion af astrocyt apoE3 og apoE4 reducerer kraftigt A-akkumulering og plak-relateret patologi i en musemodel af amyloidose. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Astrocytternes rolle i amyloidproduktion og Alzheimers sygdom. Åbn Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. Selektiv fjernelse af astrocytisk APOE4 beskytter stærkt mod tau-medieret neurodegeneration og mindsker synaptisk fagocytose af mikroglia. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Glial bidrag til neurodegeneration i tauopatier. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Nedbrydning af blod-hjernebarriere ved Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative lidelser. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Tarmmikrobiotaen påvirker blod-hjernebarrierens permeabilitet hos mus. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regulering af blod-hjernebarriere-integritet ved mikrobiom-associerede methylaminer og kognition af trimethylamin-N-oxid. Mikrobiom. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Hvordan regulatoriske T-celler fungerer. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523-32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Natriumoligomannat omformer terapeutisk tarmmikrobiota og undertrykker tarmbakteriel aminosyre-formet neuroinflammation for at hæmme Alzheimers sygdomsprogression. Cell Res. 2019;29(10):787-803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Vagusnerven ved grænsefladen af mikrobiota-tarm-hjerne-aksen. Front Neurosci. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Indtagelse af Lactobacillus-stamme regulerer følelsesmæssig adfærd og central GABA-receptorekspression i en mus via vagusnerven. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Den anxiolytiske effekt af Bifidobacterium longum NCC3001 involverer vagale veje til tarm-hjerne-kommunikation. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Appetitsignalering: fra tarmpeptider og enteriske nerver til hjernen. Fysisk adfærd. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal afferente responser på fedtsyrer af forskellig kædelængde i rotten. Am J Physiol Gastrointest Lever Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Elektrisk stimulering af vagusnerven reducerede musens neuroinflammation induceret af lipopolysaccharid. J Infamm (Lond). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Microglia-modulation gennem ekstern vagusnervestimulering i en murin model af Alzheimers sygdom. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Den nikotiniske acetylcholinreceptor alpha7-underenhed er en vigtig regulator af inflammation. Natur. 2003;421(6921):384–8.
64. Biskop GM, Robinson SR. Amyloidhypotesen: lade sovende dogmer ligge? Neurobiol aldring. 2002;23(6):1101-5. 65. Robinson SR, biskop GM. Abeta som et biofokkulant: implikationer for amyloidhypotesen om Alzheimers sygdom. Neurobiol aldring. 2002;23(6):1051-72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Effekterne af alder, apolipoprotein E fænotype og køn på koncentrationen af amyloid-(A) 40, A 42, apolipoprotein E og transthyretin i human cerebrospinal væske. Clin Biochem. 1998;31(5):409-15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Amyloidprotein i plasma fra patienter med sporadisk Alzheimers sygdom. J Neurol Sci. 1996;141(1):65-8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alzheimers neuropatologiske ændringer hos ældre kognitivt normale forsøgspersoner. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376-88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 fremmer Ca2+-medieret APP-phosphorylering og A-akkumulering i rotte-corticale neuroner. Neurobiol aldring. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus type I inducerer akkumulering af intracellulært amyloid i autofagiske rum og inhibering af den ikke-amyloidogene vej i humane neuroblastomceller. Neurobiol aldring. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex virus type 2-infektion inducerer AD-lignende neurodegenerationsmarkører i humane neuroblastomceller. Neurobiol aldring. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Påvisning af amyloid beta-aggregater i hjernen hos BALB/c-mus efter Chlamydia pneumoniae-infektion. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Beta-amyloid aflejring og Alzheimers type ændringer induceret af Borrelia spirochetes. Neurobiol aldring. 2006;27(2):228-36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Paradentose induceret af bakteriel infektion forværrer træk ved Alzheimers sygdom hos transgene mus. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. Herpes simplex virus type 1 DNA er lokaliseret i Alzheimers sygdom amyloid plaques. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Hvorfor deler A-peptidet fra Alzheimers strukturel lighed med antimikrobielle peptider? Commun Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Amyloid-peptid beskytter mod mikrobiel infektion i muse- og ormemodeller af Alzheimers sygdom. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Link-cd. Er der et hjernemikrobiom? Neurosci indsigt. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Hjernemikrobielle populationer i HIV/AIDS: -Proteobakterier dominerer uafhængigt af værtens immunstatus. PLoS ONE. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infektion af svampe og bakterier i hjernevæv fra ældre personer og patienter med Alzheimers sygdom. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negative bakterielle molekyler forbundet med Alzheimers sygdomspatologi. Neurologi. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis i Alzheimers sygdoms hjerner: Evidens for sygdomsårsag og behandling med små molekyle hæmmere. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotika og præbiotika i tarmsundhed og sygdom: fra biologi til klinik. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotika til Alzheimers sygdom: en systematisk gennemgang. Næringsstoffer. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Effekter af probiotisk tilskud på kortkædede fedtsyrer i AppNL-GF-musemodellen for Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083-102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Single App knock-in musemodeller af Alzheimers sygdom. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Probiotisk Bifidobacterium breve forhindrer hukommelsessvækkelse gennem reduktion af både amyloid-produktion og mikroglia-aktivering i APP knock-in mus. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555-71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Terapeutisk potentiale af Bifidobacterium breve stammer A1 til forebyggelse af kognitiv svækkelse ved Alzheimers sygdom. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Probiotisk behandling forbedrer den svækkede rumlige kognitive ydeevne og genopretter synaptisk plasticitet i en dyremodel for Alzheimers sygdom. Behav Brain Res. 2019; 376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Mikrobiota-modulation modvirker Alzheimers sygdomsprogression, hvilket påvirker neuronal proteolyse og plasmaniveauer af tarmhormoner. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. SLAB51 probiotisk formulering aktiverer SIRT1-vejen, der fremmer antioxidant- og neurobeskyttende virkninger i en AD-musemodel. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987-8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Triple-transgen model af Alzheimers sygdom med plaques og tangles: intracellulær Abeta og synaptisk dysfunktion. Neuron. 2003;39(3):409-21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Motion og probiotika dæmper udviklingen af Alzheimers sygdom hos transgene mus: mikrobioms rolle. Exp Gerontol. 2019;115:122-31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 regulerer tarmmikrobiota for at lindre Alzheimers sygdom i APP/PS1-musemodellen. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757-69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Mannan oligosaccharid dæmper kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser i 5xFAD Alzheimers sygdom musemodel via regulering af tarmmikrobiota-hjerneaksen. Brain Behav Immun. 2021;95:330-43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Effekt af probiotisk tilskud på kognitiv funktion og metabolisk status i Alzheimers sygdom: et randomiseret, dobbeltblindt og kontrolleret forsøg. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Bidrager sværhedsgraden af Alzheimers sygdom til dens reaktion på ændring af tarmmikrobiota? et dobbeltblindt klinisk forsøg. Front Neurol. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Probiotisk bifidobacterium breve til at forbedre kognitive funktioner hos ældre voksne med mistanke om mild kognitiv svækkelse: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139-47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Probiotisk og selen co-supplementering og virkningerne på klinisk, metabolisk og genetisk status ved Alzheimers sygdom: et randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret forsøg. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Effekten af probiotika på kognition og biomarkører for inflammation og oxidativt stress hos voksne med Alzheimers sygdom eller mild kognitiv svækkelse - en meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Aldring (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
